Autor para correspondencia: Duble Almeida 1730, Ñuñoa, Santiago de Chile CP: 7750029.
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La transparencia corneal está en relación directa con un balance complejo entre sus componentes celulares y capas histológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos preexistentes y corresponde a un proceso clave en la patogenia de un gran número de trastornos que afectan el segmento anterior del ojo.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La córnea, normalmente avascular, se puede vascularizar en situaciones de desequilibrio entre los estímulos angiogénicos y antiangiogénicos, las cuales conllevan una gran producción de factores proangiogénicos (factores de crecimiento vascular endotelial [VEGF]), factor de crecimiento básico de fibroblastos y metaloproteinasas) y una deficiencia en los factores antiangiogénicos (receptor soluble VEGF-2 [sVEGFR-2 o sftl-1, factor derivado del epitelio, angiostatina y endostatina])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El VEGF es una glucoproteína homodimérica de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa. El VEGF-A (VEGF165) es el miembro más importante de esta familia de proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Otros miembros incluyen el factor de crecimiento placentario (PIGF), VEGF-B, VEGF-C y VEGF-D, VEGF-E y VEGF-F. Los VEGF promueven la proliferación del endotelio vascular, la migración y la formación de vasos. También aumentan la filtración vascular y promueven la quimiotaxis de monocitos y la producción de células B en ratones, indicando un papel clave del VEGF en la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El VEGF se une a 2 miembros de receptores de la familia tirosina cinasa, receptor (VEGFR)-1 y VEGFR-2, también conocidos como Flt-1 y KDR respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El VEGFR-2 es considerado como el principal receptor VEGF y media los efectos proliferativos de VEGF en las células del endotelio. La unión de VEGF con VEGFR-2 induce la dimerización y la autofosforilación subsecuente de los receptores por dominios cinasa intracelulares, lo que genera una señal intracelular mitógenica y proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El VEGF-C y el VEGF-D se unen al VEGFR-3, otro miembro de receptores tirosina cinasa.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran variedad de trastornos que pueden inducir la neovascularización (NV) corneal, tales como las enfermedades inflamatorias, infecciosas, degenerativas y traumáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La NV es una causa mayor de ceguera, afecta al 4.14% de los pacientes que solicitan evaluación de urgencia, aproximadamente 1.4 millones de personas al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen reportes que indican que las enfermedades infeccionas, el uso extendido de lentes de contacto y la vascularización secundaria al trasplante de córnea son las causas principales de NV corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los tratamientos actuales de la NV corneal incluyen antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, terapia fotodinámica, fotocoagulación con láser, diatermia con aguja fina y trasplante de conjuntiva, limbo y membrana amniótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>. Todas estas opciones tienen una eficacia clínica limitada y múltiples efectos adversos, entre los cuales se incluyen especialmente el aumento de la presión intraocular y el desarrollo de la opacidad capsular posterior.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los tratamientos antes mencionados apunta hacia los mediadores moleculares de la angiogénesis.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necesidad de VEGF para la NV corneal fue demostrada por primera vez en un modelo en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Se produjo un aumento del VEGF como consecuencia de la herida corneal y posteriormente la NV de esta, la cual fue bloqueada por anticuerpos anti-VEGF.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios y ensayos clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de los agentes anti–VEGF bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche), ranibizumab (Lucentis; Genetech/Roche), y pegaptanib (Macugen; EyeTech, Inc) en el tratamiento de patología retiniana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen múltiples estudios recientes que demuestran la eficacia de los agentes anti-VEGF frente a la NV corneal.