Hipoandrogenismo adrenal y testicular en la distrofia miotónica
Male hypogonadism and adrenal hypoandrogenism in myotonic dystrophy
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La causa genética reside en una expansión patológica del trinucleótido CTG situado en la región no transcrita 3' de un gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.3) que codifica para una proteincinasa, la proteincinasa de la distrofia miotónica (DMPK)<span class="elsevierStyleSup">2</span>. El mecanismo por el cual la repetición expandida del ADN se traduce en sus manifestaciones clínicas y analíticas no se conoce<span class="elsevierStyleSup">3</span>, aunque el número de repeticiones CTG se ha asociado con algunos datos clínicos y analíticos, especialmente disfunción cognitiva, hipogonadismo en el varón<span class="elsevierStyleSup">4</span> y respuesta incrementada de cortisol a ACTH tanto en varones como en mujeres<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En lo referente a los andrógenos suprarrenales, la mayoría de los estudios apuntan a un hipoandrogenismo. En efecto, se ha descrito que los valores de DHEA y DHEAS circulantes están disminuidos, tanto en varones<span class="elsevierStyleSup">3,6-8</span> como en mujeres<span class="elsevierStyleSup">6</span>, pero con una respuesta normal a la estimulación con ACTH exógena<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La androstendiona ha sido evaluada sólo en varones, con resultados elevados en un estudio<span class="elsevierStyleSup">7</span> y disminuidos en otro<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La 17-OH-progesterona, analizada también sólo en varones, proporcionó valores disminuidos<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Estas alteraciones han sido atribuidas, al menos en parte, a defectos enzimáticos, fundamentalmente de la 17,20 desmolasa, ya sean primarios<span class="elsevierStyleSup">6,7</span> o secundarios al hiperinsulinismo<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Prácticamente hay unanimidad al definir el hipogonadismo primario como integrante habitual de la DM1 en varones, por lo que a los distintos autores sólo les cabe debatir sobre el mecanismo fisiopatológico (la alteración genética de fondo ­DMPK-4 o citocinas elevadas en relación con la insulinorresistencia<span class="elsevierStyleSup">8</span>) y sobre la relación entre el hipogonadismo y la expansión del triplete CTG<span class="elsevierStyleSup">4,10</span> y/o la gravedad de la afección muscular<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro grupo, con base en hallazgos anteriores<span class="elsevierStyleSup">12</span>, considera que el defecto genético que subyace a la DM1 causa la insuficiencia pluriglandular que puede acompañar al síndrome. Con objeto de probar esta hipótesis, hemos evaluado los andrógenos adrenales y el eje hipófiso-testicular en una serie de pacientes afectos de DM1.</p><p class="elsevierStylePara"> MATERIAL Y MÉTODO</p><p class="elsevierStylePara"> Sujetos</p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado a 25 pacientes (13 varones y 12 mujeres) diagnosticados de DM1 según los criterios de Jennekens et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> (tabla 1). De las 12 mujeres, 5 eran premenopáusicas y 7, posmenopáusicas. La selección se realizó de forma aleatoria, por el orden consecutivo con que acudían a las consultas externas de especialidades de los hospitales: de Navarra, Virgen del Camino y Reina Sofía, y tras dar su consentimiento para la realización del estudio. La severidad de la alteración neuromuscular fue clasificada en tres grupos (de A a C, de menor a mayor gravedad) siguiendo los criterios de Novelli et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Como grupo control para las determinaciones basales se analizó a 25 voluntarios sanos, equiparados por edad, sexo y estado de menopausia.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="262v5n2-13102713tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">A los varones afectos de DM1 se les practicó test de estimulación con GnRH.</p><p class="elsevierStylePara">Ninguno de los 50 individuos estudiados tomó medicación alguna durante al menos las 4 semanas previas a la realización de los análisis.