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Artículo de revisión
Uso de terapia antifactor de crecimiento vascular endotelial en patología corneal
Use of anti-vascular endothelial growth factor therapy in corneal disease
Tomás Rojas
Autor para correspondencia
rojas.tomas@gmail.com

Autor para correspondencia: Duble Almeida 1730, Ñuñoa, Santiago de Chile CP: 7750029.
, Cristian Cumsille, Rodrigo Castillo, Daniel García, Álvaro Henríquez, Rodrigo Lacroix, Javier Corvalan
Servicio de Oftalmología, Departamento de Córnea, Hospital San Juan de Dios, Santiago de Chile, Chile
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normalmente avascular&#44; se puede vascularizar en situaciones de desequilibrio entre los est&#237;mulos angiog&#233;nicos y antiangiog&#233;nicos&#44; las cuales conllevan una gran producci&#243;n de factores proangiog&#233;nicos &#40;factores de crecimiento vascular endotelial &#91;VEGF&#93;&#41;&#44; factor de crecimiento b&#225;sico de fibroblastos y metaloproteinasas&#41; y una deficiencia en los factores antiangiog&#233;nicos &#40;receptor soluble VEGF-2 &#91;sVEGFR-2 o sftl-1&#44; factor derivado del epitelio&#44; angiostatina y endostatina&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El VEGF es una glucoprote&#237;na homodim&#233;rica de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#46; El VEGF-A &#40;VEGF165&#41; es el miembro m&#225;s importante de esta familia de prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Otros miembros incluyen el factor de crecimiento placentario &#40;PIGF&#41;&#44; VEGF-B&#44; VEGF-C y VEGF-D&#44; VEGF-E y VEGF-F&#46; Los VEGF promueven la proliferaci&#243;n del endotelio vascular&#44; la migraci&#243;n y la formaci&#243;n de vasos&#46; Tambi&#233;n aumentan la filtraci&#243;n vascular y promueven la quimiotaxis de monocitos y la producci&#243;n de c&#233;lulas B en ratones&#44; indicando un papel clave del VEGF en la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El VEGF se une a 2 miembros de receptores de la familia tirosina cinasa&#44; receptor &#40;VEGFR&#41;-1 y VEGFR-2&#44; tambi&#233;n conocidos como Flt-1 y KDR respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El VEGFR-2 es considerado como el principal receptor VEGF y media los efectos proliferativos de VEGF en las c&#233;lulas del endotelio&#46; La uni&#243;n de VEGF con VEGFR-2 induce la dimerizaci&#243;n y la autofosforilaci&#243;n subsecuente de los receptores por dominios cinasa intracelulares&#44; lo que genera una se&#241;al intracelular mit&#243;genica y proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El VEGF-C y el VEGF-D se unen al VEGFR-3&#44; otro miembro de receptores tirosina cinasa&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran variedad de trastornos que pueden inducir la neovascularizaci&#243;n &#40;NV&#41; corneal&#44; tales como las enfermedades inflamatorias&#44; infecciosas&#44; degenerativas y traum&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La NV es una causa mayor de ceguera&#44; afecta al 4&#46;14&#37; de los pacientes que solicitan evaluaci&#243;n de urgencia&#44; aproximadamente 1&#46;4 millones de personas al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen reportes que indican que las enfermedades infeccionas&#44; el uso extendido de lentes de contacto y la vascularizaci&#243;n secundaria al trasplante de c&#243;rnea son las causas principales de NV corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los tratamientos actuales de la NV corneal incluyen antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos&#44; terapia fotodin&#225;mica&#44; fotocoagulaci&#243;n con l&#225;ser&#44; diatermia con aguja fina y trasplante de conjuntiva&#44; limbo y membrana amni&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46; Todas estas opciones tienen una eficacia cl&#237;nica limitada y m&#250;ltiples efectos adversos&#44; entre los cuales se incluyen especialmente el aumento de la presi&#243;n intraocular y el desarrollo de la opacidad capsular posterior&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los tratamientos antes mencionados apunta hacia los mediadores moleculares de la angiog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necesidad de VEGF para la NV corneal fue demostrada por primera vez en un modelo en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Se produjo un aumento del VEGF como consecuencia de la herida corneal y posteriormente la NV de esta&#44; la cual fue bloqueada por anticuerpos anti-VEGF&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios y ensayos cl&#237;nicos han demostrado la eficacia y seguridad de los agentes anti&#8211;VEGF bevacizumab &#40;Avastin&#59; Genentech&#47;Roche&#41;&#44; ranibizumab &#40;Lucentis&#59; Genetech&#47;Roche&#41;&#44; y pegaptanib &#40;Macugen&#59; EyeTech&#44; Inc&#41; en el tratamiento de patolog&#237;a retiniana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples estudios recientes que demuestran la eficacia de los agentes anti-VEGF frente a la NV corneal&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha mostrado la utilidad de los anti-VEGF en reducir la NV corneal en modelos animales y humanos&#44; lo cual constituye un &#233;xito terap&#233;utico inicial&#44; demostrando una reducci&#243;n parcial de la NV a trav&#233;s de administraci&#243;n t&#243;pica&#44; subconjuntival e intraocular de bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;10&#44;16&#8211;19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples estrategias anti-VEGF&#44; incluyendo el uso de anticuerpos anti-VEGF&#44; &#40;bevacizumab&#41;&#44; derivados de anticuerpos &#40;ranibizumab&#41;&#44; apt&#225;meros de &#225;cido nucleico &#40;pegaptanib&#41;&#44; VEGF-trap&#44; ARN de interferencia e inhibidores de la tirosina cinasa &#40;lapatinib&#44; sunitinib&#44; sorafenib&#44; axitinib y pazopanib&#41;&#44; los cuales est&#225;n disponibles en diferentes campos de la medicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ranibizumab es el fragmento F<span class="elsevierStyleInf">ab</span> del mismo anticuerpo usado para crear el bevacizumab&#44; pero se ha depurado su afinidad para unirse al VEGF-A&#46; El pegaptanib es un apt&#225;mero ribonucleico de 24 bases que une espec&#237;ficamente la isoforma VEGF-165&#59; fue el primer agente anti-VEGF aprobado por la FDA para el tratamiento de la degeneraci&#243;n macular asociada a la edad&#46; Su especificidad a la isoforma VEGF-165 puede explicar su menor efecto al compararlo con ranibizumab y bevacizumab&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF-trap creado combinando el segundo dominio de VEGFR-1 y el tercer dominio de VEGFR-2 con un fragmento IgGFc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> es el bloqueador con mayor afinidad actualmente en uso&#44; act&#250;a como receptor se&#241;uelo para todas las isoformas de VEGF-A&#44; adem&#225;s de unir PIGF-1 y PIGF-2&#46; Otra ventaja potencial de VEGF-trap es su mayor vida media&#59; la actividad de uni&#243;n de VEGF-trap al d&#237;a 79 de la inyecci&#243;n es comparable al d&#237;a 30 postinyecci&#243;n de ranibizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra aproximaci&#243;n terap&#233;utica al tratamiento anti-VEGF es el uso de los ARN silenciadores &#40;siRNA&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">small interfering RNA</span>&#41; para inhibir los genes de VEGF&#46; Los siRNA son fragmentos ARN doble hebra que son hom&#243;logos a los genes que deben suprimir&#46; Despu&#233;s de procesados&#44; una ARNasa III los incorpora al ARN induciendo complejos silenciadores que degradan el ARNm de una manera espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los siRNA no se replican en c&#233;lulas de mam&#237;feros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y pueden tener solo efectos transitorios&#44; sin embargo se est&#225; probando el agente siRNA&#44; bevasiranib y SIRNA-027 &#40;su objetivo es VEGF y VEGFR-1 respectivamente&#41;&#46; VEGF siRNA reduce la expresi&#243;n y secreci&#243;n de VEGF en c&#233;lulas corneales humanas in vitro y la NV corneal en ratones en vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las caracter&#237;sticas del VEGF&#44; adem&#225;s de estimular la angio y linfangiog&#233;nesis se le considera quimiot&#225;ctico para los macr&#243;fagos e inductor de su activaci&#243;n&#44; por ende los f&#225;rmacos anti-VEGF no solo inhiben la NV sino tambi&#233;n pueden desempe&#241;ar un papel en la remodelaci&#243;n corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura fue realizada por 2 investigadores independientes en abril del 2013 y actualizada en octubre del 2013&#46; No hubo restricci&#243;n por idioma y se revis&#243; la literatura gris&#46; Las bases de datos consultadas fueron MEDLINE&#44; LICACS&#44; web of knowledge&#44; Cochrane Library&#44; EMBASE&#44; CINAHL y SCISEARCH&#44; en las cuales se realiz&#243; la b&#250;squeda de t&#233;rminos espec&#237;ficos <span class="elsevierStyleItalic">&#171;cornea&#187;</span> &#91;MeSHTerms&#93; OR of <span class="elsevierStyleItalic">&#171;bevacizumab&#187;</span> &#91;Text Word&#93; &#43; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">anti-VEGF&#187;</span> &#91;MeSHTerms&#93; OR <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Ranibizumab&#187;</span> &#91;Text Word&#93;&#46; Los art&#237;culos fueron seleccionados por un revisor final con el apoyo de la biblioteca oftalmol&#243;gica de la Sociedad Chilena de