Asociación de los polimorfismos del gen ADRB1 y la respuesta hipotensora ocular al betaxolol tópico
Association of polymorphisms of gene ADRB1 and the ocular hypotensive response to topic betaxolol
Olga Messina-Baasa, Ignacio Babayán-Menab, Fany Lara-Huertac, Diana Álvarezd, Guillermo Pacheco-Cuellare, Luz María González-Huertaf, Sergio A. Cuevas-Covarrubiasg
a Servicio de Oftalmología, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
b Servicio de Oftalmología, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
c Servicio de Oftalmología, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
d Servicio de Oftalmología, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
e Servicio de Genética, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
f Servicio de Genética, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
g Servicio de Genética, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F., México.
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Las funciones del humor acuoso son nutrir a los tejidos oculares avasculares de la cara posterior de la córnea como la malla trabecular y el cristalino, y recolectar metabolitos que son drenados por la malla trabecular en la periferia de la cámara anterior.<span class="elsevierStyleSup">1</span></p><p class="elsevierStylePara"> La secreción del humor acuoso aumenta ante el estímulo de agonistas adrenérgicos y a su vez, éstos aumentan el drenaje por su acción sobre las células de la malla, aumentando el espacio intercelular. Los receptores beta-adrenérgicos (ADRB), principalmente ADRB2 (receptor beta-2-adrenérgico), se expresan en el cuerpo ciliar, malla trabecular y pared de la vasculatura del nervio óptico.<span class="elsevierStyleSup">2</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los betabloqueadores tópicos tienen una buena tolerancia sistémica, cómoda aplicación y efecto hipotensor, siendo efectivos como medicamentos de primera línea. Al parecer reducen la tensión ocular por medio de la disminución de la producción del humor acuoso, al bloquear los receptores beta a nivel del cuerpo ciliar e interfiriendo con la adenilato ciclasa, disminuyendo la producción de cAMP y humor acuoso.<span class="elsevierStyleSup">3</span> El inicio de su acción es a los 30 minutos aproximadamente, su efecto máximo es a las dos horas y se mantiene por 10 horas. Disminuyen en 20% a 50% la producción del humor acuoso, reduciendo la presión intraocular (PIO) de 20% a 30%.<span class="elsevierStyleSup">4</span></p><p class="elsevierStylePara"> El efecto terapéutico se puede alcanzar a las cuatro semanas, aunque también se ha descrito la disminución en su efecto luego de un año de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentemente descritos localmente son anestesia corneal, disminución de células caliciformes que deriva en ojo seco, reacciones alérgicas locales, queratitis superficial, hiperemia y ardor a la aplicación. Sistémicamente pueden producir bradicardia, arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva y síncope (efecto beta-1) y broncoespasmos o la agudización del EPOC (efecto beta-2).<span class="elsevierStyleSup">1</span></p><p class="elsevierStylePara"> El betaxolol inhibe el tono adrenérgico y en consecuencia, la formación de humor acuoso en el cuerpo ciliar. A dosis altas pierde su selectividad y también bloquea los receptores adrenérgicos beta-2. Es muy lipofílico y tiene alta afinidad por las proteínas del plasma, por lo que queda menos droga disponible en el torrente sanguíneo para producir efectos adversos. No se tiene información sobre la cinética ocular. La porción que pasa a la circulación sistémica se destruye por las enzimas microsómicas hepáticas y sus metabolitos se eliminan por la orina.<span class="elsevierStyleSup">5</span> Se contraindica el uso de betaxolol en pacientes asmáticos, con EPOC, bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, y es considerado como un medicamento tipo C del embarazo por la FDA.<span class="elsevierStyleSup">4</span> Rara vez se presentan efectos adversos, pero los reportados son bradicardia, disminución de la contractilidad cardiaca, síncope, insuficiencia cardiaca, broncoespasmo, depresión, fatiga, impotencia, ansiedad, confusión, visión borrosa transitoria, blefaroconjuntivitis alérgica y sensibilidad al excipiente.<span class="elsevierStyleSup">5</span> El betaxolol reduce la presión ocular 4 mmHg.<span class="elsevierStyleSup">6</span> Reportes con el uso clínico del betaxolol indican que su selectividad en adrenorreceptores beta-1, al parecer no es absoluta.<span class="elsevierStyleSup">5</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores beta-adrenérgicos son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G, importantes para la señalización celular y para mantener la homeostasis en respuesta a eventos fisiológicos y patológicos.<span class="elsevierStyleSup">6</span> Los tres receptores tienen una estructura similar con un extremo amino extra-celular, siete dominios transmembrana y un extremo carboxi intracelular. Al ser activados, activan proteínas heterotriméricas de unión al nucleótido guanina. La proteína G, transduce señales vía activación de la adenilato ciclasa con producción de AMPc.