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha mostrado la utilidad de los anti-VEGF en reducir la NV corneal en modelos animales y humanos, lo cual constituye un éxito terapéutico inicial, demostrando una reducción parcial de la NV a través de administración tópica, subconjuntival e intraocular de bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,10,16–19</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen múltiples estrategias anti-VEGF, incluyendo el uso de anticuerpos anti-VEGF, (bevacizumab), derivados de anticuerpos (ranibizumab), aptámeros de ácido nucleico (pegaptanib), VEGF-trap, ARN de interferencia e inhibidores de la tirosina cinasa (lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib y pazopanib), los cuales están disponibles en diferentes campos de la medicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ranibizumab es el fragmento F<span class="elsevierStyleInf">ab</span> del mismo anticuerpo usado para crear el bevacizumab, pero se ha depurado su afinidad para unirse al VEGF-A. El pegaptanib es un aptámero ribonucleico de 24 bases que une específicamente la isoforma VEGF-165; fue el primer agente anti-VEGF aprobado por la FDA para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad. Su especificidad a la isoforma VEGF-165 puede explicar su menor efecto al compararlo con ranibizumab y bevacizumab.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF-trap creado combinando el segundo dominio de VEGFR-1 y el tercer dominio de VEGFR-2 con un fragmento IgGFc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> es el bloqueador con mayor afinidad actualmente en uso, actúa como receptor señuelo para todas las isoformas de VEGF-A, además de unir PIGF-1 y PIGF-2. Otra ventaja potencial de VEGF-trap es su mayor vida media; la actividad de unión de VEGF-trap al día 79 de la inyección es comparable al día 30 postinyección de ranibizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra aproximación terapéutica al tratamiento anti-VEGF es el uso de los ARN silenciadores (siRNA, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">small interfering RNA</span>) para inhibir los genes de VEGF. Los siRNA son fragmentos ARN doble hebra que son homólogos a los genes que deben suprimir. Después de procesados, una ARNasa III los incorpora al ARN induciendo complejos silenciadores que degradan el ARNm de una manera específica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los siRNA no se replican en células de mamíferos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y pueden tener solo efectos transitorios, sin embargo se está probando el agente siRNA, bevasiranib y SIRNA-027 (su objetivo es VEGF y VEGFR-1 respectivamente). VEGF siRNA reduce la expresión y secreción de VEGF en células corneales humanas in vitro y la NV corneal en ratones en vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24–27</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las características del VEGF, además de estimular la angio y linfangiogénesis se le considera quimiotáctico para los macrófagos e inductor de su activación, por ende los fármacos anti-VEGF no solo inhiben la NV sino también pueden desempeñar un papel en la remodelación corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La revisión sistemática de la literatura fue realizada por 2 investigadores independientes en abril del 2013 y actualizada en octubre del 2013. No hubo restricción por idioma y se revisó la literatura gris. Las bases de datos consultadas fueron MEDLINE, LICACS, web of knowledge, Cochrane Library, EMBASE, CINAHL y SCISEARCH, en las cuales se realizó la búsqueda de términos específicos <span class="elsevierStyleItalic">«cornea»</span> [MeSHTerms] OR of <span class="elsevierStyleItalic">«bevacizumab»</span> [Text Word] + «<span class="elsevierStyleItalic">anti-VEGF»</span> [MeSHTerms] OR <span class="elsevierStyleItalic">«Ranibizumab»</span> [Text Word]. Los artículos fueron seleccionados por un revisor final con el apoyo de la biblioteca oftalmológica de la Sociedad Chilena de Oftalmología. Se incluyeron 37 artículos: un metaanálisis, 8 revisiones/actualizaciones, 2 ensayos clínicos aleatorizados en humanos, 14 ensayos clínicos prospectivos en ratones, un ensayo clínico prospectivo en bovinos, 7 series de casos intervencionales no aleatorizados en humanos, 2 casos clínicos y 2 cartas al editor. Se realizó un análisis por separado de lo publicado según las distintas patologías de polo anterior considerándose: injerto corneal, quemaduras por álcali, herpes, pterigión y enfermedades alérgicas e inmunológicas del segmento anterior.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Injerto corneal</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rechazo del aloinjerto es una de las principales causas de fracaso de las queratoplastias penetrantes y, por lo tanto, una indicación principal para la repetición de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Uno de los factores de riesgo más comunes que contribuyen al rechazo del injerto es la NV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30–32</span></a>. El riesgo de una reacción inmune es de aproximadamente un 50% en una córnea vascularizada en comparación con el 10% en una avascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,33</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En animales, se ha documentado el aumento en la tasa de supervivencia del injerto después del tratamiento con anti-VEGF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34–36</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con