Uso sistémico de propranolol en el tratamiento de hemangiomas infantiles

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Existen diferentes opciones de tratamiento para este tipo de lesiones dentro de las que se incluyen los esteroides administrados de diferentes formas, escisión quirúrgica, tratamiento láser y algunas otras sustancias como quimioterapéuticos. Hasta 2008, la primera línea de tratamiento para los HI era los esteroides sistémicos o intralesionales.1,2 Sin embargo, a partir del descubrimiento incidental en 2008 acerca de que el propranolol tiene un papel sobre la involución rápida y limitación del crecimiento de los HI, esta conducta está cambiando. A pesar de que el propranolol es un medicamento ampliamente probado para otros usos en cuanto a seguridad y eficacia, un protocolo para el tratamiento de los HI no ha sido universalmente aceptado debido a que aún no se ha consensuado o se han concluido los estudios comparativos con la terapia estándar actual, los esteroides.3 Por la misma razón, el propranolol no es un tratamiento actualmente acreditado por la FDA para este uso. A la fecha, no hay informes sobre los efectos en la población pediátrica mexicana. ¿ ObjetivoPresentar nuestra experiencia con el uso de propranolol en el tratamiento de HI en pacientes tratados de manera ambulatoria.¿ Definición y epidemiologíaLos hemangiomas infantiles, también llamados hemangiomas capilares, afectan a uno de cada diez niños.4,5 La población caucásica es la más frecuentemente afectada: aproximadamente 12% de los niños los presentan y son más comunes en mujeres en una proporción de 3:1. Existe una tendencia de las lesiones a ocurrir en hermanos y hay informes que señalan la afectación en trillizos.6 En cuanto a la localización, los hemangiomas son más comunes, por orden de frecuencia en: cabeza y cuello (60%), tórax, pelvis (25%) y extremidades (15%). En 80% de los pacientes se trata generalmente de lesiones únicas, el resto de los pacientes desarrollan múltiples lesiones.Adicionalmente se han establecido asociaciones con bajo peso al nacer y prematurez. El uso de tocolíticos en mujeres que presentan trabajo de parto prematuro, puede estar relacionado con el aumento en la incidencia de HI en pacientes nacidos pretérmino.7 También se señala asociación con gestación múltiple, edad materna avanzada, historia de muestreo de vellosidades coriónicas y gestación complicada con anormalidades placentarias.8,9 ¿ Historia naturalLa etiología de los HI no se ha definido por completo. Algunas teorías los señalan como un defecto intrínseco, una mutación somática endotelial, la influencia de una serie de factores extrínsecos o como un tumor de origen placentario.10 Esta última es una de las más estudiadas; se han propuesto dos teorías para explicar la conexión hemangioma-placenta. La primera indica que los fibroblastos pueden proliferar hacia tejido placentario en el sitio donde el hemangioma se desarrolla. La segunda teoría indica que las células de origen placentario pueden embolizar a ciertas áreas blanco y proliferar hasta convertirse en un tumor: una especie de "placenta metastásica".11,12 En estudios moleculares se ha demostrado que las células endoteliales de los hemangiomas muestran inmunorreactividad intensa y persistente de un número de marcadores específicos que son altamente característicos de la microvasculatura placentaria como el GLUT-1. Este marcador puede distinguir a los HI de otras lesiones vasculares.13Uno de los aspectos más reconocidos acerca de la historia natural de los hemangiomas tiene que ver con el reconocimiento de su aparición después del nacimiento (durante el primer mes de vida). Al inicio es casi indistinguible y posteriormente experimenta un crecimiento rápido e intermitente a lo largo del primer año.14 Generalmente antes de que los pacientes cumplan la primer década de vida, los HI habrán involucionado; 50% a los cinco años, 70% a los siete años, 90% a los nueve años. Sin embargo, no desaparecen por completo y pueden quedar como evidencia residual de su existencia vasos cutáneos telangiectásicos, tejido fibroadiposo, cicatrices o atrofia dérmica.15-17En la historia natural de los HI se han reconocido tres fases: inicial, proliferativa e involutiva.13 Durante la inicial, en las primeras semanas de vida, aparece una lesión poco específica. En la fase proliferativa la lesión aumenta de tamaño y se convierte en pápulas, placas, nódulos o tumores rojo intenso con superficies lisas o lobuladas, donde el tamaño puede duplicarse o triplicarse hasta llegar a uno que se estabiliza. Durante la fase involutiva existe una regresión de la lesión que varía en aspecto y velocidad de acuerdo a la localización.¿ Afectación ocular En la región ocular los HI usualmente inician en el párpado pero pueden ocasionalmente ocurrir en la órbita. Cerca de 7% de los HI de los anexos oculares se originan en la órbita posterior al septum orbitario.18 Las principales complicaciones de los HI perioculares u orbitarios son la ambliopía o el riesgo de estrabismo mecánico secundario. La ambliopía puede ser causada por la deprivación que puede ocasionar la obstrucción del eje visual o por la anisometropía que induzca el propio HI. El error refractivo a menudo persiste aun cuando el hemangioma sufra regresión.19 El estrabismo generalmente es secundario a la compresión y restricción de los músculos extraoculares. ¿ Dimensiones y necesidad de tratamientoEl rango de severidad en la presentación de los hemangiomas puede ser muy variado. El tamaño de los hemangiomas puede ir de lesiones pequeñas, superficiales y benignas, a formas extensas y profundas que amenazan la función de los tejidos subyacentes. La mayoría de las lesiones no requiere tratamiento y su crecimiento es autolimitado. Sin embargo, el tratamiento se hace necesario en aquellos casos en que exista alteración de la función de órganos como es el caso de pacientes con: 1) obstrucción aérea, 2) aumento del gasto cardiaco, 3) sangrado, 4) obstrucción del eje visual o 5) ulceración de la piel (generalmente dolorosa).20 Otra indicación de tratamiento es en el caso de que los HI sean antiestéticos o con potencial de ocasionar deformidad; estos hemangiomas pueden ser calificados como de "alto riesgo".21 En el caso de afectación periocular, Shields establece que las lesiones mayores de 1 cm tienen más probabilidad de producir las complicaciones antes mencionadas.6 Para la decisión de tratamiento no es menos importante la preocupación y estrés psicológico que se presenta