</p><p class="elsevierStylePara"> Protocolo del estudio</p><p class="elsevierStylePara">Los análisis se iniciaron a las 8.00, tras un ayuno nocturno de 12 h. Se extrajo suero para determinar: androstendiona y DHEA-S en varones y mujeres. A los varones, además, se les analizó: prolactina, testosterona total y libre, estradiol, SHBG, FSH y LH. A continuación se llevó a cabo el test de GnRH: inyección intravenosa de 100 mcg de GnRH (Luforan<span class="elsevierStyleSup">®</span>). Extracciones a los 30, 60, 90 y 120 min para determinar FSH y LH.</p><p class="elsevierStylePara"> Determinaciones analíticas</p><p class="elsevierStylePara">La androstendiona se midió por RIA (INCSTAR Corporation, Minnesota, Estados Unidos). La sensibilidad del análisis, con un intervalo de confianza (IC) del 95%, es de 0,03 ng/ml; coeficiente de variación intraanálisis, 6,4%; coeficiente de variación interanálisis, 7,7%.</p><p class="elsevierStylePara">La DHEA-S se midió por RIA (Diagnosis Products Corporation, Los Angeles, Estados Unidos). La sensibilidad del análisis, con un IC del 95%, es de 1,1 µg/dl; coeficiente de variación intraanálisis, 6%; coeficiente de variación interanálisis, 4,9%.</p><p class="elsevierStylePara">El estradiol se midió por RIA (Diagnosis Products Corporation, Los Angeles, Estados Unidos). La sensibilidad del análisis, con un IC del 95%, es de 7,4 pg/ml; coeficiente de variación intraanálisis, 3,5%; coeficiente de variación interanálisis, 4,1%.</p><p class="elsevierStylePara">La FSH se midió por IRMA (Diagnosis Products Corporation, Los Angeles, Estados Unidos). La sensibilidad del análisis, con un IC del 95%, es de 0,06 mUI/ml; coeficiente de variación intraanálisis, 2,2%; coeficiente de variación interanálisis, 4%.</p><p class="elsevierStylePara">La LH se midió por IRMA (Diagnosis Products Corporation, Los Angeles, Estados Unidos). La sensibilidad del análisis, con un IC del 95%, es de 0,15 mUI/ml; coeficiente de variación intraanálisis, 1%; coeficiente de variación interanálisis, 2,2%.</p><p class="elsevierStylePara">La prolactina se midió por IRMA (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, Estados Unidos). 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Posteriormente las muestras fueron lavadas en 0,5 mol/l de NaOH/1,5 mol/l NaCl, en 0,5 Tris (pH 7,0)/1,5 mol/l NaCl. Las amplificaciones de las repeticiones de CTG fueron medidas en el punto de mayor densidad.</p><p class="elsevierStylePara">La técnica de PCR fue usada para determinar el número de repeticiones de CTG en alelos normales y en amplificaciones de repeticiones pequeñas (< 0,5 kb) en pacientes que no fueron resueltos por <span class="elsevierStyleItalic">Southern blot.</span> La PCR se llevó a cabo con los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> de oligonucleótidos 101 y 102 que flanquean las repeticiones de CTG. Los productos de PCR fueron resueltos por electroforesis en geles de agarosa Metaphor al 3,5%. Posteriormente el ADN fue transferido a membranas de nailon (Hybond N) y probado con un oligonucleótido (CTG)10 maracado con fósforo 32.</p><p class="elsevierStylePara">Para estudiar las posibles diferencias según el número de repeticiones, se ha utilizado la subdivisión entre < 500 y ≥ 500 repeticiones del triplete en sangre periférica.</p><p class="elsevierStylePara">Datos y análisis estadísticos</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados hormonales se expresan como la media ± la desviación estándar. Para el análisis de las diferencias entre controles y pacientes se ha empleado el test de la t de Student de comparación de medias para muestras independientes. Para el análisis de correlaciones entre las diferentes variables se ha empleado el test de correlación r de Pearson. La influencia de las diferentes variables en las alteraciones hormonales se ha estudiado mediante análisis multifactorial de la variancia o ANOVA. En todos los casos se ha considerado significativo un valor de p < 0,05. El paquete informático SPSS 10.0 ha sido utilizado para todos los análisis estadísticos.