los vasos sanguíneos corneales, existen pequeños vasos linfáticos, en su mayoría invisibles bajo la lámpara de hendidura, lo cual conduce a un mayor riesgo de rechazo del injerto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años, se ha intentado disminuir o eliminar los factores de riesgo de rechazo del injerto implementándose mejoras en las técnicas quirúrgicas, en las interfaces, en los pareamientos de histocompatibilidad, en la respuesta inmune modulada por fármacos y en el cierre de los vasos sanguíneos patológicos utilizando láser argón, diatermia y terapia fotodinámica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los esteroides continúan siendo el tratamiento de elección para controlar la NV y reducir el riesgo de rechazo del injerto, aunque no siempre son eficaces y tienen significativas limitaciones en su capacidad de reducir o eliminar la NV crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Múltiples estudios han documentado el papel de la linfangiogénesis en la patogénesis del rechazo del injerto corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,39</span></a>. Estos manifiestan la capacidad de inhibir el crecimiento de los vasos linfáticos en el ojo humano basándose en que los compuestos anti-VEGF no solo median la hemangiogénesis sino también la linfangiogénesis, lo cual es de particular importancia para el pronóstico de esta patología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,28</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, se han publicado informes clínicos con resultados dispares sobre la eficacia y seguridad del bevacizumab en el tratamiento de la NV corneal asociada a rechazo de injertos en humanos. Harooni et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> publicaron un caso de rechazo del injerto con vascularización del estroma en el que hubo una gran disminución de la NV con una sola inyección subconjuntival de bevacizumab (1.25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/0.05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml), lográndose la recuperación de la agudeza visual prerrechazo (20/400) en un mes, lo cual se mantuvo estable durante 5 meses de seguimiento. Erdurmus y Totan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> publicaron resultados mixtos con relación a la aplicación subconjuntival de bevacizumab en un caso de rechazo del injerto, con respuesta parcial al tratamiento. Bock et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> también publicaron un caso de NV corneal postrasplante con respuesta parcial.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de VEGF-trap en modelos murinos en trasplantes corneales de bajo y alto riesgo ha aumentado las tasas de supervivencia. Cursiefen et al. mostraron que la hematogénesis y linfangiogénesis ocurren normalmente en córneas sanas, siendo ambos procesos reducidos por la neutralización rápida del VEGF por el VEGF-trap según un patrón dosis dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Esto resultó en una mejora de la supervivencia del injerto en el grupo tratado vs. el grupo control (78% vs. 40%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.05). Estudios posteriores que modelaron córneas de alto riesgo también demostraron un aumento en la supervivencia del injerto posterior a la administración de VEGF-trap; entre ellos se reportó una supervivencia del 23% en el grupo tratado vs 0% en el grupo control (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.007), mientras que otro estudio demostró tasas de supervivencia de 36% en el grupo tratado vs. 9% en el grupo control (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.05)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,42</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que al reducir la NV, el contacto directo entre el injerto y los vasos vecinos es eliminado (o significativamente reducido), lo que previene la sensibilización inmediata donante-específica creada por los vasos linfáticos cercanos. Esto puede permitir la instalación de mecanismos tolerogénicos para promover y mantener la supervivencia del injerto.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición de la cascada de cinasas conlleva una mayor supervivencia del injerto en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. El PTK/ZK es un inhibidor de la tirosina cinasa que bloquea todos los receptores VEGFR (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), mientras que el inhibidor de la tirosina cinasa ZK911 ha demostrado bloquear el VEGF-2. En lo que respecta al tratamiento, estos agentes inhibidores de la angiogénesis y linfangiogénesis tienen ventajas sobre otros agentes anti-VEGF, ya que inhiben casi todos los receptores VEGF con alta potencia y, además, se absorben vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la aplicación local de bevacizumab es una intervención terapéutica tanto para la NV corneal asociada a rechazo de trasplantes, como para los pacientes en riesgo de rechazo como consecuencia de la NV corneal previa a la cirugía. Sin embargo, falta mayor desarrollo de ensayos clínicos y seguimientos más prolongados.