<span class="elsevierStyleSup">7</span> La activación puede llevar a respuestas fisiológicas benéficas, pero la estimulación sostenida podría ser deletérea, por lo que hay mecanismos de desensibilización y regulación negativa del receptor. La desensibilización es llevada a cabo por GRK (cinasas de receptor de proteína G) y PKA (fosfolipasa A), que desacoplan las proteínas G del receptor para su posterior desactivación.<span class="elsevierStyleSup">8</span></p><p class="elsevierStylePara"> La respuesta hipotensora ocular al betaxolol no es igual en todos los pacientes, y al cabo de un mes puede disminuir de 0 a 12 mmHg. Esta diferencia a la respuesta puede estar mediada por polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span>. Por lo cual, el objetivo del presente trabajo es identificar si existe una asociación entre los polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1 </span>y la respuesta hipotensora al tratamiento, en controles sanos tratados con betaxolol oftálmico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ </span> Material y métodos</p><p class="elsevierStylePara"> Se estudiaron 68 pacientes mayores de 18 años, clínicamente tratados con betaxolol tópico aplicado en 136 ojos. Se les realizó examen ocular completo con medición de PIO por la mañana, y se les proporcionó la suspensión de betaxolol al 0.25% para cuatro semanas de tratamiento, una gota en cada ojo cada 12 horas. Los pacientes se revisaron a las cuatro semanas de tratamiento, tomándose la tensión ocular en el mismo aparato de Goldmann por la mañana y por el mismo observador. Todos los pacientes aceptaron participar en el estudio mediante carta de consentimiento informado. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética e Investigación del Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga". Los oligonucleótidos utilizados en el estudio se muestran en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>. Las condiciones de la PCR fueron: ciclos de temperatura, 25 ciclos: 96°C cinco minutos; 96°C 35 segundos; 50°C 25 segundos; y 60°C cuatro minutos, bajo las condiciones del proveedor. La secuenciación automatizada de DNA fue mediante un aparato <span class="elsevierStyleItalic">Applied Biosystem</span> con las condiciones del proveedor. Se utilizó la <span class="elsevierStyleItalic">t</span> pareada de <span class="elsevierStyleItalic">student</span> para cada grupo (ojo), y <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de <span class="elsevierStyleItalic">student</span> independiente para comparar los polimorfismos.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1. Primer diseñado para el gen ADRB1." src="325v75n03-90156024fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ </span> Resultados</p><p class="elsevierStylePara"> De los 68 pacientes tratados con betaxolol tópico aplicado en 136 ojos, 52 (76.5%) fueron mujeres y 16 (23.5%) hombres. La edad media fue 42.9 ± 21.17 con un rango de 20 a 90 años. La media de la PIO inicial del ojo derecho fue de 15.22 ± 3.46 mmHg (rango de 10 a 24 mmHg), mientras que la final fue de 13.62 ± 3.48 mmHg (rango de 8 a 24 mmHg). La media de la PIO inicial del ojo izquierdo fue 15.13 ± 3.34 mmHg (rango de 10 a 24 mmHg), y la media de la del ojo izquierdo fue 13.51 ± 3.45 mmHg (rango de 10 a 24 mmHg). Se encontró diferencia significativa al comparar las PIO inicial y final de ambos ojos (ojo derecho: <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.0005; IC=1.022-2.184), (ojo izquierdo: <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.0005; IC=1.102-2.133) (<span class="elsevierStyleBold">Tabla 2</span>). Los pacientes que tuvieron una disminución igual o mayor a 20% de la PIO del ojo derecho fueron 17 (25%), mientras que en 51 pacientes (75%) no hubo respuesta al tratamiento. Los pacientes con una disminución de la PIO igual o mayor al 20% en el ojo izquierdo fueron 19 (27.9%), mientras que en 49 (72.1%) no hubo respuesta. En cuanto a los polimorfismos, la forma silvestre (<span class="elsevierStyleItalic">wild type</span>) de rs1801252 de ADRB1 (Ser49Gly) se encontró en homocigocidad en 42 (61.8%), mientras que 10 pacientes (14.7%) eran homocigotos para la variante Gly49, 16 (23.5%) fueron heterocigotos. Las frecuencias alélicas fueron 0.74 para Ser y 0.26 para Gly, este polimorfismo se encontró en desequilibrio de la ley de Hardy Weinberg (X=10.92, <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.005).</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 2. Estadísticos de muestras relacionadas antes y después del tratamiento con betaxolol. " src="325v75n03-90156024fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Del polimorfismo rs1801253 de <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span> (Arg389Gly), se encontró que 60 (88.2%) eran homocigotos para la forma silvestre (<span class="elsevierStyleItalic">wild type</span>) Arg389 y ocho (11.8%) eran heterocigotos, no se encontraron homocigotos para la variante Gly389. Las frecuencias alélicas fueron 0.95 para Arg389 y 0.05 para Gly389, este polimorfismo estuvo en equilibrio con la ley de Hardy Weinberg.