</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de andrógenos suprarrenales en varones y mujeres se muestran en la tabla 2. En pacientes de ambos sexos los valores de DHEA-S son inferiores que los del grupo control. La androstendiona no muestra diferencias.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="262v5n2-13102713tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los datos de la función gonadal en varones se muestran en la tabla 3. Todos son congruentes con hipogonadismo primario, aunque las diferencias en los valores de LH no son significativas. La respuesta de las gonadotropinas a su factor estimulador reafirmó el diagnóstico de hipogonadismo primario. El pico de FSH fue de 28,15 ± 12,21 (intervalo, 8,6-46,1) mUI/ml y el de LH, 29,17 ± 14,69 (12,4-53,1) mUI/ml. La prolactina fue normal en todos los casos. No hubo correlación entre la hipofunción hormonal y la gravedad de la alteración muscular clínica ni con el número de repeticiones del triplete CTG en sangre periférica. Tampoco hubo correlación entre las alteraciones analíticas suprarrenales y testiculares.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="262v5n2-13102713tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSIÓN</p><p class="elsevierStylePara">Entre las endocrinopatías que pueden acompañar a la DM1, el hipogonadismo primario en varones es la más frecuente y aceptada<span class="elsevierStyleSup">4,7,10,11</span>. En cuanto a los andrógenos suprarrenales, también se ha comprobado que los valores de DHEA y su sulfato están disminuidos<span class="elsevierStyleSup">3,6-8</span>, pero hay controversia sobre las modificaciones en la androstendiona en varones y carecemos de datos en mujeres. En nuestro estudio, hemos confirmado la presencia de hipogonadismo primario en varones y valores disminuidos de DHEAS en ambos sexos. También la androstendiona está disminuida en varones y mujeres, con lo que nuestros resultados coinciden con los de Johansson et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> y difieren de los de Mastrogiacomo et al<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Por otra parte y, según nuestros datos, éstos son los primeros resultados que se publican sobre androstendiona en mujeres.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros pacientes varones muestran también valores disminuidos de estradiol y SHBG con respecto al grupo control, dato que difiere de lo hallado por otros autores<span class="elsevierStyleSup">7</span>, pero que resulta lógico puesto que el estradiol, en el varón, procede en un 75% de la conversión periférica de los andrógenos (DHEAS, androstendiona y testosterona) por medio de la aromatasa, y dos de ellos están disminuidos respecto al control. Por otra parte, el descenso de estradiol conllevaría la disminución de SHBG.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo patogénico del hipogonadismo se ha relacionado con la alteración en el gen de la DMPK tras haberse hallado correlación entre concentración de FSH y LH y el tamaño de la expansión del triplete CTG en un estudio<span class="elsevierStyleSup">4</span> y con la intensidad de la afección muscular en otros dos<span class="elsevierStyleSup">7,11</span>. En nuestro trabajo no hemos encontrado relación entre el hipogonadismo y la expansión del triplete ni con la afección muscular. Antes que nosotros, Marchini et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> tampoco hallaron relación entre hipogonadismo y número de repeticiones. A pesar de ello, y en base a nuestras observaciones anteriores de hipofunción pluriglandular no autoinmunitaria en la DM1<span class="elsevierStyleSup">12</span>, consideramos que la patogenia de la endocrinopatía reside en la mutación de DMPK, y nuestros datos no suponen una contradicción, ya que se sabe que existe una heterogeneidad somática en la expansión de CTG en los distintos tejidos<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otra hipótesis sostiene que la expansión de CTG es condición necesaria pero no suficiente para inducir las disfunciones de la DM1 y se propone que el hiperinsulinismo<span class="elsevierStyleSup">3</span> y/o concentraciones elevadas de citocinas (TNF* e IL-6)<span class="elsevierStyleSup">8</span> que acompañan a la insulinorresistencia de la DM1 serían