en los padres de los pacientes, particularmente en aquellos con hemangiomas faciales.22, 23¿ Historia y opciones actuales de tratamiento Los objetivos del tratamiento incluyen la reducción o erradicación del hemangioma minimizando la infección, dolor y cicatrización de la lesión.24 Se busca lograr una disminución en las complicaciones o consecuencias que el propio hemangioma puede causar con la seguridad suficiente para crear la menor cantidad de efectos adversos. Corticoesteroides sistémicos En 1967 fue descubierto incidentalmente el beneficio de esta familia de medicamentos al tratar un paciente con trombocitopenia con prednisolona y conseguir la mejoría de un hemangioma coexistente.25Se han utilizado esquemas con prednisolona oral (2 a 5 mg/kg/día) o metilprednisolona intravenosa, aunque sólo han sido publicados algunos estudios aleatorizados. Otros reportes también han demostrado la eficacia de triamcinolona, dexametasona y betametasona.26Se ha identificado que la eficacia de la terapia con corticoesteroides es mayor cuando el tratamiento se inicia durante la fase proliferativa del hemangioma.17,27 Pacientes menores de un año de edad tienen una mejor respuesta a este tratamiento probablemente por presentar lesiones en fase proliferativa.28El tratamiento sistémico puede ser efectivo para hemangiomas de alto riesgo pero la respuesta es variable y los efectos adversos considerables y potencialmente de alto riesgo. La estabilización de la lesión en pacientes con tratamiento sistémico se ve en 70% a 90% de los casos en las dos primeras semanas y en un tercio de los pacientes experimenta regresión.28-30 Se ha identificado una relación directamente proporcional entre la dosis y la regresión de las lesiones. Sin embargo, a mayor dosis, mayores los efectos adversos.24 No importando el régimen que se indique (tipo de esteroide y dosis), un destete lento ha demostrado la prevención de la proliferación rebote de la lesión.31 Los efectos no deseados pueden presentarse en el corto y largo plazo e incluyen alteraciones en el crecimiento, disfunción del sistema inmune,32 síndrome de Cushing, cambios de personalidad, enfermedad ácido-péptica, infección, aumento de peso, hipertensión y retraso mental. Estos efectos son difíciles de monitorizar y las consecuencias pueden verse tardíamente o cuando la condición ya es irreversible. Corticoesteroides intralesionales Se consideran como una alternativa de tratamiento para hemangiomas más pequeños (menores a 25 mm) y superficiales, y se ha reportado respuesta al tratamiento de hasta 90%.33 Las dosis recomendadas no exceden 3 a 5 mg/kg y las sesiones se realizan en intervalos de seis a ocho semanas.34 Una variedad de combinaciones de esteroides (betametasona, triamcinolona, metilprednisolona) y de vías de administración (subdérmica, subtenon) han sido utilizadas. Una de las mezclas más comúnmente usada es la preparación 50/50 de acetónido de triamcinolona (40 mg/ml) y fosfato sódico de betametasona (6 mg/ml).35Los efectos adversos más temidos de la terapia intralesional son la embolización y oclusión de arteria central de la retina (en el caso de los HI perioculares o intraobitarios), atrofia subcutáneagrasa, necrosis epidérmica y despigmentación del área tratada.32-37Imiquimod Es un fármaco que pertenece a un grupo de modificadores de respuesta inmune. Su uso tópico al 5% ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del componente superficial de los HI infantiles en cabeza y cuello. Logra mejoría en la coloración más no en la extensión de la lesión sin efectos adversos sistémicos y pocas reacciones locales como eritema o formación de costras en la piel.38-40 Interferón alfa Es un medicamento novedoso y costoso que inhibe el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes.16 Se indica su uso en el tratamiento de HI agresivos y resistentes a esteroides con éxito reportado en algunas series hasta en 90% de los pacientes. El compromiso neurológico que puede producir (más comúnmente diplejía espástica) limita su uso para sólo hemangiomas de alto riesgo cuando otros tratamientos han fallado.41 Vincristina Su uso en el tratamiento se basa en su naturaleza de alcaloide quimioterapéutico citotóxico que inhibe el crecimiento de los microtúbulos e induce apoptosis en tumores cuyas células endoteliales tienen altos contenidos de tubulina.42 Los casos de éxito reportados en el tratamiento de HI son en pacientes tratados por otros tumores que ponen en riesgo su vida. Pueden causar neuropatía periférica, constipación y malestar gastrointestinal. Ciclofosfamida Es un antineoplásico e inmunosupresor que se ha utilizado con éxito a bajas dosis (10 mg/kg), en pulsos y en combinación con el Interferón alfa en el tratamiento de HI orbitarios. Sin embargo, se cuestiona su eficacia como monoterapia y sus efectos a largo plazo hacen difícil la comprobación de su eficacia.43 Láser pulsado El tratamiento con láser se limita al tratamiento de hemangiomas superficiales.44,45 Es útil en las lesiones ulceradas y en telangiectasias y eritemas residuales. No previene la progresión de lesiones superficiales a profundas y su uso se ha cuestionado por no presentar gran diferencia contra la observación de las lesiones y por su aplicación dolorosa y formación de cicatrices, atrofia e hipopigmentación de la piel.46 Propranolol Es un betabloqueador no selectivo cuyo papel en el tratamiento de los HI fue descubierto y reportado por Léauté-Labréze y colaboradores. Se demostró la acción sistémica sobre hemangiomas proliferantes con mejoría en su consistencia y coloración con efectos definitivos, sin la presencia de efectos adversos.47Se absorbe del tracto gastrointestinal casi por completo y hay una cantidad significativa de metabolismo de primer paso y unión al tejido hepático y hasta 90% de la dosis oral se elimina. Al menos uno de los metabolitos tiene acción biológica y cierta cantidad de propranolol intacto es eliminado a través de la orina. Se une a proteínas en 80% a 95% y se distribuye en toda la economía con niveles mayores en pulmón, riñón, cerebro y corazón.48Su mecanismo de acción se ha estudiado ampliamente al tratarse de un fármaco que revolucionó el tratamiento del angor pectoris. A través de sus receptores adrenérgicos reduce la frecuencia y el gasto cardiaco aunque inicialmente el efecto se retrasa por vasoconstricción periférica. La conducción nodal y la refractariedad auriculoventricular son prolongadas y el flujo de sangre y presión disminuye en la mayoría de los territorios vasculares. El