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Nuevos enfoques en el estudio y diagnóstico de la infertilidad masculina. Aportaciones de la investigación básica al conocimiento de la función espermática
New perspectives in the study and diagnosis of male infertility. Contributions of basic research to knowledge of sperm function
Mayel Chirinosa, Pedro Caballero Campob, María Dolores Martín Rodrigob, María Elena González Gonzáleza, Fernando Larreaa, Rocío Núñez Calongeb, Pedro Caballero Peregrínb
a Departamento de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. México D.F. México.
b Laboratorio de Andrología. Unidad de Reproducción Humana. Clínica Tambre. Madrid. España.
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factores ambientales y el estr&#233;s<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Espa&#241;a&#44; aunque todav&#237;a no hay estudios epidemiol&#243;gicos de infertilidad realizados mediante encuestas&#44; se estima que aproximadamente el 15&#37; de las parejas que desean tener un hijo no puede satisfacer su deseo reproductor<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; lo que implica una incidencia de parejas inf&#233;rtiles superior a 600&#46;000&#44; y cada a&#241;o se presentan m&#225;s de 3&#46;000 nuevos casos&#46; Del total de parejas inf&#233;rtiles&#44; aproximadamente un 40&#37; es por causa femenina&#44; un 40&#37; por causa masculina y el 20&#37; restante se considera de causa mixta&#44; o esterilidad de origen desconocido &#40;EOD&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la alta incidencia de problemas de fertilidad en el var&#243;n&#44; poco se conoce acerca de la naturaleza de las disfunciones en el espermatozoide humano<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El estudio de la funci&#243;n esperm&#225;tica&#44; incluido el nivel molecular dentro de la reproducci&#243;n del var&#243;n&#44; lo que algunos autores denominan &#34;espermatolog&#237;a&#34;&#44; es un campo de investigaci&#243;n b&#225;sica que fue relegado a un segundo plano durante la d&#233;cada de los noventa&#46; El &#233;xito de algunas t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida como la inyecci&#243;n intracitoplasm&#225;tica de espermatozoides &#40;ICSI&#41;&#44; donde s&#243;lo se requiere de un espermatozoide para ser introducido directamente en el citoplasma del ovocito y formar as&#237; un cigoto&#44; contribuy&#243; a solventar un elevado n&#250;mero de casos de infertilidad sin necesidad de impulsar la investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica del campo&#46; Sin embargo&#44; el uso indiscriminado de esta t&#233;cnica se comienza a cuestionar&#46; Desde el punto de vista biom&#233;dico&#44; hasta la fecha no hay un criterio mejor que la valoraci&#243;n morfol&#243;gica del embri&#243;logo para la selecci&#243;n del espermatozoide que hay que emplear&#46; Sin embargo&#44; se desconocen las consecuencias a largo plazo de un uso abusivo de la ICSI&#44; y finalmente&#44; cabe mencionar que parejas sin diagn&#243;stico de infertilidad preciso &#40;EOD&#41;&#44; pero tratadas con ensayos de fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;FIV&#41;&#47;ICSI&#44; siguen sin quedar gestantes&#44; aunque en algunos casos mejore el diagn&#243;stico &#40;fallo de fecundaci&#243;n&#41;&#46; Por otro lado&#44; el factor econ&#243;mico y el coste que para las parejas y para la sociedad representa el uso de estas t&#233;cnicas&#44; hace necesario un mejor conocimiento de los mecanismos implicados en determinadas causas de infertilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infertilidad o subfertilidad masculina es un problema com&#250;n con una etiolog&#237;a compleja&#46; Habitualmente el diagn&#243;stico del var&#243;n inf&#233;rtil se basa en la realizaci&#243;n de un seminograma&#44; que consiste en un estudio descriptivo de la calidad del semen donde&#44; fundamentalmente&#44; se eval&#250;an el n&#250;mero de espermatozoides presentes en el eyaculado&#44; su movilidad y su morfolog&#237;a&#46; Mediante esta prueba es posible detectar disfunciones asociadas con una baja concentraci&#243;n<br></br> de espermatozoides &#40;oligozoospermia&#41;&#44; con una baja movilidad esperm&#225;tica &#40;astenozoospermia&#41; o con una abundancia de morfolog&#237;a anormal &#40;teratozoospermia&#41;&#44; si bien