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Neovascularización corneal secundaria a quemaduras por álcalis</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NV corneal y opacificación posterior a una causticación por quemadura con álcalis corresponde a la forma más devastadora de quemadura química y a una frecuente causa de ceguera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,45</span></a>. Este proceso se caracteriza por muerte celular, invasión de neovasos y opacificación de la córnea por la transdiferenciación de los keratocitos a miofibroblastos α-SMA positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VEGF regula importantes características de la conjuntivalización corneal: la aparición de células caliciformes y la NV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Existen múltiples estudios en modelos murinos sobre el uso de antiangiogénicos en causticaciones corneales por álcalis con resultados alentadores (disminución del 28% de la NV corneal con uso de bevacizumab vs. placebo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Además de su acción antineovascular, el bevacizumab tópico ha demostrado reducir la infiltración por células inflamatorias y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios experimentales han demostrado que la NV comienza poco después del trauma químico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>. El nivel de VEGF aumenta significativamente 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de la quemadura alcanzando su máximo a las 12-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a> con una segunda alza a los 4 a 8 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. La NV se desarrolla partir del tercer día, alcanzando su máximo desarrollo al quinto día y disminuyendo después de 7-10 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios proponen diferentes formas de administración del fármaco, siendo la aplicación tópica y subconjuntival de bevacizumab eficaz en modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54–56</span></a>. Manzano et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> observaron una disminución de un 40% de NV corneal en ratas tras la administración de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml de gotas de bevacizumab por vía tópica 2 veces al día.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la gran experiencia en animales, existe poca literatura sobre la terapia anti-VEGF para quemaduras químicas en córneas de seres humanos, aunque los informes preliminares son alentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58,59</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Herpes</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La queratitis estromal (QE) por virus herpes simple es una de las principales causas de morbilidad ocular en personas jóvenes y de mediana edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Un evento importante en la patogénesis temprana de la QE es la NV de la córnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, la cual puede ser extensa, llegando incluso a invadir la córnea central. Las células inflamatorias fácilmente hacen diapedesis desde los vasos al tejido estromal, lo cual conduce a la opacidad, la cicatrización y finalmente al deterioro de la visión.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual sugiere que la infección por virus herpes simple altera el equilibrio normal entre los estímulos angiogénicos y antiangiogénicos, lo cual conduce a la NV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>, sin embargo, no existe aún una terapia definitiva para QE por virus herpes simple.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos recientes demuestran que la neutralización del VEGF-A revierte no solo la angiogénesis y la linfangiogénesis, sino también interfiere con el reclutamiento de las células inflamatorias hacia la córnea. Los anticuerpos anti-VEGF se ligan al VEGFR-1 y consecuentemente inhiben la quimiotaxis de macrófagos y neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamación persistente es un signo típico de QE y, aunque las células dendríticas, macrófagos y CD4(+) desempeñan un papel importante en la inducción de la enfermedad, los neutrófilos son considerados el principal tipo celular involucrado en la destrucción de la arquitectura corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que las células epiteliales y fibroblastos de pacientes con QE expresan citocinas, las cuales perpetúan la respuesta inflamatoria con un aumento en la expresión de moléculas citotóxicas, con el consecuente daño al tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. La interleucina 17 y el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos tienen un papel crítico en este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, los nuevos agentes terapéuticos que bloquean estos mediadores no bloquean el influjo de estas células al estroma corneal.