propranolol es un agonista parcial de los adrenoreceptores y receptores de serotonina y tiene efectos inhibitorios sobre el transportador de noerpinefrina al estimular su liberación.13 Los efectos del propranolol sobre los hemangiomas son pobremente entendidos. La fase proliferativa de las lesiones se caracteriza histológicamente por cúmulos de células endoteliales con frecuentes mitosis, un gran número de células cebadas y membranas basales multilaminadas. Dos factores proangiogénicos se ven involucrados y pueden ser blanco de los efectos del propranolol: el factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF) y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Los niveles de ambos factores se presume que pueden disminuir, así como darse un aumento en la apoptosis de las células endoteliales en una matriz de tejido fibroadiposo en la fase de involución de los hemangiomas.14,48Otras explicaciones potenciales del efecto terapéutico del propranolol sobre los hemangiomas incluyen a la vasoconstricción que es visible inmediatamente después de iniciado el tratamiento por el cambio en el color y reblandecimiento de la lesión. Además, el propranolol inhibe la expresión del MMP-9 (enzima degradante angiogénica y de la matriz extracelular) y la HBMEC (células endoteliales microvasculares del cerebro humano) lo que le confiere propiedades antiangiogénicas debido a la participación de estas moléculas en la angiogénesis de los tumores.49El propranolol tiene un perfil de seguridad y efectos adversos bien documentados. Su uso en niños se había limitado hasta ahora al uso en casos de hipertensión y enfermedad cardiovascular (taquicardia supraventricular, síndrome de QT largo, insuficiencia cardiaca congestiva, tirotoxicosis, etc).50 La exposición postnatal a los beta-bloqueadores no parece tener efectos adversos significativos. Se ha utilizado por más de 40 años en lactantes con hallazgos cardiovasculares sin complicaciones que amenacen la vida y que sean resultado directo del uso de propranolol. Los efectos potenciales del propranolol incluyen bradicardia, hipotensión, hipoglicemia, exantema, reflujo o molestia gastrointestinal, fatiga y broncoespasmo. Todas ellas son raramente observadas a dosis altas incluso mayores a 2 mg/kg/día. Una historia y examen físico completos que no demuestren enfermedad cardiaca o respiratoria hacen al paciente candidato al tratamiento.13 Deben excluirse del tratamiento aquellos pacientes con hemangiomas muy grandes, con hemangiomas múltiples (que presentan afectación visceral) y con síndrome de PHACES que consiste en malformaciones cerebrales de fosa posterior, hemangiomas de la cara, anomalías arteriales, anormalidades cardiacas, anormalidades oculares y defectos del esternón.32 Timolol Tras demostrarse el efecto positivo de los beta-bloqueadores en el tratamiento de los HI, Guo y colaboradores iniciaron el uso de la forma tópica con resultados alentadores en lesiones de párpado. Los autores trataron un HI palpebral en un paciente de cuatro meses de edad mostrando mejoría significativa, aplicando Timolol 0.5% por algunas semanas en la superficie del tumor. Se hizo extensivo a otros niños afectados por el mismo tipo de lesión sin presentarse efectos adversos locales o sistémicos.2 Cirugía Históricamente se ha disuadido la remoción quirúrgica; sin embargo, hay casos selectos que pueden manejarse de esta forma.51,52 Una indicación para la remoción puede ser un hemangioma subcutáneo circunscrito que esté creciendo en un lactante muy pequeño, pues el impedir el crecimiento del tumor puede evitar el manejo más difícil de un tumor que sea más grande y que pueda causar más complicaciones posteriormente al encontrarse en una localización de alto riesgo. Como ejemplo, una lesión periocular puede ocasionar oclusión del eje o errores refractivos significativos.53,54 Debe evitarse el manejo quirúrgico de lesiones superficiales con involucro extenso de la epidermis. ¿ MétodosSe diseñó y realizó un estudio observacional, prospectivo, de intervención donde se incluyó a cinco pacientes con hemangiomas infantiles con diferentes indicaciones de tratamiento. La lesión fue evaluada por el dermatólogo pediatra o el oftalmólogo pediatra y oculoplástico (Figura 1). Se realizó una evaluación oftalmológica completa haciendo énfasis en los factores de riesgo presentes para el desarrollo de ambliopía, tales como obstrucción del eje visual, astigmatismo, desplazamiento del globo ocular o estrabismo. Posteriormente se definió al paciente como candidato a recibir el tratamiento y se incluyó en la serie de casos. Se realizó la evaluación completa por parte del cardiólogo pediatra para descartarse alguna contraindicación (anormalidades cardiacas incluido el síndrome de PHACE) y previa firma del consentimiento informado (donde se explicó la lógica del tratamiento y potenciales efectos adversos), se llevó a cabo la realización de un electrocardiograma basal para inicio del tratamiento. <img src="321v85n04-90090761fig1.jpg" alt="¿ Figura 1. Protocolo y participantes."></img>¿ Figura 1. Protocolo y participantes.Se inició el medicamento de manera ambulatoria con 0.5 mg/kg/día dividido en dos o tres dosis a escalarse a una dosis final de 2 o 3 mg/ kg/día dependiendo la severidad clínica (Tabla 1). Se documentó la lesión por medio de fotografías antes de iniciar el tratamiento y en cada visita subsecuente (a los 15 días y mensualmente). Se monitoreó la frecuencia cardiaca, presión arterial así como el apego y tolerancia al tratamiento. La respuesta al tratamiento fue evaluada subjetivamente considerándola como positiva cuando se presentó reducción clínica del HI en tamaño, coloración, resolución de la ulceración así como desplazamiento del globo ocular y astigmatismo. Se documentaron los efectos adversos presentados durante la evolución.<img src="321v85n04-90090761fig2.jpg" alt="¿ Tabla 1. Características clínicas de los cinco pacientes incluidos en la serie. "></img>¿ ResultadosLos datos clínicos de los cinco pacientes que recibieron tratamiento con propranolol se incluyen en la Tabla 1. Tres pacientes son del sexo masculino y dos femenino. Todos los pacientes incluidos eran menores de 12 meses con edad promedio de 6.8 meses. Las indicaciones para inicio de tratamiento son señaladas en la Tabla 1 siendo la indicación más frecuente el riesgo de ambliopía. Los potenciales riesgos para ambliopía para cada uno de los pacientes se incluyen en la Tabla 2.