es relativamente frecuente encontrar una alteraci&#243;n simult&#225;nea de las 3 variables &#40;oligoastenoteratozoospermia&#41;&#46; Hasta ahora&#44; parece que la variable morfom&#233;trica con mejor valor predictivo de fertilidad es la presencia de una alta proporci&#243;n de espermatozoides con morfolog&#237;a normal en el semen<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; el potencial diagn&#243;stico del seminograma descriptivo es limitado ya que muchos varones inf&#233;rtiles presentan valores normales en la evaluaci&#243;n esperm&#225;tica&#44; y con los m&#233;todos diagn&#243;sticos disponibles en la actualidad no resulta posible encontrar la causa de su disfunci&#243;n&#46; En estos casos se infiere que el problema es de origen molecular&#44; por lo que para atender de manera adecuada a estos pacientes ha sido necesario impulsar el desarrollo de nuevas aproximaciones diagn&#243;sticas que permitan evaluar la funci&#243;n esperm&#225;tica y detectar la ra&#237;z de estos problemas&#46; Para ello&#44; se han desarrollado ensayos in vitro que eval&#250;an diferentes variables asociadas al buen funcionamiento esperm&#225;tico&#44; como la integridad del ADN nuclear y mitocondrial&#44; la capacidad de penetrar el moco cervical o de fusionarse con el ovocito&#44; con valores predictivos variables&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> INTERACCI&#211;N ENTRE EL ESPERMATOZOIDE Y LA ZONA PEL&#218;CIDA&#58; ETAPA CR&#205;TICA DURANTE LA FECUNDACI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara">La capacidad reproductiva del var&#243;n adulto est&#225; condicionada por la espermatog&#233;nesis&#44; la cual permite la producci&#243;n continuada de un n&#250;mero adecuado de gametos masculinos funcionalmente competentes&#46; Las alteraciones de este proceso dan cuenta de gran parte de los casos de infertilidad masculina&#46; En este sentido&#44; los avances cient&#237;ficos de mayor inter&#233;s corresponden a los avances diagn&#243;sticos de la gen&#233;tica cl&#237;nica &#40;FISH con espermatozoides&#41; y la posibilidad de conseguir la maduraci&#243;n de c&#233;lulas germinales en modelos experimentales &#40;cultivos de c&#233;lulas precursoras esperm&#225;ticas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la espermatog&#233;nesis&#44; hay otros mecanismos implicados en la adquisici&#243;n de la capacidad fecundante por un espermatozoide que son igualmente importantes y escasamente conocidos&#44; como la capacitaci&#243;n esperm&#225;tica y los eventos previos a la fusi&#243;n con el ovocito&#46; Una de las etapas m&#225;s importantes durante la fecundaci&#243;n la constituye el reconocimiento y penetraci&#243;n de la zona pel&#250;cida &#40;ZP&#41;&#44; la cual es la matriz extracelular que rodea al ovocito&#46; Para que la fusi&#243;n de gametos tenga lugar&#44; es indispensable que el espermatozoide sea capaz de atravesar dicha matriz&#44; para finalmente alcanzar la membrana plasm&#225;tica del huevo&#46; El reconocimiento de la ZP por el espermatozoide est&#225; mediado por receptores espec&#237;ficos capaces de inducir cambios en el espermatozoide que lo habilitan para penetrar esta estructura&#46; En vista de que el reconocimiento de la ZP por los espermatozoides es un paso crucial para la formaci&#243;n del cigoto&#44; alteraciones de este proceso podr&#237;an ser limitantes del &#233;xito de la fertilizaci&#243;n<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> y algunas investigaciones apuntan a que este tipo de disfunciones es relativamente com&#250;n&#46; Por ejemplo&#44; un estudio ha demostrado que en individuos oligozoosp&#233;rmicos hay una alta incidencia de defectos en la interacci&#243;n espermatozoide-ZP<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Adem&#225;s&#44; hay evidencia de que la causa principal del fracaso en los procedimientos de FIV realizados en las cl&#237;nicas de reproducci&#243;n asistida es la presencia de alteraciones en el espermatozoide que limitan su capacidad para reconocer y penetrar esta estructura<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por otra parte&#44; se considera que los an&#225;lisis de uni&#243;n de espermatozoides a la ZP tienen el mayor valor predictivo de &#233;xito de la fertilizaci&#243;n de todas las pruebas disponibles en las cl&#237;nicas de reproducci&#243;n