Oftalmolog&#237;a&#46; Se incluyeron 37 art&#237;culos&#58; un metaan&#225;lisis&#44; 8 revisiones&#47;actualizaciones&#44; 2 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados en humanos&#44; 14 ensayos cl&#237;nicos prospectivos en ratones&#44; un ensayo cl&#237;nico prospectivo en bovinos&#44; 7 series de casos intervencionales no aleatorizados en humanos&#44; 2 casos cl&#237;nicos y 2 cartas al editor&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis por separado de lo publicado seg&#250;n las distintas patolog&#237;as de polo anterior consider&#225;ndose&#58; injerto corneal&#44; quemaduras por &#225;lcali&#44; herpes&#44; pterigi&#243;n y enfermedades al&#233;rgicas e inmunol&#243;gicas del segmento anterior&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Injerto corneal</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rechazo del aloinjerto es una de las principales causas de fracaso de las queratoplastias penetrantes y&#44; por lo tanto&#44; una indicaci&#243;n principal para la repetici&#243;n de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Uno de los factores de riesgo m&#225;s comunes que contribuyen al rechazo del injerto es la NV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46; El riesgo de una reacci&#243;n inmune es de aproximadamente un 50&#37; en una c&#243;rnea vascularizada en comparaci&#243;n con el 10&#37; en una avascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En animales&#44; se ha documentado el aumento en la tasa de supervivencia del injerto despu&#233;s del tratamiento con anti-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los vasos sangu&#237;neos corneales&#44; existen peque&#241;os vasos linf&#225;ticos&#44; en su mayor&#237;a invisibles bajo la l&#225;mpara de hendidura&#44; lo cual conduce a un mayor riesgo de rechazo del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha intentado disminuir o eliminar los factores de riesgo de rechazo del injerto implement&#225;ndose mejoras en las t&#233;cnicas quir&#250;rgicas&#44; en las interfaces&#44; en los pareamientos de histocompatibilidad&#44; en la respuesta inmune modulada por f&#225;rmacos y en el cierre de los vasos sangu&#237;neos patol&#243;gicos utilizando l&#225;ser arg&#243;n&#44; diatermia y terapia fotodin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los esteroides contin&#250;an siendo el tratamiento de elecci&#243;n para controlar la NV y reducir el riesgo de rechazo del injerto&#44; aunque no siempre son eficaces y tienen significativas limitaciones en su capacidad de reducir o eliminar la NV cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#250;ltiples estudios han documentado el papel de la linfangiog&#233;nesis en la patog&#233;nesis del rechazo del injerto corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;39</span></a>&#46; Estos manifiestan la capacidad de inhibir el crecimiento de los vasos linf&#225;ticos en el ojo humano bas&#225;ndose en que los compuestos anti-VEGF no solo median la hemangiog&#233;nesis sino tambi&#233;n la linfangiog&#233;nesis&#44; lo cual es de particular importancia para el pron&#243;stico de esta patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado informes cl&#237;nicos con resultados dispares sobre la eficacia y seguridad del bevacizumab en el tratamiento de la NV corneal asociada a rechazo de injertos en humanos&#46; Harooni et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> publicaron un caso de rechazo del injerto con vascularizaci&#243;n del estroma en el que hubo una gran disminuci&#243;n de la NV con una sola inyecci&#243;n subconjuntival de bevacizumab &#40;1&#46;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;0&#46;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#44; logr&#225;ndose la recuperaci&#243;n de la agudeza visual prerrechazo &#40;20&#47;400&#41; en un mes&#44; lo cual se mantuvo estable durante 5 meses de seguimiento&#46; Erdurmus y Totan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> publicaron resultados mixtos con relaci&#243;n a la aplicaci&#243;n subconjuntival de bevacizumab en un caso de rechazo del injerto&#44; con respuesta parcial al tratamiento&#46; Bock et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> tambi&#233;n publicaron un caso de NV corneal postrasplante con respuesta parcial&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de VEGF-trap en modelos murinos en trasplantes corneales de bajo y alto riesgo ha aumentado las tasas de supervivencia&#46; Cursiefen et al&#46; mostraron que la hematog&#233;nesis y linfangiog&#233;nesis ocurren normalmente en c&#243;rneas sanas&#44; siendo ambos procesos reducidos por la neutralizaci&#243;n r&#225;pida del VEGF por el VEGF-trap seg&#250;n un patr&#243;n dosis dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Esto result&#243; en una mejora de la supervivencia del injerto en el grupo tratado vs&#46; el grupo control &#40;78&#37; vs&#46; 40&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;05&#41;&#46; Estudios posteriores que modelaron c&#243;rneas de alto riesgo tambi&#233;n demostraron un aumento en la supervivencia del injerto posterior a la administraci&#243;n de VEGF-trap&#59; entre ellos se report&#243; una supervivencia del 23&#37; en el grupo tratado vs 0&#37; en el grupo control &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;007&#41;&#44; mientras que otro estudio demostr&#243; tasas de supervivencia de 36&#37; en el grupo tratado vs&#46; 9&#37; en el grupo control &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;05&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que al reducir la NV&#44; el contacto directo entre el injerto y los vasos vecinos es eliminado &#40;o significativamente reducido&#41;&#44; lo que previene la sensibilizaci&#243;n inmediata donante-espec&#237;fica creada por los vasos linf&#225;ticos cercanos&#46; Esto puede permitir la instalaci&#243;n de mecanismos tolerog&#233;nicos para promover y mantener la supervivencia del injerto&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la cascada de cinasas conlleva una mayor supervivencia del injerto en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; El PTK&#47;ZK es un inhibidor de la tirosina cinasa que bloquea todos los receptores VEGFR &#40;VEGFR-1&#44; VEGFR-2&#44; VEGFR-3&#41;&#44; mientras que el inhibidor de la tirosina cinasa ZK911 ha demostrado bloquear el VEGF-2&#46; En lo que respecta al tratamiento&#44; estos agentes inhibidores de la angiog&#233;nesis y linfangiog&#233;nesis tienen ventajas sobre otros agentes anti-VEGF&#44; ya que inhiben casi todos los receptores VEGF con alta potencia y&#44; adem&#225;s&#44; se absorben v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la aplicaci&#243;n local de bevacizumab es una intervenci&#243;n terap&#233;utica tanto para la NV corneal asociada a rechazo de trasplantes&#44; como para los pacientes en riesgo de rechazo como consecuencia de la NV corneal previa a la cirug&#237;a&#46; Sin embargo&#44; falta mayor desarrollo de ensayos cl&#237;nicos y seguimientos m&#225;s prolongados&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Neovascularizaci&#243;n corneal secundaria a quemaduras por &#225;lcalis</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NV corneal y opacificaci&#243;n posterior a una causticaci&#243;n por quemadura con &#225;lcalis corresponde a la forma m&#225;s devastadora de quemadura qu&#237;mica y a una frecuente causa de ceguera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;45</span></a>&#46; Este proceso se caracteriza por muerte celular&#44; invasi&#243;n de neovasos y opacificaci&#243;n de la c&#243;rnea por la transdiferenciaci&#243;n de los keratocitos a miofibroblastos &#945;-SMA positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF regula importantes caracter&#237;sticas de la conjuntivalizaci&#243;n corneal&#58; la aparici&#243;n de c&#233;lulas caliciformes y la NV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Existen m&#250;ltiples estudios en modelos murinos sobre el uso de antiangiog&#233;nicos en causticaciones corneales por &#225;lcalis con resultados alentadores &#40;disminuci&#243;n del 28&#37; de la NV corneal con uso de bevacizumab vs&#46; placebo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s de su acci&#243;n antineovascular&#44; el bevacizumab t&#243;pico ha demostrado reducir la infiltraci&#243;n por c&#233;lulas inflamatorias y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios experimentales han demostrado que la NV comienza poco despu&#233;s del trauma qu&#237;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; El nivel de VEGF aumenta significativamente 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la quemadura alcanzando su m&#225;ximo a las 12-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> con una segunda alza a los 4 a 8 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; La NV se desarrolla partir del tercer d&#237;a&#44; alcanzando su m&#225;ximo desarrollo al quinto d&#237;a y disminuyendo despu&#233;s de 7-10 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios proponen diferentes formas de administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; siendo la aplicaci&#243;n t&#243;pica y subconjuntival de bevacizumab eficaz en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;56</span></a>&#46; Manzano et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> observaron una disminuci&#243;n de un 40&#37; de NV corneal en ratas tras la administraci&#243;n