</p><p class="elsevierStylePara"> Se realizó el análisis estadístico comparando la proporción de pacientes que tuvieron respuesta en uno o en ambos ojos (n=23, 33.8%), contra los pacientes que no tuvieron repuesta en ningún ojo (n=45, 66.2%), se buscó la asociación de la respuesta con los polimorfismos por separado. Para el polimorfismo Ser49Gly de <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span>, no se encontró asociación (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.46), ni tampoco para el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span> Arg389Gly se encontró diferencia (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.26).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ </span> Discusión</p><p class="elsevierStylePara"> El gen <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span> se localiza en 10q25.3, abarca 2862 bp con un RNAm de 1 672 bases y sólo cuenta con un exón y con las regiones 5' y 3' no traducidas, codificando para una proteína de 477 aminoácidos.<span class="elsevierStyleSup">9</span> Se han reportado varios polimorfismos en este gen. El polimorfismo que ha causado más interés es c.1165C>G que causa la sustitución de una arginina por una glicina (389R>G), éste se sitúa en el dominio de unión a la proteína G. Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demuestran que la variante Arg389 tiene una respuesta más pronunciada a la estimulación por agonistas que la variante Gly389. Otro polimorfismo c.145G>A causa un cambio de (49G>S) glicina por serina en la región amino terminal. Estudios, <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demuestran que la proteína 49S, es resistente a la regulación negativa y la desensibilización del receptor.<span class="elsevierStyleSup">10</span></p><p class="elsevierStylePara"> Estudios en poblaciones canadienses en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con betabloqueadores no han detectado asociación entre los polimorfismos, ni a la variabilidad interindividual a la respuesta al tratamiento.<span class="elsevierStyleSup">11</span> En relación a estos polimorfismos se ha visto que en caucásicos, individuos homocigotos para 389R tienen cifras mayores de tensión arterial y de frecuencia cardiaca. También hay asociación entre la variante Gly49, con una frecuencia cardiaca menor en descanso. Siendo los homocigotos a esta variante los que tienen cifras menores.<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p class="elsevierStylePara"> En relación a la obesidad se realizó un estudio de 1973 a 1996, en 1 179 hombres y mujeres, blancos y afroamericanos, para evaluar la asociación entre polimorfismos del <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span> y cambios en el peso e índice de masa corporal (IMC) de la infancia a la adultez. Los hombres homocigotos para Gly389 mostraron un incremento anual del IMC de 0.6%.<span class="elsevierStyleSup">12</span></p><p class="elsevierStylePara"> En el cuerpo ciliado, el <span class="elsevierStyleItalic">ADRB2</span> es el que tiene más expresión (90%) <span class="elsevierStyleItalic">vs</span> (10%) de <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span>.<span class="elsevierStyleSup">6</span> Estudios en población japonesa comprobaron que los portadores del alelo Gly16 tienen glaucoma a una edad más temprana, mientras que los portadores del Glu 27 tienen mayor PIO al momento de hacer el diagnóstico.<span class="elsevierStyleSup">13</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se considera que la variabilidad genética, el ambiente y el ojo y las enfermedades sistémicas contribuyen a la respuesta terapéutica al glaucoma. Los betabloqueadores son usados para tratar la PIO elevada. En este estudio preliminar, no se observó asociación entre los polimorfismos de nucleótido sencillo del codón 49 y del codón 389 del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span>, con la respuesta a la terapia de betaxolol en voluntarios normales. Cabe mencionar que la isoforma 389Arg de <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span>, posee una mayor afinidad por el agonista inverso betaxolol. Esto no concuerda con los datos informados previamente, en los cuales el polimorfismo en el codón 389 se encontró asociado a la respuesta al betaxolol.<span class="elsevierStyleSup">14</span> Al parecer en este estudio previo, la presencia del polimorfismo 389 pudo predecir corto plazo la respuesta a la terapia con betaxolol. Los autores proponen que el polimorfismo 389 es un factor determinante de la respuesta a agentes adrenérgicos, como el betaxolol y que pudiera serlo sobre todo para el tratamiento en pacientes con glaucoma. Sin embargo, nuestros datos difieren con dichos estudios, ya que a pesar de encontrar respuesta terapéutica al betaxolol tópico, en ninguno de ellos se asoció a la presencia de los polimorfismos en <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span>. Esto indica que deben existir otros factores epigenéticos o ambientales implicados en la génesis de la respuesta terapéutica al betaxolol, independientes de la presencia o no de estos polimorfismos. Aún cuando el efecto de la aplicación del betaxolol fue tópica, sería interesante analizar la participación del citocromo CYP2D6, en el cual se ha encontrado asociación significativa con la respuesta al betaxolol en pacientes con hipertensión arterial.