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los recientes informes sobre QE han identificado al VEGF como una molécula altamente expresada en el ojo infectado, producida en el epitelio de la córnea afectada por el virus y en el subyacente estroma, donde los antígenos virales pueden ser indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios clínicos han mostrado resultados discordantes y han sido realizados con diferencias fundamentales en sus métodos; Bahar et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> reportaron 3 casos de QE, 2 de los cuales respondieron parcialmente a la inyección de bevacizumab subconjuntival.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carrasco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> reportó el caso de un paciente con QE cuya NV corneal respondió claramente tras inyección subconjuntival de bevacizumab una semana después de la inyección, sin recidiva hasta aproximadamente 3 meses más tarde. Cheng et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> realizaron un estudio prospectivo de 18 pacientes con NV corneal, demostrando que los pacientes con QE responden mejor al uso de bevacizumab tópico que los pacientes con rechazo de injerto penetrante. El mismo estudio evidencia un 17% de pacientes no respondedores, destacando que la mayoría fueron pacientes con QE.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe en esta patología un gran vacío de ensayos clínicos aleatorizados y evidencia de calidad.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Pterigión</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pterigión se caracteriza por la invasión de tejido fibrovascular de la conjuntiva bulbar a la córnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Aunque tradicionalmente descrito como una enfermedad degenerativa, el pterigión está más íntimamente asociado con la inflamación y la proliferación fibrovascular progresiva. La formación y la progresión de pterigión requieren NV y VEGF dentro de su fisiopatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lekhanont et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> realizaron un estudio clínico aleatorizado con 80 pacientes, investigando la eficacia y seguridad del bevacizumab subconjuntival en la recurrencia de pterigión. Solo demostraron reducción de la vascularización conjuntival parcial y transitoria, sin disminución de la recurrencia.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados muestran resultados dispares y hacen pensar que la terapia anti-VEGF no es una herramienta útil en esta patología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71–73</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Enfermedades alérgicas e inmunológicas del segmento anterior</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas de células inflamatorias alérgicas pueden inducir la producción de VEGF en fibroblastos conjuntivales y puede desempeñar un papel crucial en la NV y la formación de papilas gigantes en queratoconjuntivitis atópica y vernal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los informes de casos en esta área incluyen uso tópico de anti-VEGF en un paciente con penfigoide ocular con mala respuesta a esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>. El paciente respondió moderadamente al tratamiento. Hay también un informe de aplicación tópica de bevacizumab (25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml 4 veces al día durante 3 meses) en 3 ojos de 2 pacientes con síndrome de Stevens-Johnson. Al final del período de estudio, la agudeza visual mejoró en los 3 ojos, con una disminución de la NV córnea, opacidad e inyección conjuntival sin ningún tipo de reacción adversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia anti-VEGF puede ser un complemento útil en el tratamiento de enfermedades oculares alérgicas e inmunológicas, especialmente en los casos graves que no responden a terapia habitual. Sin embargo, debido al daño sostenido de estas patologías no se aprecian resultados tan favorables como los observados en lesiones transitorias.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Bevacizumab versus ranibizumab</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Stevenson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> analizaron 2 estudios prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78,79</span></a> con metodología similar, uno con 9 pacientes intervenidos con ranibizumab tópico y otro con 20 pacientes con bevacizumab en la misma formulación. Se evidenció superioridad del ranibizumab en la cuantía y velocidad de reducción del área de NV, el calibre de los vasos y el área de invasión corneal, sin presentar diferencias estadísticamente significativas entre ambos estudios.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requieren de estudios clínicos aleatorizados con un número mayor de pacientes para evaluar las diferencias reales entre estos 2 fármacos, no existiendo actualmente evidencia clara de superioridad de uno sobre el otro en NV corneal.