de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml de gotas de bevacizumab por v&#237;a t&#243;pica 2 veces al d&#237;a&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la gran experiencia en animales&#44; existe poca literatura sobre la terapia anti-VEGF para quemaduras qu&#237;micas en c&#243;rneas de seres humanos&#44; aunque los informes preliminares son alentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Herpes</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La queratitis estromal &#40;QE&#41; por virus herpes simple es una de las principales causas de morbilidad ocular en personas j&#243;venes y de mediana edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Un evento importante en la patog&#233;nesis temprana de la QE es la NV de la c&#243;rnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; la cual puede ser extensa&#44; llegando incluso a invadir la c&#243;rnea central&#46; Las c&#233;lulas inflamatorias f&#225;cilmente hacen diapedesis desde los vasos al tejido estromal&#44; lo cual conduce a la opacidad&#44; la cicatrizaci&#243;n y finalmente al deterioro de la visi&#243;n&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual sugiere que la infecci&#243;n por virus herpes simple altera el equilibrio normal entre los est&#237;mulos angiog&#233;nicos y antiangiog&#233;nicos&#44; lo cual conduce a la NV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; sin embargo&#44; no existe a&#250;n una terapia definitiva para QE por virus herpes simple&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos recientes demuestran que la neutralizaci&#243;n del VEGF-A revierte no solo la angiog&#233;nesis y la linfangiog&#233;nesis&#44; sino tambi&#233;n interfiere con el reclutamiento de las c&#233;lulas inflamatorias hacia la c&#243;rnea&#46; Los anticuerpos anti-VEGF se ligan al VEGFR-1 y consecuentemente inhiben la quimiotaxis de macr&#243;fagos y neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n persistente es un signo t&#237;pico de QE y&#44; aunque las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos y CD4&#40;&#43;&#41; desempe&#241;an un papel importante en la inducci&#243;n de la enfermedad&#44; los neutr&#243;filos son considerados el principal tipo celular involucrado en la destrucci&#243;n de la arquitectura corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que las c&#233;lulas epiteliales y fibroblastos de pacientes con QE expresan citocinas&#44; las cuales perpet&#250;an la respuesta inflamatoria con un aumento en la expresi&#243;n de mol&#233;culas citot&#243;xicas&#44; con el consecuente da&#241;o al tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; La interleucina 17 y el factor estimulador de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos tienen un papel cr&#237;tico en este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; los nuevos agentes terap&#233;uticos que bloquean estos mediadores no bloquean el influjo de estas c&#233;lulas al estroma corneal&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los recientes informes sobre QE han identificado al VEGF como una mol&#233;cula altamente expresada en el ojo infectado&#44; producida en el epitelio de la c&#243;rnea afectada por el virus y en el subyacente estroma&#44; donde los ant&#237;genos virales pueden ser indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios cl&#237;nicos han mostrado resultados discordantes y han sido realizados con diferencias fundamentales en sus m&#233;todos&#59; Bahar et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> reportaron 3 casos de QE&#44; 2 de los cuales respondieron parcialmente a la inyecci&#243;n de bevacizumab subconjuntival&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carrasco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> report&#243; el caso de un paciente con QE cuya NV corneal respondi&#243; claramente tras inyecci&#243;n subconjuntival de bevacizumab una semana despu&#233;s de la inyecci&#243;n&#44; sin recidiva hasta aproximadamente 3 meses m&#225;s tarde&#46; Cheng et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> realizaron un estudio prospectivo de 18 pacientes con NV corneal&#44; demostrando que los pacientes con QE responden mejor al uso de bevacizumab t&#243;pico que los pacientes con rechazo de injerto penetrante&#46; El mismo estudio evidencia un 17&#37; de pacientes no respondedores&#44; destacando que la mayor&#237;a fueron pacientes con QE&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe en esta patolog&#237;a un gran vac&#237;o de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y evidencia de calidad&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Pterigi&#243;n</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pterigi&#243;n se caracteriza por