causa de los bajos valores de DHEAS, testosterona y SHBG actuando a través de las enzimas implicadas en la esteroidogénesis. Nosotros no hemos determinado la concentración de insulina, aunque, aun aceptando que este mecanismo tenga cierto impacto en la regulación androgénica, creemos que el elemento fundamental de la afección gonadal debe residir en la anomalía genética<span class="elsevierStyleSup">16</span>, puesto que las alteraciones de la esfera tubular y la atrofia tanto testicular como adrenal<span class="elsevierStyleSup">17</span> hallada en las autopsias de pacientes afectos de DM1 no se explicaría por estas interacciones. Para el fallo tubular se ha propuesto una alteración primaria en las células mioides del sistema peritubular testicular<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no hemos hallado relación entre la presencia de hipoandrogenismo adrenal y gonadal en nuestros pacientes, cabe pensar, y así lo han señalado algunos autores, en una alteración enzimática común subyacente a ambos transtornos endocrinos en ambas glándulas<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Las enzimas candidatas serían la 17-20 hidroxilasa<span class="elsevierStyleSup">21</span> (que convierte la pregnenolona a 17-OH-pregnenolona), la 17-20 desmolasa<span class="elsevierStyleSup">4,20</span> (que convierte la 17-OH-pregnenolona a DHEA y la 17-OH-progesterona a androstendiona) y la 17-ßHSD<span class="elsevierStyleSup">22</span> (que convierte la androstendiona a testosterona; así se produciría menos androstanediona, pero también se transformaría menos, con lo que sus concentraciones permanecerían estables). En este contexto, y en relación con lo anteriormente comentado, cabe destacar el efecto inhibidor que el hiperinsulinismo ejerce sobre la actividad de la 17-20 desmolasa<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, un hipotético factor estimulador de los andrógenos adrenales (AASH)<span class="elsevierStyleSup">3</span>, que pudiera estar implicado en la hipofunción adrenal, nunca ha sido aislado.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, en este estudio presentamos nuestros resultados sobre la función androgénica suprarrenal (en ambos sexos) y gonadal (en varones) en una serie de pacientes afectos de DM1. Hemos obtenido valores disminuidos de DHEAS, normales de androstendiona, datos de fallo testicular primario y valores también disminuidos de estradiol y SHBG. Consideramos que se trata de una afección glandular primaria en relación con la alteración genética de fondo (mutación de DMPK), sin descartar que la insulinorresistencia que suele acompañar a la DM1 pueda tener algún papel adicional.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia:</span> Dr. L. Forga Llenas.<br></br> Servicio de Endocrinología. Hospital de Navarra.<br></br> Irunlarrea, 3. 31008 Pamplona. Navarra. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:lforgal@medynet.com" class="elsevierStyleCrossRefs">lforgal@medynet.com</a></p>" "pdfFichero" => "262v5n2a13102713pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec237453" "palabras" => array:3 [ 0 => "Distrofia miotónica" 1 => "Andrógenos suprarrenales" 2 => "Hipogonadismo masculino" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec237454" "palabras" => array:3 [ 0 => "Myotonic dystrophy" 1 => "Adrenal androgens" 2 => "Male hypogonadism" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Introducción: La distrofia miotónica (DM1) es la forma heredada más común de distrofia muscular entre adultos. El defecto genético causal consiste en la repetición de un triplete CTG, en el cromosoma 19, que codifica una proteincinasa llamada DMPK. El hipogonadismo primario en varones constituye una de las manifestaciones endocrinas más frecuentes asociadas a la DM1, pero los datos son más controvertidos en lo referente a los valores de estradiol y SHBG en varones y de androstendiona en pacientes de ambos sexos afectos de DM1. Objetivos: Evaluar la función gonadal en varones y la adrenal en varones y mujeres afectos de DM1. Pacientes y método: 25 pacientes (13 varones y 12 mujeres) a los que se ha determinado DHEAS y androstendiona en todos los casos y prolactina, folitropina, lutropina, testosterona