<img src="321v85n04-90090761fig3.jpg" alt="¿ Tabla 2. Factores de riesgo de ambliopía en pacientes con HI con involucro ocular o periocular. "></img>No todos los pacientes incluidos en la serie fueron tratados con propranolol como monoterapia. El paciente cuatro fue tratado con esteroides intralesionales (triamcinolona y betametasona 50/50).El efecto terapéutico del tratamiento con propranolol fue demostrado rápidamente en casi todos los pacientes. El efecto más notorio fue el cambio de coloración de un tono rojo intenso a color rosado. La lesión reblandeció haciéndose más suave al tacto. La paciente uno, cuya indicación de tratamiento fue la ulceración, experimentó el cierre de la misma a la semana de iniciada la terapia (Figura 2).<img src="321v85n04-90090761fig4.jpg" alt="¿ Figura 2. Paciente 1. Pretratamiento (A y B); 15 días postratamiento (C) y 45 días posttratamiento (D). Mejoría en la extensión, coloración, ulceración."></img>¿ Figura 2. Paciente 1. Pretratamiento (A y B); 15 días postratamiento (C) y 45 días posttratamiento (D). Mejoría en la extensión, coloración, ulceración.En cuanto a la obstrucción del eje visual, la apertura espontánea del párpado se documentó a la semana de iniciado el tratamiento en los pacientes tres y cuatro (Figura 3). <img src="321v85n04-90090761fig5.jpg" alt="¿ Figura 3. Paciente 3. Obstrucción del eje visual (E); eje visual libre (F)."></img>¿ Figura 3. Paciente 3. Obstrucción del eje visual (E); eje visual libre (F).El desplazamiento del globo documentado en dos de los pacientes disminuyó considerablemente según se puede apreciar en las imágenes (Figura 4). El paciente número cuatro tuvo que recibir tratamiento adicional con esteroides intralesionales, ya estando en tratamiento con propranolol, debido a sospecha de compresión del nervio óptico y disminución en la reactividad pupilar. Se realizó oftalmoscopía indirecta y no se documentó oclusión venosa o arterial o efecto adverso local significativo a este manejo. Además, es importante señalar que se identificó que el paciente sólo se encontraba con una dosis de 0.5 mg/kg/día por lo que además de los esteroides intralesionales, el propranolol tuvo que ajustarse a la dosis de 2 mg/kg/día. <img src="321v85n04-90090761fig6.jpg" alt="¿ Figura 4. Paciente 4. Proptosis pretratamiento (G); 60 días postratamiento (H)."></img>¿ Figura 4. Paciente 4. Proptosis pretratamiento (G); 60 días postratamiento (H).La indicación de tratamiento para el paciente número dos fue el astigmatismo inducido por la lesión orbitaria (Figura 5). Se demostró un cambio en 0.50 dioptrías de cilindro a favor de la regla (Refracción previa OD con cicloplejia: +1.00 = -3.00 x 180°; posterior al tratamiento: +0.75 = -2.50 x 180°) que puede no atribuirse al tratamiento ya que el ojo contralateral experimentó la misma evolución en su astigmatismo (Refracción previa OS con cicloplejía: +1.00 = -1.00 x 180°; posterior al tratamiento: +0.75 = -0.50 x 180°). Como se mencionó previamente, el error refractivo puede persistir a pesar de la mejoría en el HI.19<img src="321v85n04-90090761fig7.jpg" alt="¿ Figura 5. Paciente 2. Astigmatismo inducido por el HI."></img>¿ Figura 5. Paciente 2. Astigmatismo inducido por el HI.Los padres no informaron sobre algún efecto adverso durante las primeras dos semanas del tratamiento, como datos sugestivos de disnea o compromiso hemodinámico. Al momento del término de este artículo, los pacientes dos y cinco iniciaron el destete y posterior suspensión del propranolol tras haber cumplido 12 meses de edad o 12 meses en tratamiento con evolución favorable de la lesión, sin datos de mejoría ulterior tras meses de estabilidad de la lesión o nuevo crecimiento de la lesión.Puede mencionarse, de manera subjetiva, que todos los familiares de los pacientes tratados se mostraron satisfechos con el manejo y evolución de las lesiones. ¿ Discusión Es de especial importancia distinguir la naturaleza de la lesión antes de iniciar el tratamiento. Los principales diagnósticos diferenciales del hemangioma infantil incluyen malformaciones vasculares (arteriales, venosas, linfáticas), otros tumores vasculares como hemangioendoteliomas epitelioides, kaposiformes o en penacho, o tumores no vasculares como rabdomiosarcoma y sarcoma mieloide. Es el dermatólogo pediatra, oftalmólogo pediatra o el oftalmólogo oculoplástico, el especialista mejor capacitado para distinguir entre las lesiones y para indicar los estudios de imagen pertinentes en caso de ser necesarios. Todos los trabajos hasta ahora publicados causan entusiasmo respecto al uso del propranolol para el tratamiento de los HI. La eficacia del medicamento es lo más alentador y su impacto sobre el desarrollo de los hemangiomas infantiles puede ser dramático como se demuestra en extensión, aspecto, consistencia y deformidad. Por otro lado, el efecto parece ser sostenido con la misma dosis.En la serie de casos presentada, sólo uno de los pacientes tiene antecedente de nacimiento pretérmino y no se tienen datos respecto al uso de tocolíticos durante el trabajo de parto. No se puede discutir en base a lo observado en estos pacientes si la prematurez puede jugar algún papel en la etiología de los HI.En esta serie, todos excepto uno de los pacientes incluidos son menores a 12 meses de edad. La excelente evolución observada hace apoyar el hecho de que entre más temprano sea el tratamiento más influencia tiene sobre la fase de crecimiento del hemangioma infantil; el tratamiento presume detener su desarrollo y crecimiento que característicamente presentan durante el primer año de vida. Sin embargo, el tratamiento puede iniciarse tardíamente (después del año de edad) en los pacientes con efectos también alentadores. En otras series de casos han sido incluidos pacientes de hasta 48 meses que aún se encuentran en tratamiento.55En ninguno de los cinco pacientes tratados se mostró nuevo crecimiento de la lesión bajo tratamiento hasta el momento donde fue realizado este trabajo. Sin embargo, existen reportes de pacientes donde se ha demostrado desarrollo de la lesión (aumento en la coloración) posterior al cese del tratamiento, dónde se ha reinstalado el uso de propranolol sistémico sin reportarse resultados en la evolución final.55El propranolol es de fácil administración, de bajo costo y con un buen perfil de seguridad para el paciente. Son estas características las que hacen posible que el tratamiento sea administrado de manera ambulatoria. Ninguno de los cinco pacientes presentó efectos adversos significativos. El broncoespasmo y la hipoglicemia, que podrían ser de los efectos adversos más esperados, pueden ser monitorizados en casa y referidos oportunamente para tratamiento. Como se enuncia en los resultados su incidencia es muy baja y, de presentarse, pueden ser fácilmente manejados de manera ambulatoria sin necesidad de suspender los beneficios que el betabloqueador puede estar haciendo sobre la lesión del infante.Puede reservarse el uso de los esteroides para aquellos casos que presenten riesgo para la función visual o pueden utilizarse como adyuvantes en el tratamiento de las lesiones ya sean administrados de manera sistémica o intra-lesional.