asistida&#44; si bien m&#225;s del 75&#37; de los espermatozoides de una muestra de semen proveniente de un var&#243;n f&#233;rtil y sano no es capaz de unirse a la ZP<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Todo esto sugiere que hay una poblaci&#243;n considerable de varones que presenta infertilidad como consecuencia de una disminuci&#243;n en la cantidad de espermatozoides en el semen capaz de interactuar con la ZP&#44; que requiere de un apropiado diagn&#243;stico y tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> MECANISMO DE PENETRACI&#211;N DE LA ZONA PEL&#218;CIDA POR EL ESPERMATOZOIDE Y MOL&#201;CULAS INVOLUCRADAS</p><p class="elsevierStylePara">Para poder detectar defectos en la interacci&#243;n entre el espermatozoide y la ZP es necesario comprender la secuencia de eventos que ocurre durante la fecundaci&#243;n&#46; Antes de que la fusi&#243;n de gametos ocurra&#44; el espermatozoide debe pasar por un proceso de maduraci&#243;n en el tracto femenino que lo habilita para fertilizar&#44; proceso conocido como capacitaci&#243;n&#46; En &#233;ste est&#225; implicada la aparici&#243;n de la hiperactivaci&#243;n de la movilidad esperm&#225;tica&#44; un tipo de movilidad<br></br> vigorosa y no progresiva que est&#225; regulada por sustancias secretadas o presentes en el tracto reproductor femenino<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#46; Paralelamente&#44; el espermatozoide adquiere su m&#225;xima capacidad de fecundaci&#243;n&#46; Posteriormente&#44; cuando el espermatozoide alcanza la ZP&#44; el reconocimiento de esta estructura desencadena la reacci&#243;n acrosomal&#44; que es un episodio exocit&#243;tico que permite la liberaci&#243;n al medio extracelular de enzimas contenidas en el acrosoma del espermatozoide&#44; las cuales son necesarias para la digesti&#243;n y penetraci&#243;n de la ZP<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Si bien se ha observado que este fen&#243;meno puede ser inducido por otras mol&#233;culas &#40;como la progesterona&#41;&#44; la adecuada estimulaci&#243;n de la reacci&#243;n acrosomal por parte de ligandos ubicados en la ZP permite que las enzimas liberadas act&#250;en sobre el sustrato indicado para que el espermatozoide pueda finalmente alcanzar el ovocito<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Tanto la movilidad esperm&#225;tica como la reacci&#243;n acros&#243;mica son indispensables para la correcta fecundaci&#243;n del ovocito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de su participaci&#243;n durante el proceso de exocitosis acrosomal&#44; la ZP cumple otras funciones importantes&#44; como bloquear la entrada de otros espermatozoides al espacio perivitelino&#44; evitando la polispermia&#44; y proteger al embri&#243;n hasta el momento de la implantaci&#243;n en el &#250;tero&#46; A pesar de las m&#250;ltiples funciones que cumple&#44; la ZP en humanos est&#225; conformada b&#225;sicamente por 4 prote&#237;nas&#44; conocidas como ZP1&#44; ZP2&#44; ZP3 y ZP4<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Estas prote&#237;nas se caracterizan por estar altamente glucosiladas y presentar un elevado grado de homolog&#237;a&#44; tanto entre ellas como con las prote&#237;nas ZP de otras especies&#44; lo que ha llevado a identificar y caracterizar familias de prote&#237;nas cuya nomenclatura se ha revisado recientemente<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Los carbohidratos son responsables de la elevada heterogeneidad observada en las prote&#237;nas ZP y se han implicado en el mecanismo de reconocimiento de la ZP por el espermatozoide en otras especies&#46; En ratones&#44; la bioactividad de la ZP3 como receptora del espermatozoide se ha atribuido a la presencia de residuos de a1-3-galactosa en el extremo carboxilo terminal de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">17</span> y a la presencia de N-acetilglucosamina<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Sin embargo&#44; estos resultados obtenidos in vitro se contradicen con otros provenientes de estudios in vivo con ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout&#44;</span> donde se ha encontrado que ratones hembra carentes de la enzima glicosiltransferasa&#44; necesaria para glucosilar residuos terminales con a1-3-galactosa&#44; son f&#233;rtiles<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; De