total y libre, estradiol, SHBG y test de GnRH sólo en varones. Asimismo se valoró el grado de expansión de CTG en leucocitos de sangre periférica por <span class="elsevierStyleItalic">Southern blot</span> y PCR. Como grupo control para basales se estudió a 25 individuos sanos equiparables por edad y sexo. Resultados: Los valores de DHEAS están disminuidos (p ≤ 0,001) y los de androstendiona permanecen iguales que en el grupo control en individuos de ambos sexos afectos de DM1. En varones, confirmamos la presencia de hipogonadismo primario y hallamos valores disminuidos de estradiol y SHBG (p < 0,01 para ambos). Discusión: Consideramos y discutimos que los resultados obtenidos indican una hipofunción glandular (suprarrenal y testicular) que está en relación con la alteración de la proteincinasa DMPK inherente al transtorno genético. Es probable que otros factores e interacciones hormonales en relación con la insulinorresistencia contribuyan a la afección enzimática que ocasiona las alteraciones clínicas y analíticas observadas. " ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background: Myotonic dystrophy type 1(DM1) is the most common inherited form of muscle dystrophy among adults. 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Results: Morning serum levels of DHEAS were significantly decreased (p ≤ 0.001) in DM1 patients of both sexes whereas basal levels of serum androstenedione did not differ between patients and controls. We confirmed the primary male hypogonadism in DM1 and we also observed levels of serum estradiol and SHBG significantly decreased (p < 0.01 in both cases) in male patients. Discussion: We suggest that glandular (adrenal and testicular) failure is related to the abnormality of the AMPc dependent-protein kinase caused by the genetic mutation. It is possible that hormonal interactions and other factors related to insulin resistance may have contributed to the enzymatic disturbances causing clinical and laboratory alterations observed in this study. 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| 2024 Octubre | 167 | 3 | 170 |
| 2024 Septiembre | 134 | 13 | 147 |
| 2024 Agosto | 722 | 12 | 734 |
| 2024 Julio | 65 | 4 | 69 |
| 2023 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Marzo | 9 | 0 | 9 |
| 2022 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2019 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Febrero | 8 | 4 | 12 |
| 2018 Enero | 11 | 24 | 35 |
| 2017 Diciembre | 25 | 10 | 35 |
| 2017 Noviembre | 38 | 16 | 54 |
| 2017 Octubre | 13 | 7 | 20 |
| 2017 Septiembre | 23 | 11 | 34 |
| 2017 Agosto | 17 | 7 | 24 |
| 2017 Julio | 14 | 32 | 46 |
| 2017 Junio | 27 | 25 | 52 |
| 2017 Mayo | 27 | 6 | 33 |
| 2017 Abril | 26 | 25 | 51 |
| 2017 Marzo | 31 | 17 | 48 |
| 2017 Febrero | 22 | 11 | 33 |
| 2017 Enero | 16 | 3 | 19 |
| 2016 Diciembre | 30 | 6 | 36 |
| 2016 Noviembre | 41 | 8 | 49 |
| 2016 Octubre | 34 | 11 | 45 |
| 2016 Septiembre | 34 | 10 | 44 |
| 2016 Agosto | 22 | 7 | 29 |
| 2016 Julio | 21 | 4 | 25 |
| 2016 Junio | 25 | 9 | 34 |
| 2016 Mayo | 29 | 14 | 43 |
| 2016 Abril | 41 | 11 | 52 |
| 2016 Marzo | 26 | 8 | 34 |
| 2016 Febrero | 26 | 6 | 32 |
| 2016 Enero | 17 | 19 | 36 |
| 2015 Diciembre | 21 | 9 | 30 |
| 2015 Noviembre | 39 | 8 | 47 |
| 2015 Octubre | 57 | 10 | 67 |
| 2015 Septiembre | 59 | 6 | 65 |
| 2015 Agosto | 24 | 6 | 30 |
| 2015 Julio | 20 | 3 | 23 |
| 2015 Junio | 22 | 2 | 24 |
| 2015 Mayo | 34 | 6 | 40 |
| 2015 Abril | 39 | 16 | 55 |
| 2015 Marzo | 45 | 7 | 52 |
| 2015 Febrero | 34 | 5 | 39 |
| 2015 Enero | 49 | 2 | 51 |
| 2014 Diciembre | 73 | 1 | 74 |
| 2014 Noviembre | 48 | 3 | 51 |
| 2014 Octubre | 62 | 1 | 63 |
| 2014 Septiembre | 54 | 1 | 55 |
| 2014 Agosto | 66 | 1 | 67 |
| 2014 Julio | 75 | 1 | 76 |
| 2014 Junio | 64 | 0 | 64 |
| 2014 Mayo | 64 | 0 | 64 |
| 2014 Abril | 67 | 2 | 69 |
| 2014 Marzo | 53 | 1 | 54 |
| 2014 Febrero | 59 | 0 | 59 |
| 2014 Enero | 59 | 1 | 60 |
| 2013 Diciembre | 64 | 2 | 66 |
| 2013 Noviembre | 92 | 5 | 97 |
| 2013 Octubre | 78 | 2 | 80 |
| 2013 Septiembre | 75 | 4 | 79 |
| 2013 Agosto | 63 | 6 | 69 |
| 2013 Julio | 53 | 1 | 54 |
| 2007 Marzo | 1882 | 0 | 1882 |
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