¿ ConclusionesEl propranolol, usado sistémicamente, tiene un efecto positivo en el tratamiento de hemangiomas infantiles y puede jugar un papel muy importante en el tratamiento seguro de este tipo de lesiones postulándose como una opción terapéutica ambulatoria de primera línea en pacientes afectados con estos tumores benignos. Se esperan los resultados de los estudios multicéntricos o comparativos para poder validar el papel del propranolol como un tratamiento que incluso pueda usarse como de primera línea antes que los esteroides. <hr></hr>Correspondencia: Dr. Juan Homar Páez Garza. Río San Juan No. 103 (1er piso). Colonia Miravalle. Monterrey, N.L. C.P. 64660. Teléfono: (81) 8356-1878 o 1884, fax: (81) 8356-1799. Correo electrónico: <a href="mailto:Juan.homar.paez@itesm.mx" class="elsevierStyleCrossRefs">Juan.homar.paez@itesm.mx</a>. 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Se presenta una serie de casos prospectiva, de intervención, no comparativa con cinco pacientes mexicanos tratados con propranolol a dosis de 2 a 3 mg/kg/día por dos a 12 meses. Los cinco pacientes presentan involucro periocular u orbitario. Se documenta la evolución de las lesiones con fotografías, así como la incidencia de reacciones adversas presentadas al tratamiento. Aunque el mecanismo de acción de este β-bloqueador no ha sido dilucidado por completo, se concluye que el propranolol es un tratamiento eficaz, de fácil acceso y con el perfil de seguridad necesario para ser administrado de manera ambulatoria." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "The capillary or infantile hemangiomas (IH) are the most common benign tumors in the pediatric population. Recent reports have indicated the efficacy of systemic propranolol in the treatment of these lesions with good results and few adverse effects. 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Systemic use of propranolol in the treatment of infantile hemangiomas

María del Pilar González-Díaza, Laura Isabel Ramos-Gómeza, Jesús Manuel Yañez-Sáncheza, Héctor Manuel Marines-Sáncheza, Juan Homar Páez-Garzaa

a Escuela de Biotecnología y Salud. Tecnológico de Monterrey (ITESM). Monterrey, N.L. México.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Los hemangiomas capilares o hemangiomas infantiles &#40;HI&#41; son los tumores benignos m&#225;s comunes que afectan a la poblaci&#243;n infantil&#46; Existen diferentes opciones de tratamiento para este tipo de lesiones dentro de las que se incluyen los esteroides administrados de diferentes formas&#44; escisi&#243;n quir&#250;rgica&#44; tratamiento l&#225;ser y algunas otras sustancias como quimioterap&#233;uticos&#46; Hasta 2008&#44; la primera l&#237;nea de tratamiento para los HI era los esteroides sist&#233;micos o intralesionales&#46;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span> Sin embargo&#44; a partir del descubrimiento incidental en 2008 acerca de que el propranolol tiene un papel sobre la involuci&#243;n r&#225;pida y limitaci&#243;n del crecimiento de los HI&#44; esta conducta est&#225; cambiando&#46; A pesar de que el propranolol es un medicamento ampliamente probado para otros usos en cuanto a seguridad y eficacia&#44; un protocolo para el tratamiento de los HI no ha sido universalmente aceptado debido a que a&#250;n no se ha consensuado o se han concluido los estudios comparativos con la terapia est&#225;ndar actual&#44; los esteroides&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> Por la misma raz&#243;n&#44; el propranolol no es un tratamiento actualmente acreditado por la FDA para este uso&#46; A la fecha&#44; no hay informes sobre los efectos en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica mexicana&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Objetivo</span></p><p class="elsevierStylePara">Presentar nuestra experiencia con el uso de propranolol en el tratamiento de HI en pacientes tratados de manera ambulatoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Definici&#243;n y epidemiolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">Los hemangiomas infantiles&#44; tambi&#233;n llamados hemangiomas capilares&#44; afectan a uno de cada diez ni&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span> La poblaci&#243;n cauc&#225;sica es la m&#225;s frecuentemente afectada&#58; aproximadamente 12&#37; de los ni&#241;os los presentan y son m&#225;s comunes en mujeres en una proporci&#243;n de 3&#58;1&#46; Existe una tendencia de las lesiones a ocurrir en hermanos y hay informes que se&#241;alan la afectaci&#243;n en trillizos&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> En cuanto a la localizaci&#243;n&#44; los hemangiomas son m&#225;s comunes&#44; por orden de frecuencia en&#58; cabeza y cuello &#40;60&#37;&#41;&#44; t&#243;rax&#44; pelvis &#40;25&#37;&#41; y extremidades &#40;15&#37;&#41;&#46; En 80&#37; de los pacientes se trata generalmente de lesiones &#250;nicas&#44; el resto de los pacientes desarrollan m&#250;ltiples lesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adicionalmente se han establecido asociaciones con bajo peso al nacer y prematurez&#46; El uso de tocol&#237;ticos en mujeres que presentan trabajo de parto prematuro&#44; puede estar relacionado con el aumento en la incidencia de HI en pacientes nacidos pret&#233;rmino&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> Tambi&#233;n se se&#241;ala asociaci&#243;n con gestaci&#243;n m&#250;ltiple&#44; edad materna avanzada&#44; historia de muestreo de vellosidades cori&#243;nicas y gestaci&#243;n complicada con anormalidades placentarias&#46;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Historia natural</span></p><p class="elsevierStylePara">La etiolog&#237;a de los HI no se ha definido por completo&#46; Algunas teor&#237;as los se&#241;alan como un defecto intr&#237;nseco&#44; una mutaci&#243;n som&#225;tica endotelial&#44; la influencia de una serie de factores extr&#237;nsecos