igual modo&#44; ratones macho privados del receptor putativo para la N-acetilglucosamina en la superficie del espermatozoide son capaces de fecundar<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En todo caso&#44; hay evidencia de que el esqueleto pept&#237;dico es esencial para el reconocimiento esperm&#225;tico de la ZP&#44; ya que al expresar prote&#237;nas de la ZP de primates en bacterias &#40;donde las prote&#237;nas no se glucosilan&#41;&#44; &#233;stas han demostrado su capacidad de unirse a espermatozoides de la misma especie<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ZP del rat&#243;n ha sido el modelo m&#225;s utilizado para el estudio de la estructura de la ZP y su papel en el reconocimiento por el gameto masculino<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la alta homolog&#237;a de las prote&#237;nas que conforman la ZP&#44; se ha observado que posee caracter&#237;sticas espec&#237;ficas para cada especie&#46; Por ejemplo&#44; mientras que en ratones hay numerosas evidencias que indican que la prote&#237;na ZP3 es el receptor esperm&#225;tico capaz de inducir la reacci&#243;n acrosomal del espermatozoide<span class="elsevierStyleSup">13&#44;23</span>&#44; en conejo se ha demostrado que la ZP4 recombinante &#40;r55&#41; se une a la superficie anterior del acrosoma y que anticuerpos contra esta prote&#237;na inhiben la uni&#243;n esperm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; y en el cerdo se ha visto que la ZP4 &#40;ZPB&#41; se une al esperma s&#243;lo formando un complejo con la prote&#237;na ZP3 &#40;ZPC&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En vista de la complejidad observada en el mecanismo de uni&#243;n entre el espermatozoide y la ZP y sus variantes seg&#250;n la especie analizada&#44; no es posible extrapolar al humano los resultados observados en otros mam&#237;feros&#46; Sin embargo&#44; el estudio de los mecanismos de reconocimiento entre el espermatozoide y la ZP en humanos se ha enfrentado a una limitante&#44; derivada de la dificultad de obtener material biol&#243;gico para la realizaci&#243;n de estudios b&#225;sicos y cl&#237;nicos con las posibles implicaciones &#233;ticas y legales derivadas de su uso para investigaci&#243;n&#46; Como resultado de ello&#44; pocos son los estudios acerca de la estructura y funcionamiento de la ZP realizados en humanos y ha sido necesario el desarrollo e implantaci&#243;n de modelos biol&#243;gicos alternativos adecuadamente validados para su estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El advenimiento de nuevas metodolog&#237;as en biolog&#237;a molecular ha abierto la posibilidad de dise&#241;ar nuevas estrategias experimentales para el estudio y caracterizaci&#243;n funcional de las prote&#237;nas que constituyen la ZP humana&#46; As&#237;&#44; estas prote&#237;nas se han clonado y expresado en diferentes sistemas de expresi&#243;n con el objeto de estudiar su bioactividad sobre el espermatozoide&#46; De este modo&#44; se ha visto que la ZP3 humana recombinante expresada en c&#233;lulas de ovario de h&#225;mster chino &#40;CHO&#41; es capaz de inducir la reacci&#243;n acrosomal e iniciar el proceso de fusi&#243;n del espermatozoide con ovocitos de h&#225;mster<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; si bien la misma prote&#237;na expresada en la l&#237;nea celular 293T no tiene actividad biol&#243;gica sobre el espermatozoide<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; De igual modo&#44; hay evidencias que sugieren que la prote&#237;na ZP4 humana recombinante es capaz de unirse al espermatozoide y desencadenar la exocitosis acrosomal<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; Por otra parte&#44; se ha observado que anticuerpos contra la regi&#243;n aminoterminal de la ZP2 &#40;ZPA&#41; humana inhiben la uni&#243;n de espermatozoides humanos a la ZP nativa hom&#243;loga<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Todo lo anterior sugiere la existencia de varios ligandos en la ZP para diferentes receptores esperm&#225;ticos&#44; los cuales a&#250;n no se han identificado plenamente y se desconoce el papel que cada uno jugar&#237;a durante la fertilizaci&#243;n&#46; Algunas de las mol&#233;culas esperm&#225;ticas identificadas capaces de unirse a la ZP son la p66 de origen