<span class="elsevierStyleSup">15</span> Probablemente, los polimorfismos en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ADRB2</span> pudieran asociarse más fuertemente que los del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADRB1</span> como se observa en otros estudios.<span class="elsevierStyleSup">16</span></p><p class="elsevierStylePara"> En conclusión, la presencia de los polimorfismos 49 y 389 del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADBR1</span> no se asociaron a la respuesta hipotensora del betaxolol en un grupo de voluntarios sanos, lo que indica que deben existir otros factores epigenéticos/ambientales en la participación de la respuesta terapéutica del betaxolol.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ </span> Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecemos a los voluntarios que participaron en el estudio y a PAPIIT, DGAPA, UNAM, proyecto IN206410-2.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:<br></br></span>Dr. Sergio A. Cuevas Covarrubias.<br></br> Servicio de Genética, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga".<br></br> Dr. Balmis 148, Colonia Doctores, Delegación Cuauhtémoc.<br></br> C.P 06720. México D.F., México.<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electrónico:</span><a href="mailto:sercuevas@yahoo.com" class="elsevierStyleCrossRefs">sercuevas@yahoo.com</a></p>" "pdfFichero" => "325v75n03a90156024pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec179648" "palabras" => array:1 [ 0 => "Betaxolol, gen ADRB1, polimorfismos, tratamiento ocular, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec179649" "palabras" => array:1 [ 0 => "Betaxolol, ADRB1 gene, polymorphisms, ocular treatment, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> Introducción: Los betabloqueadores tienen una buena tolerancia local y sistémica, cómoda aplicación y efecto hipotensor, siendo efectivos como medicamentos de primera línea. Al parecer reducen la tensión ocular por medio de la disminución de la producción del humor acuoso, al bloquear los receptores beta a nivel del cuerpo ciliar e interfiriendo con la adenilato ciclasa. El betaxolol es un bloqueador beta-adrenérgico que actúa sobre los receptores beta 1.</p> <p class="elsevierStylePara"> Material y método: Se estudiaron 68 pacientes clínicamente sanos tratados con betaxolol tópico aplicado en 136 ojos. Se analizaron los polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADBR1</span>, mediante PCR y secuenciación automatizada de DNA.</p> <p class="elsevierStylePara"> Resultados: Se encontró diferencia significativa al comparar la presión intraocular (PIO) inicial y final de ambos ojos (ojo derecho: <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.0005; IC=1.022-2.184) (ojo izquierdo: <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.0005; IC=1.102-2.133), después del tratamiento con betaxolol. Sin embargo, los polimorfismos 49 y 389 del gen <span class="elsevierStyleItalic">ADBR1</span> no se asociaron a la respuesta hipotensora del betaxolol en los voluntarios sanos.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> Introduction: Beta blockers have a good local and systemic tolerance, convenient application and hypotensive effect, being effective as first-line drugs. Apparently, they reduce eye strain by decreasing the aqueous humor production, blocking beta receptors of the ciliary body and interfering with adenylate cyclase. Betaxolol is a beta adrenergic blocker that acts on beta one receptors.</p> <p class="elsevierStylePara"> Material and methods: Sixty eight clinically healthy patients were studied after treatment with topically applied betaxolol in both eyes. We analyzed ADBR1 gene polymorphisms by PCR and automated DNA sequencing.</p> <p class="elsevierStylePara"> Results: After treatment with betaxolol, significant difference was found when comparing the initial and final TIO of both eyes (right eye: p<0.0005; CI=1022-2184) (left eye: p<0.0005; CI=1102-2133). 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Información del artículo
ISSN: 01851063Idioma original: Español
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| 2013 Diciembre | 57 | 4 | 61 |
| 2013 Noviembre | 45 | 5 | 50 |
| 2013 Octubre | 55 | 8 | 63 |
| 2013 Septiembre | 54 | 9 | 63 |
| 2013 Agosto | 65 | 8 | 73 |
| 2013 Julio | 57 | 4 | 61 |
| 2013 Junio | 8 | 0 | 8 |
| 2013 Mayo | 7 | 0 | 7 |
| 2013 Abril | 5 | 0 | 5 |
| 2013 Marzo | 5 | 0 | 5 |
| 2013 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2013 Enero | 2 | 0 | 2 |
| 2012 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2012 Junio | 480 | 0 | 480 |
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