o como un tumor de origen placentario&#46;<span class="elsevierStyleSup">10</span> Esta &#250;ltima es una de las m&#225;s estudiadas&#59; se han propuesto dos teor&#237;as para explicar la conexi&#243;n hemangioma-placenta&#46; La primera indica que los fibroblastos pueden proliferar hacia tejido placentario en el sitio donde el hemangioma se desarrolla&#46; La segunda teor&#237;a indica que las c&#233;lulas de origen placentario pueden embolizar a ciertas &#225;reas blanco y proliferar hasta convertirse en un tumor&#58; una especie de &#34;placenta metast&#225;sica&#34;&#46;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span> En estudios moleculares se ha demostrado que las c&#233;lulas endoteliales de los hemangiomas muestran inmunorreactividad intensa y persistente de un n&#250;mero de marcadores espec&#237;ficos que son altamente caracter&#237;sticos de la microvasculatura placentaria como el GLUT-1&#46; Este marcador puede distinguir a los HI de otras lesiones vasculares&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span></p><p class="elsevierStylePara">Uno de los aspectos m&#225;s reconocidos acerca de la historia natural de los hemangiomas tiene que ver con el reconocimiento de su aparici&#243;n despu&#233;s del nacimiento &#40;durante el primer mes de vida&#41;&#46; Al inicio es casi indistinguible y posteriormente experimenta un crecimiento r&#225;pido e intermitente a lo largo del primer a&#241;o&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> Generalmente antes de que los pacientes cumplan la primer d&#233;cada de vida&#44; los HI habr&#225;n involucionado&#59; 50&#37; a los cinco a&#241;os&#44; 70&#37; a los siete a&#241;os&#44; 90&#37; a los nueve a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; no desaparecen por completo y pueden quedar como evidencia residual de su existencia vasos cut&#225;neos telangiect&#225;sicos&#44; tejido fibroadiposo&#44; cicatrices o atrofia d&#233;rmica&#46;<span class="elsevierStyleSup">15-17</span></p><p class="elsevierStylePara">En la historia natural de los HI se han reconocido tres fases&#58; inicial&#44; proliferativa e involutiva&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> Durante la inicial&#44; en las primeras semanas de vida&#44; aparece una lesi&#243;n poco espec&#237;fica&#46; En la fase proliferativa la lesi&#243;n aumenta de tama&#241;o y se convierte en p&#225;pulas&#44; placas&#44; n&#243;dulos o tumores rojo intenso con superficies lisas o lobuladas&#44; donde el tama&#241;o puede duplicarse o triplicarse hasta llegar a uno que se estabiliza&#46; Durante la fase involutiva existe una regresi&#243;n de la lesi&#243;n que var&#237;a en aspecto y velocidad de acuerdo a la localizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Afectaci&#243;n ocular </span></p><p class="elsevierStylePara">En la regi&#243;n ocular los HI usualmente inician en el p&#225;rpado pero pueden ocasionalmente ocurrir en la &#243;rbita&#46; Cerca de 7&#37; de los HI de los anexos oculares se originan en la &#243;rbita posterior al <span class="elsevierStyleItalic">septum </span>orbitario&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span> Las principales complicaciones de los HI perioculares u orbitarios son la ambliop&#237;a o el riesgo de estrabismo mec&#225;nico secundario&#46; La ambliop&#237;a puede ser causada por la deprivaci&#243;n que puede ocasionar la obstrucci&#243;n del eje visual o por la anisometrop&#237;a que induzca el propio HI&#46; El error refractivo a menudo persiste aun cuando el hemangioma sufra regresi&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> El estrabismo generalmente es secundario a la compresi&#243;n y restricci&#243;n de los m&#250;sculos extraoculares&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Dimensiones y necesidad de tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">El rango de severidad en la presentaci&#243;n de los hemangiomas puede ser muy variado&#46; El tama&#241;o de los hemangiomas puede ir de lesiones peque&#241;as&#44; superficiales y benignas&#44; a formas extensas y profundas que amenazan la funci&#243;n de los tejidos subyacentes&#46; La mayor&#237;a de las lesiones no requiere tratamiento y su crecimiento es autolimitado&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento se hace necesario en aquellos casos en que exista alteraci&#243;n de la funci&#243;n de &#243;rganos como es el caso de pacientes con&#58; 1&#41; obstrucci&#243;n a&#233;rea&#44; 2&#41; aumento del gasto cardiaco&#44; 3&#41; sangrado&#44; 4&#41; obstrucci&#243;n del eje visual o 5&#41; ulceraci&#243;n de la piel &#40;generalmente dolorosa&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> Otra indicaci&#243;n de tratamiento es en el caso de que los HI sean antiest&#233;ticos o con potencial de ocasionar deformidad&#59; estos hemangiomas pueden ser calificados como de &#34;alto riesgo&#34;&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> En el caso de afectaci&#243;n periocular&#44; Shields establece que las lesiones mayores de 1 cm tienen m&#225;s probabilidad de producir las complicaciones antes mencionadas&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> Para la decisi&#243;n de tratamiento no es menos importante la preocupaci&#243;n y estr&#233;s psicol&#243;gico que se presenta en los padres de los pacientes&#44; particularmente en aquellos con hemangiomas faciales&#46;<span class="elsevierStyleSup">22&#44; 23</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Historia y opciones actuales de tratamiento </span></p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos del tratamiento incluyen la reducci&#243;n o erradicaci&#243;n del hemangioma minimizando la infecci&#243;n&#44; dolor y cicatrizaci&#243;n de la lesi&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> Se busca lograr una disminuci&#243;n en las complicaciones o consecuencias que el propio hemangioma puede causar con la seguridad suficiente para crear la menor cantidad de efectos adversos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Corticoesteroides sist&#233;micos </p><p class="elsevierStylePara">En 1967 fue descubierto incidentalmente el beneficio de esta familia de medicamentos al tratar un paciente con trombocitopenia con prednisolona y conseguir la mejor&#237;a de un hemangioma coexistente&#46;<span class="elsevierStyleSup">25</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han utilizado esquemas con prednisolona oral &#40;2 a 5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; o