epididimal<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; la SLLP1 intraacrosomal<span class="elsevierStyleSup">32</span> y el ant&#237;geno de fertilizaci&#243;n FA-1<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Un estudio acerca del receptor de glicina del espermatozoide &#40;GlyR&#41; ha determinado que tiene la habilidad de unirse a la ZP3 humana recombinante y que ambas mol&#233;culas participan durante la reacci&#243;n acrosomal inducida por la ZP<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; pero para la mayor&#237;a de las mol&#233;culas esperm&#225;ticas analizadas se desconoce su contraparte en la superficie de la ZP&#46; De todo esto se concluye que la investigaci&#243;n acerca de los mecanismos que regulan la interacci&#243;n espermatozoide-ZP en humanos ha avanzado poco&#44; y sin embargo sus posibles implicaciones para comprender las etapas tempranas de la fertilizaci&#243;n son innumerables&#44; conocimiento que adem&#225;s es esencial para el desarrollo de metodolog&#237;a diagn&#243;stica para el var&#243;n inf&#233;rtil as&#237; como para la implementaci&#243;n de tratamientos m&#225;s apropiados para asistirlo&#46; Adem&#225;s&#44; a este respecto hay que considerar que las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida son generalmente costosas y la correcta canalizaci&#243;n hacia una t&#233;cnica u otra repercutir&#237;a en beneficios econ&#243;micos tangibles para los pacientes y&#44; en &#250;ltima instancia&#44; la sociedad&#46; Por lo tanto&#44; las cl&#237;nicas de reproducci&#243;n asistida requieren de una prueba que les permita diagnosticar las enfermedades relacionadas con el reconocimiento espermatozoide-ZP de una forma sencilla y confiable&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> M&#201;TODOS PARA EL DIAGN&#211;STICO DE INFERTILIDAD MASCULINA DERIVADA DE DISFUNCIONES EN EL ESPERMATOZOIDE PARA RECONOCER LA ZONA PEL&#218;CIDA</p><p class="elsevierStylePara">Hasta ahora&#44; la metodolog&#237;a que se ha empleado m&#225;s com&#250;nmente para estudiar la capacidad de una muestra de semen de unirse a la ZP&#44; y diagnosticar defectos en este proceso&#44; ha sido el ensayo de hemizona&#44; donde a partir de un ovocito se recupera la ZP&#44; que se divide en 2 mitades &#40;hemizonas&#41;&#58; una para incubar con una muestra de semen-problema&#44; y otra con una muestra de semen-control&#44; con el objeto de tener una medida relativa de la habilidad de los espermatozoides-problema de unirse a la ZP<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Este ensayo ha sido de gran utilidad en innumerables estudios&#44; pero ha ca&#237;do en desuso debido a la laboriosidad de la t&#233;cnica y a la limitada disponibilidad de ZP nativa para su realizaci&#243;n&#46; Por esta raz&#243;n&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os investigadores en todo el mundo han intentado desarrollar nuevos m&#233;todos que permitieran diagnosticar de una manera m&#225;s sencilla las deficiencias de una muestra de semen para interactuar con la ZP&#46; Para ello se eval&#250;a alguno de los episodios necesarios para la culminaci&#243;n de esta etapa de la fertilizaci&#243;n &#40;uni&#243;n&#44; reacci&#243;n acrosomal o penetraci&#243;n de la ZP&#41; o varios de ellos al mismo tiempo&#46; Cabe destacar algunas de las t&#233;cnicas desarrolladas con el objeto de obtener el m&#225;ximo aprovechamiento de las ZP nativas disponibles&#44; como la prueba de inducci&#243;n de la reacci&#243;n acrosomal con ZP solubilizada &#40;ZIAR&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; para la cual se puede emplear hasta un cuarto de ZP por muestra&#44; pero a&#250;n requiere del uso de un micromanipulador y destreza en t&#233;cnicas sofisticadas&#46; Sin embargo&#44; todos los ensayos que requieren de la obtenci&#243;n de ZP nativa tienen el inconveniente del limitado acceso a este recurso&#46; Adem&#225;s&#44; la idoneidad del uso de ZP nativa en ensayos de uni&#243;n de espermatozoides es motivo de controversia&#44; ya que generalmente se obtienen a partir de ovocitos inmaduros o embriones que no se desarrollan adecuadamente luego de ensayos de FIV y se ha descrito que hay diferencias entre las prote&#237;nas de la ZP provenientes de estas 2 fuentes<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Antes de usar este material&#44; no es posible hacer un control de