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La impresionante respuesta a corto plazo y buena tolerancia de los pacientes plantean resultados alentadores para el posible papel de agentes anti-VEGF en el tratamiento de trastornos neovasculares del segmento anterior. La respuesta a la terapia anti-VEGF es variable, en función de la cantidad de cicatrices, la cronicidad y la extensión de la NV corneal, el proceso de la enfermedad, y la formulación del medicamento y su vía de administración. Parece fundamental en el futuro el desarrollo de ensayos clínicos aleatorizados que permitan evaluar el impacto real del uso de anti-VEGF en patología corneal.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiamiento</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres361286" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivo" 2 => "Método" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec341212" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres361287" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Objective" 2 => "Method" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec341211" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Injerto corneal" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Neovascularización corneal secundaria a quemaduras por álcalis" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Herpes" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Pterigión" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Enfermedades alérgicas e inmunológicas del segmento anterior" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Bevacizumab versus ranibizumab" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiamiento" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-12-02" "fechaAceptado" => "2014-03-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec341212" "palabras" => array:5 [ 0 => "Neovascularización" 1 => "Bevacizumab" 2 => "Ranibizumab" 3 => "Córnea" 4 => "Antifactor de crecimiento vascular endotelial" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec341211" "palabras" => array:5 [ 0 => "Neovascularization" 1 => "Bevacizumab" 2 => "Ranibizumab" 3 => "Cornea" 4 => "Anti-vascular endothelial growth factor" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Generar una revisión actualizada sobre el uso de anti-VEGF en el tratamiento de trastornos neovasculares que afectan estructuras del segmento anterior del ojo, principalmente la corneal.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Método</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se realizó una búsqueda sistematizada mediante [MeSHTerms] en MEDLINE, LICACS, web of knowledge, Cochrane Library, EMBASE, CINAHL, SCISEARCH, con los términos específicos córnea, bevacizumab,anti-VEGF y ranibizumab. La selección fue realizada por 2 revisores independientes.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se seleccionaros 37 artículos que incluyen desde ensayos clínicos aleatorizados hasta estudios experimentales en animales.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La respuesta a la terapia anti-VEGF es variable, en función del tipo de lesiones, la cronicidad y la extensión corneal de la neovascularización, el proceso de la enfermedad, la formulación de medicamento y su vía de administración. Los agentes anti-VEGF son especialmente efectivos cuando se administran precozmente, antes de que ocurran cambios anatómicos.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La vía de administración tiene un papel fundamental. Así, la vía subconjuntival puede ser más apropiada para la neovascularización focal, profunda y periférica, mientras que la neovascularización superficial difusa con afectación corneal central puede tratarse mejor a través de la aplicación tópica.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los resultados obtenidos en ensayos en animales y en humanos junto con la tolerancia de los pacientes ofrecen una perspectiva alentadora para el papel potencial de agentes anti-VEGF en el tratamiento de la neovascularización del segmento anterior. Es necesaria la realización de ensayos clínicos controlados aleatorizados para establecer a largo plazo la seguridad, la eficacia y las pautas de dosificación para el uso de anti-VEGF en la neovascularización corneal.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To generate an updated review on the use of anti-VEGF for the treatment of neovascular disorders affecting structures in the anterior segment of the eyeball, especially the cornea.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Method</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A systematic research was performed on MEDLINE, LICACS, web of knowledge, Cochrane Library, EMBASE, CINAHL and SCISEARCH using the MeSH Terms cornea, bevacizumab, anti-VEGF and ranibizumab. The selection was made by 2 independent reviewers.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Thirty-seven articles were selected ranging from randomized clinical trials to experimental animals studies.