metilprednisolona intravenosa&#44; aunque s&#243;lo han sido publicados algunos estudios aleatorizados&#46; Otros reportes tambi&#233;n han demostrado la eficacia de triamcinolona&#44; dexametasona y betametasona&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha identificado que la eficacia de la terapia con corticoesteroides es mayor cuando el tratamiento se inicia durante la fase proliferativa del hemangioma&#46;<span class="elsevierStyleSup">17&#44;27</span> Pacientes menores de un a&#241;o de edad tienen una mejor respuesta a este tratamiento probablemente por presentar lesiones en fase proliferativa&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento sist&#233;mico puede ser efectivo para hemangiomas de alto riesgo pero la respuesta es variable y los efectos adversos considerables y potencialmente de alto riesgo&#46; La estabilizaci&#243;n de la lesi&#243;n en pacientes con tratamiento sist&#233;mico se ve en 70&#37; a 90&#37; de los casos en las dos primeras semanas y en un tercio de los pacientes experimenta regresi&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">28-30</span> Se ha identificado una relaci&#243;n directamente proporcional entre la dosis y la regresi&#243;n de las lesiones&#46; Sin embargo&#44; a mayor dosis&#44; mayores los efectos adversos&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span> No importando el r&#233;gimen que se indique &#40;tipo de esteroide y dosis&#41;&#44; un destete lento ha demostrado la prevenci&#243;n de la proliferaci&#243;n rebote de la lesi&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> Los efectos no deseados pueden presentarse en el corto y largo plazo e incluyen alteraciones en el crecimiento&#44; disfunci&#243;n del sistema inmune&#44;<span class="elsevierStyleSup">32</span> s&#237;ndrome de Cushing&#44; cambios de personalidad&#44; enfermedad &#225;cido-p&#233;ptica&#44; infecci&#243;n&#44; aumento de peso&#44; hipertensi&#243;n y retraso mental&#46; Estos efectos son dif&#237;ciles de monitorizar y las consecuencias pueden verse tard&#237;amente o cuando la condici&#243;n ya es irreversible&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Corticoesteroides intralesionales </p><p class="elsevierStylePara">Se consideran como una alternativa de tratamiento para hemangiomas m&#225;s peque&#241;os &#40;menores a 25 mm&#41; y superficiales&#44; y se ha reportado respuesta al tratamiento de hasta 90&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> Las dosis recomendadas no exceden 3 a 5 mg&#47;kg y las sesiones se realizan en intervalos de seis a ocho semanas&#46;<span class="elsevierStyleSup">34 </span></p><p class="elsevierStylePara">Una variedad de combinaciones de esteroides &#40;betametasona&#44; triamcinolona&#44; metilprednisolona&#41; y de v&#237;as de administraci&#243;n &#40;subd&#233;rmica&#44; subtenon&#41; han sido utilizadas&#46; Una de las mezclas m&#225;s com&#250;nmente usada es la preparaci&#243;n 50&#47;50 de acet&#243;nido de triamcinolona &#40;40 mg&#47;ml&#41; y fosfato s&#243;dico de betametasona &#40;6 mg&#47;ml&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos adversos m&#225;s temidos de la terapia intralesional son la embolizaci&#243;n y oclusi&#243;n de arteria central de la retina &#40;en el caso de los HI perioculares o intraobitarios&#41;&#44; atrofia subcut&#225;neagrasa&#44; necrosis epid&#233;rmica y despigmentaci&#243;n del &#225;rea tratada&#46;<span class="elsevierStyleSup">32-37</span></p><p class="elsevierStylePara">Imiquimod </p><p class="elsevierStylePara">Es un f&#225;rmaco que pertenece a un grupo de modificadores de respuesta inmune&#46; Su uso t&#243;pico al 5&#37; ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del componente superficial de los HI infantiles en cabeza y cuello&#46; Logra mejor&#237;a en la coloraci&#243;n m&#225;s no en la extensi&#243;n de la lesi&#243;n sin efectos adversos sist&#233;micos y pocas reacciones locales como eritema o formaci&#243;n de costras en la piel&#46;<span class="elsevierStyleSup">38-40 </span></p><p class="elsevierStylePara">Interfer&#243;n alfa </p><p class="elsevierStylePara">Es un medicamento novedoso y costoso que inhibe el desarrollo de nuevos vasos sangu&#237;neos a partir de vasos preexistentes&#46;<span class="elsevierStyleSup">16 </span>Se indica su uso en el tratamiento de HI agresivos y resistentes a esteroides con &#233;xito reportado en algunas series hasta en 90&#37; de los pacientes&#46; El compromiso neurol&#243;gico que puede producir &#40;m&#225;s com&#250;nmente diplej&#237;a esp&#225;stica&#41; limita su uso para s&#243;lo hemangiomas de alto riesgo cuando otros tratamientos han fallado&#46;<span class="elsevierStyleSup">41 </span></p><p class="elsevierStylePara">Vincristina </p><p class="elsevierStylePara">Su uso en el tratamiento se basa en su naturaleza de alcaloide quimioterap&#233;utico citot&#243;xico que inhibe el crecimiento de los microt&#250;bulos e induce apoptosis en tumores cuyas c&#233;lulas endoteliales tienen altos contenidos de tubulina&#46;<span class="elsevierStyleSup">42</span> Los casos de &#233;xito reportados en el tratamiento de HI son en pacientes tratados por otros tumores que ponen en riesgo su vida&#46; Pueden causar neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; constipaci&#243;n y malestar gastrointestinal&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Ciclofosfamida </p><p class="elsevierStylePara">Es un antineopl&#225;sico e inmunosupresor que se ha utilizado con &#233;xito a bajas dosis &#40;10 mg&#47;kg&#41;&#44; en pulsos y en combinaci&#243;n con el Interfer&#243;n alfa en el tratamiento de HI orbitarios&#46; Sin embargo&#44; se cuestiona su eficacia como monoterapia y sus efectos a largo plazo hacen dif&#237;cil la comprobaci&#243;n de su eficacia&#46;<span class="elsevierStyleSup">43 </span></p><p class="elsevierStylePara">L&#225;ser pulsado </p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con l&#225;ser se limita al tratamiento de hemangiomas superficiales&#46;<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span> Es &#250;til en las lesiones ulceradas y en telangiectasias y eritemas residuales&#46; No previene la progresi&#243;n de lesiones superficiales a profundas y su uso se ha cuestionado por no presentar gran diferencia contra la observaci&#243;n de las lesiones y por su aplicaci&#243;n dolorosa y formaci&#243;n de cicatrices&#44; atrofia e hipopigmentaci&#243;n de la piel&#46;<span class="elsevierStyleSup">46 </span></p><p