calidad para determinar si las ZP son defectuosas y&#44; por ende&#44; responsables del fracaso de los ensayos de uni&#243;n&#46; Todo lo anterior ha impedido que este tipo de pruebas se instauraran como ensayos de rutina cl&#237;nica y&#44; por consiguiente&#44; los casos de infertilidad ocasionados por problemas de reconocimiento entre la ZP y el espermatozoide&#44; a&#250;n hoy&#44; contribuyen al abultado grupo de parejas inf&#233;rtiles sin diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; las investigaciones se inclinan m&#225;s hacia el empleo de prote&#237;nas recombinantes de la ZP como sondas para estudiar la respuesta de los espermatozoides a &#233;stas&#46; La principal ventaja de emplear prote&#237;nas ZP recombinantes es la posibilidad de obtener grandes cantidades de prote&#237;na&#44; del orden de miligramos&#44; lo que es equivalente a la extracci&#243;n la ZP de 200&#46;000 ovocitos&#46; Sin embargo&#44; es imprescindible determinar la bioactividad de las prote&#237;nas recombinantes sobre espermatozoides de varones f&#233;rtiles&#44; ya que los diferentes sistemas de expresi&#243;n que hay dan lugar a prote&#237;nas con diferencias sutiles&#44; pero que pueden ser cruciales para la funci&#243;n que deben cumplir&#46; Para evaluar su actividad sobre las diferentes etapas de la interacci&#243;n espermatozoide-ZP se han empleado diversos abordajes experimentales&#44; llevando a cabo incubaciones en fase s&#243;lida o l&#237;quida y detectando la respuesta esperm&#225;tica mediante la evaluaci&#243;n directa o indirecta de los efectos de estas prote&#237;nas sobre el espermatozoide&#46; Por ejemplo&#44; distintos estudios han utilizado la ZP3 humana expresada en c&#233;lulas CHO&#44; para evaluar su efecto sobre la reacci&#243;n acrosomal en fase l&#237;quida&#44; y se ha encontrado que es capaz de inducir la reacci&#243;n acrosomal en espermatozoides capacitados de manera equivalente al ensayo de ZIAR<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Si bien el peso molecular de la ZP3 expresada en estas c&#233;lulas es inferior al observado en la prote&#237;na nativa&#44; a causa de diferencias en el patr&#243;n de glucosi laci&#243;n&#44; se ha demostrado que esas discrepancias no influyen en la capacidad de reconocimiento de esta mol&#233;cula por parte de la superficie del espermatozoide<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el deseo de desarrollar pruebas diagn&#243;sticas que sean r&#225;pidas&#44; confiables y de bajo coste est&#225;n llevando a los cient&#237;ficos a emplear otras aproximaciones&#46; Por ejemplo&#44; se han empleado sistemas de transcripci&#243;n y traducci&#243;n simult&#225;nea sobre perlas de agarosa para sintetizar ZP3 humana y usarlas en ensayos de uni&#243;n de espermatozoides<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; lo que sugiere que es posible el desarrollo de un m&#233;todo diagn&#243;stico en fase s&#243;lida para evaluar la capacidad fecundante de una muestra de semen basado en su habilidad para unirse a prote&#237;nas de la ZP&#46; Los ensayos de uni&#243;n en fase s&#243;lida constituyen un sistema prometedor para la evaluaci&#243;n de la capacidad de uni&#243;n de espermatozoides a prote&#237;nas recombinantes de la ZP&#44; ya que permiten asociar un marcador cuantificable al complejo espermatozoide-ZP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> PERSPECTIVAS</p><p class="elsevierStylePara">La interacci&#243;n entre el espermatozoide y la ZP ha sido motivo de estudio desde hace algunos a&#241;os&#44; debido principalmente al papel fundamental de este episodio para que el proceso de fertilizaci&#243;n sea exitoso&#46; Sin embargo&#44; el conocimiento de los sucesos que ocurren en esta etapa de la uni&#243;n de gametos en el humano es escaso&#44; debido a la dificultad para obtener suficiente ZP nativas para su estudio&#46; Estudiar e identificar las mol&#233;culas involucradas en el reconocimiento entre la ZP y el espermatozoide en humanos repercutir&#237;a en un mejor conocimiento del fen&#243;meno de la fertilizaci&#243;n&#44; cuyo valor desde un enfoque b&#225;sico es indiscutible&#46; Pero adem&#225;s&#44; estos estudios pueden abrir la puerta para el diagn&#243;stico y tratamiento de alteraciones que afectan el proceso reproductivo en el humano que en la actualidad se