</p><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The response to the anti-VEGF therapy is variable depending on the type of lesion, chronicity and the corneal extension of the neovascularization, course of the illness, drug formulation, and route of administration. The anti-VEGF agents are specially effectives when administrated early in an early state of the illness, before anatomical alterations occur.</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The route of administration plays a significant role. The subconjunctival route might be more appropriate for the focal, deep and peripheral neovascularization, while cases of diffuse and superficial neovascularization with central corneal affectation may be best treated with topical application.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The results obtained from the human and animal trials along with the tolerance of the patients provide a promising perspective for the potential role of anti-VEGF agents in the treatment of anterior segment neovascularization. Randomized controlled trials are needed to establish long-term safety, efficacy and dosing guidelines for the use of anti-VEGF in the treatment of corneal neovascularization.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:79 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of bevacizumab on corneal neovascularization in experimental rabbit model" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "A. Ahmed" 1 => "H. Berati" 2 => "A. 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2024 Septiembre | 132 | 14 | 146 |
2024 Agosto | 80 | 13 | 93 |
2024 Julio | 73 | 12 | 85 |
2024 Junio | 107 | 4 | 111 |
2024 Mayo | 133 | 8 | 141 |
2024 Abril | 84 | 5 | 89 |
2024 Marzo | 99 | 10 | 109 |
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2024 Enero | 99 | 0 | 99 |
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2023 Septiembre | 43 | 1 | 44 |
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2023 Julio | 38 | 2 | 40 |
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2023 Febrero | 57 | 9 | 66 |
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2022 Noviembre | 75 | 7 | 82 |
2022 Octubre | 50 | 5 | 55 |
2022 Septiembre | 33 | 15 | 48 |
2022 Agosto | 28 | 11 | 39 |
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2022 Abril | 18 | 9 | 27 |
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2022 Febrero | 39 | 7 | 46 |
2022 Enero | 41 | 7 | 48 |
2021 Diciembre | 37 | 18 | 55 |
2021 Noviembre | 38 | 14 | 52 |
2021 Octubre | 32 | 8 | 40 |
2021 Septiembre | 20 | 7 | 27 |
2021 Agosto | 20 | 5 | 25 |
2021 Julio | 22 | 7 | 29 |
2021 Junio | 23 | 9 | 32 |
2021 Mayo | 26 | 11 | 37 |
2021 Abril | 87 | 16 | 103 |
2021 Marzo | 36 | 11 | 47 |
2021 Febrero | 29 | 14 | 43 |
2021 Enero | 46 | 15 | 61 |
2020 Diciembre | 29 | 16 | 45 |
2020 Noviembre | 29 | 10 | 39 |
2020 Octubre | 14 | 8 | 22 |
2020 Septiembre | 24 | 15 | 39 |
2020 Agosto | 24 | 7 | 31 |
2020 Julio | 12 | 5 | 17 |
2020 Junio | 16 | 1 | 17 |
2020 Mayo | 16 | 4 | 20 |
2020 Abril | 27 | 4 | 31 |
2020 Marzo | 30 | 9 | 39 |
2020 Febrero | 22 | 5 | 27 |
2020 Enero | 18 | 6 | 24 |
2019 Diciembre | 14 | 3 | 17 |
2019 Noviembre | 10 | 4 | 14 |
2019 Octubre | 16 | 7 | 23 |
2019 Septiembre | 19 | 7 | 26 |
2019 Agosto | 21 | 4 | 25 |
2019 Julio | 37 | 14 | 51 |
2019 Junio | 37 | 26 | 63 |
2019 Mayo | 113 | 16 | 129 |
2019 Abril | 51 | 18 | 69 |
2019 Marzo | 8 | 8 | 16 |
2019 Febrero | 10 | 10 | 20 |
2019 Enero | 7 | 13 | 20 |
2018 Diciembre | 13 | 8 | 21 |
2018 Noviembre | 11 | 5 | 16 |
2018 Octubre | 15 | 19 | 34 |
2018 Septiembre | 12 | 6 | 18 |
2018 Agosto | 8 | 19 | 27 |
2018 Julio | 5 | 12 | 17 |
2018 Junio | 6 | 22 | 28 |
2018 Mayo | 5 | 13 | 18 |
2018 Abril | 7 | 13 | 20 |
2018 Marzo | 8 | 9 | 17 |
2018 Febrero | 2 | 4 | 6 |
2018 Enero | 7 | 6 | 13 |
2017 Diciembre | 7 | 7 | 14 |
2017 Noviembre | 5 | 16 | 21 |
2017 Octubre | 10 | 15 | 25 |
2017 Septiembre | 7 | 19 | 26 |
2017 Agosto | 11 | 12 | 23 |
2017 Julio | 11 | 24 | 35 |
2017 Junio | 11 | 25 | 36 |
2017 Mayo | 7 | 19 | 26 |
2017 Abril | 11 | 25 | 36 |
2017 Marzo | 14 | 73 | 87 |
2017 Febrero | 8 | 24 | 32 |
2017 Enero | 13 | 9 | 22 |
2016 Diciembre | 34 | 18 | 52 |
2016 Noviembre | 35 | 24 | 59 |
2016 Octubre | 39 | 31 | 70 |
2016 Septiembre | 43 | 30 | 73 |
2016 Agosto | 27 | 17 | 44 |
2016 Julio | 43 | 4 | 47 |
2016 Junio | 30 | 33 | 63 |
2016 Mayo | 26 | 35 | 61 |
2016 Abril | 14 | 35 | 49 |
2016 Marzo | 18 | 31 | 49 |
2016 Febrero | 17 | 31 | 48 |
2016 Enero | 27 | 30 | 57 |
2015 Diciembre | 13 | 28 | 41 |
2015 Noviembre | 16 | 30 | 46 |
2015 Octubre | 22 | 26 | 48 |
2015 Septiembre | 23 | 23 | 46 |
2015 Agosto | 14 | 18 | 32 |
2015 Julio | 13 | 19 | 32 |
2015 Junio | 7 | 12 | 19 |
2015 Mayo | 36 | 20 | 56 |
2015 Abril | 18 | 22 | 40 |
2015 Marzo | 26 | 23 | 49 |
2015 Febrero | 24 | 12 | 36 |
2015 Enero | 29 | 5 | 34 |
2014 Diciembre | 28 | 20 | 48 |
2014 Noviembre | 25 | 9 | 34 |
2014 Octubre | 61 | 19 | 80 |
2014 Septiembre | 64 | 21 | 85 |
2014 Agosto | 14 | 8 | 22 |