la invasi&#243;n de tejido fibrovascular de la conjuntiva bulbar a la c&#243;rnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Aunque tradicionalmente descrito como una enfermedad degenerativa&#44; el pterigi&#243;n est&#225; m&#225;s &#237;ntimamente asociado con la inflamaci&#243;n y la proliferaci&#243;n fibrovascular progresiva&#46; La formaci&#243;n y la progresi&#243;n de pterigi&#243;n requieren NV y VEGF dentro de su fisiopatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lekhanont et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> realizaron un estudio cl&#237;nico aleatorizado con 80 pacientes&#44; investigando la eficacia y seguridad del bevacizumab subconjuntival en la recurrencia de pterigi&#243;n&#46; Solo demostraron reducci&#243;n de la vascularizaci&#243;n conjuntival parcial y transitoria&#44; sin disminuci&#243;n de la recurrencia&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados muestran resultados dispares y hacen pensar que la terapia anti-VEGF no es una herramienta &#250;til en esta patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#8211;73</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Enfermedades al&#233;rgicas e inmunol&#243;gicas del segmento anterior</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas de c&#233;lulas inflamatorias al&#233;rgicas pueden inducir la producci&#243;n de VEGF en fibroblastos conjuntivales y puede desempe&#241;ar un papel crucial en la NV y la formaci&#243;n de papilas gigantes en queratoconjuntivitis at&#243;pica y vernal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los informes de casos en esta &#225;rea incluyen uso t&#243;pico de anti-VEGF en un paciente con penfigoide ocular con mala respuesta a esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; El paciente respondi&#243; moderadamente al tratamiento&#46; Hay tambi&#233;n un informe de aplicaci&#243;n t&#243;pica de bevacizumab &#40;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml 4 veces al d&#237;a durante 3 meses&#41; en 3 ojos de 2 pacientes con s&#237;ndrome de Stevens-Johnson&#46; Al final del per&#237;odo de estudio&#44; la agudeza visual mejor&#243; en los 3 ojos&#44; con una disminuci&#243;n de la NV c&#243;rnea&#44; opacidad e inyecci&#243;n conjuntival sin ning&#250;n tipo de reacci&#243;n adversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia anti-VEGF puede ser un complemento &#250;til en el tratamiento de enfermedades oculares al&#233;rgicas e inmunol&#243;gicas&#44; especialmente en los casos graves que no responden a terapia habitual&#46; Sin embargo&#44; debido al da&#241;o sostenido de estas patolog&#237;as no se aprecian resultados tan favorables como los observados en lesiones transitorias&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Bevacizumab versus ranibizumab</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Stevenson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> analizaron 2 estudios prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a> con metodolog&#237;a similar&#44; uno con 9 pacientes intervenidos con ranibizumab t&#243;pico y otro con 20 pacientes con bevacizumab en la misma formulaci&#243;n&#46; Se evidenci&#243; superioridad del ranibizumab en la cuant&#237;a y velocidad de reducci&#243;n del &#225;rea de NV&#44; el calibre de los vasos y el &#225;rea de invasi&#243;n corneal&#44; sin presentar diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos estudios&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requieren de estudios cl&#237;nicos aleatorizados con un n&#250;mero mayor de pacientes para evaluar las diferencias reales entre estos 2 f&#225;rmacos&#44; no existiendo actualmente evidencia clara de superioridad de uno sobre el otro en NV corneal&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La impresionante respuesta a corto plazo y buena tolerancia de los pacientes plantean resultados alentadores para el posible papel de agentes anti-VEGF en el tratamiento de trastornos neovasculares del segmento anterior&#46; La respuesta a la terapia anti-VEGF es variable&#44; en funci&#243;n de la cantidad de cicatrices&#44; la cronicidad y la extensi&#243;n de la NV corneal&#44; el proceso de la enfermedad&#44; y la formulaci&#243;n del medicamento y su v&#237;a de administraci&#243;n&#46; Parece fundamental en el futuro el desarrollo de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que permitan evaluar el impacto real del uso de anti-VEGF en patolog&#237;a corneal&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiamiento</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este art&#237;culo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 01874519
Idioma original: Español
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