desconocen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Gracias al uso de prote&#237;nas ZP humanas recombinantes&#44; que se pueden producir en grandes cantidades&#44; ahora es posible hacer estudios exhaustivos acerca de esta estructura y su funci&#243;n en el reconocimiento de gametos&#46; Adem&#225;s&#44; se pueden utilizar para la identificaci&#243;n de los receptores esperm&#225;ticos correspondientes&#44; informaci&#243;n que podr&#237;a ser de provecho tanto para la comprensi&#243;n y diagn&#243;stico de algunas enfermedades reproductivas&#44; como para el desarrollo de nuevas aproximaciones en el desarrollo de anticonceptivos&#46; El grado y tipo de glucosilaci&#243;n que se produce en las prote&#237;nas recombinantes difiere seg&#250;n el tipo celular utilizado para su expresi&#243;n&#44; raz&#243;n por la cual es esencial la selecci&#243;n de un sistema adecuado&#44; caracterizar los productos de expresi&#243;n y determinar la actividad biol&#243;gica de las prote&#237;nas obtenidas&#44; tras lo cual se puede dar luz verde a su uso para el dise&#241;o y estandarizaci&#243;n de pruebas diagn&#243;sticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desarrollar la metodolog&#237;a para estudiar la uni&#243;n de espermatozoides a prote&#237;nas recombinantes de la ZP permitir&#237;a tener una medida del reconocimiento de los espermatozoides por diferentes prote&#237;nas&#44; para asistir a un sector de la poblaci&#243;n masculina que tiene infertilidad y que&#44; actualmente&#44; no es diagnosticada ni tratada adecuadamente&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; P&#46; Caballero Campo&#46;<br></br> Unidad de Reproducci&#243;n Humana&#46; Cl&#237;nica Tambre&#46;<br></br> Tambre&#44; 8&#46; 28002 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;caballerocampo&#64;clinicatambre&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> caballerocampo&#64;clinicatambre&#46;com</a></p>"
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        "resumen" => "En a&#241;os recientes se ha observado en el &#225;mbito mundial un aumento en la incidencia de problemas de fertilidad&#44; especialmente en los pa&#237;ses desarrollados&#46; Las causas de infertilidad pueden ser diversas pero se estima que en aproximadamente la mitad de los casos est&#225; involucrado el factor masculino&#44; a pesar de lo cual la investigaci&#243;n en materia de diagn&#243;stico y tratamiento de la infertilidad en el var&#243;n ha avanzado poco&#46; Una de las etapas m&#225;s importantes de la fecundaci&#243;n la constituye el reconocimiento de la zona pel&#250;cida &#40;ZP&#41; por el espermatozoide&#44; ya que la ZP act&#250;a como una barrera entre el gameto masculino y el femenino&#46; La interacci&#243;n entre el espermatozoide y la ZP est&#225; mediada por receptores espec&#237;ficos&#44; capaces de inducir la reacci&#243;n acros&#243;mica o exocitosis acrosomal en el espermatozoide&#44; e iniciar el proceso de penetraci&#243;n de la ZP que culmina con la fusi&#243;n con el ovocito&#46; Por lo tanto&#44; alteraciones en el mecanismo de reconocimiento de esta estructura por parte del espermatozoide impedir&#237;an la formaci&#243;n del cigoto&#46; Estudiar esta etapa de la fecundaci&#243;n podr&#237;a ser de gran relevancia para ayudar al cl&#237;nico a seleccionar el tratamiento m&#225;s adecuado a cada pareja inf&#233;rtil&#46; No obstante&#44; la dificultad para obtener ZP humana nativa para su estudio ha limitado los avances de esta &#225;rea de la investigaci&#243;n en medicina de la reproducci&#243;n&#46; En esta revisi&#243;n se resumen los esfuerzos realizados hasta ahora para diagnosticar disfunciones en el reconocimiento entre el espermatozoide y la ZP en humanos&#44; as&#237; como los nuevos enfoques que se est&#225;n empleando para estudiar y comprender esta importante etapa de la fecundaci&#243;n&#46;"
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Información del artículo
ISSN: 1698031X
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Noviembre 3 2 5
2024 Octubre 17 9 26
2024 Septiembre 22 7 29
2024 Agosto 24 9 33
2024 Julio 14 3 17
2023 Marzo 1 0 1
2020 Julio 2 0 2
2020 Marzo 1 2 3
2019 Febrero 2 2 4
2018 Marzo 0 1 1
2018 Febrero 6 0 6
2018 Enero 9 0 9
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2015 Noviembre 25 2 27
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