class="elsevierStylePara">Propranolol </p><p class="elsevierStylePara">Es un betabloqueador no selectivo cuyo papel en el tratamiento de los HI fue descubierto y reportado por L&#233;aut&#233;-Labr&#233;ze y colaboradores&#46; Se demostr&#243; la acci&#243;n sist&#233;mica sobre hemangiomas proliferantes con mejor&#237;a en su consistencia y coloraci&#243;n con efectos definitivos&#44; sin la presencia de efectos adversos&#46;<span class="elsevierStyleSup">47</span></p><p class="elsevierStylePara">Se absorbe del tracto gastrointestinal casi por completo y hay una cantidad significativa de metabolismo de primer paso y uni&#243;n al tejido hep&#225;tico y hasta 90&#37; de la dosis oral se elimina&#46; Al menos uno de los metabolitos tiene acci&#243;n biol&#243;gica y cierta cantidad de propranolol intacto es eliminado a trav&#233;s de la orina&#46; Se une a prote&#237;nas en 80&#37; a 95&#37; y se distribuye en toda la econom&#237;a con niveles mayores en pulm&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; cerebro y coraz&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">48</span></p><p class="elsevierStylePara">Su mecanismo de acci&#243;n se ha estudiado ampliamente al tratarse de un f&#225;rmaco que revolucion&#243; el tratamiento del <span class="elsevierStyleItalic">angor pectoris</span>&#46; A trav&#233;s de sus receptores adren&#233;rgicos reduce la frecuencia y el gasto cardiaco aunque inicialmente el efecto se retrasa por vasoconstricci&#243;n perif&#233;rica&#46; La conducci&#243;n nodal y la refractariedad auriculoventricular son prolongadas y el flujo de sangre y presi&#243;n disminuye en la mayor&#237;a de los territorios vasculares&#46; El propranolol es un agonista parcial de los adrenoreceptores y receptores de serotonina y tiene efectos inhibitorios sobre el transportador de noerpinefrina al estimular su liberaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">13 </span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos del propranolol sobre los hemangiomas son pobremente entendidos&#46; La fase proliferativa de las lesiones se caracteriza histol&#243;gicamente por c&#250;mulos de c&#233;lulas endoteliales con frecuentes mitosis&#44; un gran n&#250;mero de c&#233;lulas cebadas y membranas basales multilaminadas&#46; Dos factores proangiog&#233;nicos se ven involucrados y pueden ser blanco de los efectos del propranolol&#58; el factor de crecimiento b&#225;sico de los fibroblastos &#40;bFGF&#41; y el factor de crecimiento vascular endotelial &#40;VEGF&#41;&#46; Los niveles de ambos factores se presume que pueden disminuir&#44; as&#237; como darse un aumento en la apoptosis de las c&#233;lulas endoteliales en una matriz de tejido fibroadiposo en la fase de involuci&#243;n de los hemangiomas&#46;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;48</span></p><p class="elsevierStylePara">Otras explicaciones potenciales del efecto terap&#233;utico del propranolol sobre los hemangiomas incluyen a la vasoconstricci&#243;n que es visible inmediatamente despu&#233;s de iniciado el tratamiento por el cambio en el color y reblandecimiento de la lesi&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el propranolol inhibe la expresi&#243;n del MMP-9 &#40;enzima degradante angiog&#233;nica y de la matriz extracelular&#41; y la HBMEC &#40;c&#233;lulas endoteliales microvasculares del cerebro humano&#41; lo que le confiere propiedades antiangiog&#233;nicas debido a la participaci&#243;n de estas mol&#233;culas en la angiog&#233;nesis de los tumores&#46;<span class="elsevierStyleSup">49</span></p><p class="elsevierStylePara">El propranolol tiene un perfil de seguridad y efectos adversos bien documentados&#46; Su uso en ni&#241;os se hab&#237;a limitado hasta ahora al uso en casos de hipertensi&#243;n y enfermedad cardiovascular &#40;taquicardia supraventricular&#44; s&#237;ndrome de QT largo&#44; insuficiencia cardiaca congestiva&#44; tirotoxicosis&#44; etc&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">50 </span>La exposici&#243;n postnatal a los beta-bloqueadores no parece tener efectos adversos significativos&#46; Se ha utilizado por m&#225;s de 40 a&#241;os en lactantes con hallazgos cardiovasculares sin complicaciones que amenacen la vida y que sean resultado directo del uso de propranolol&#46; Los efectos potenciales del propranolol incluyen bradicardia&#44; hipotensi&#243;n&#44; hipoglicemia&#44; exantema&#44; reflujo o molestia gastrointestinal&#44; fatiga y broncoespasmo&#46; Todas ellas son raramente observadas a dosis altas incluso mayores a 2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; Una historia y examen f&#237;sico completos que no demuestren enfermedad cardiaca o respiratoria hacen al paciente candidato al tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> Deben excluirse del tratamiento aquellos pacientes con hemangiomas muy grandes&#44; con hemangiomas m&#250;ltiples &#40;que presentan afectaci&#243;n visceral&#41; y con s&#237;ndrome de PHACES que consiste en malformaciones cerebrales de fosa posterior&#44; hemangiomas de la cara&#44; anomal&#237;as arteriales&#44; anormalidades cardiacas&#44; anormalidades oculares y defectos del estern&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">32 </span></p><p class="elsevierStylePara">Timolol </p><p class="elsevierStylePara">Tras demostrarse el efecto positivo de los beta-bloqueadores en el tratamiento de los HI&#44; Guo y colaboradores iniciaron el uso de la forma t&#243;pica con resultados alentadores en lesiones de p&#225;rpado&#46; Los autores trataron un HI palpebral en un paciente de cuatro meses de edad mostrando mejor&#237;a significativa&#44; aplicando Timolol 0&#46;5&#37; por algunas semanas en la superficie del tumor&#46; Se hizo extensivo a otros ni&#241;os afectados por el mismo tipo de lesi&#243;n sin presentarse efectos adversos locales o sist&#233;micos&#46;<span class="elsevierStyleSup">2 </span></p><p class="elsevierStylePara">Cirug&#237;a </p><p class="elsevierStylePara">Hist&#243;ricamente se ha disuadido la remoci&#243;n quir&#250;rgica&#59; sin embargo&#44; hay casos selectos que pueden manejarse de esta forma&#46;<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span> Una indicaci&#243;n para la remoci&#243;n puede ser un hemangioma subcut&#225;neo circunscrito que est&#233; creciendo en un lactante muy peque&#241;o&#44; pues el impedir el crecimiento del tumor puede evitar el manejo m&#225;s dif&#237;cil de un tumor que sea m&#225;s grande y que pueda causar m&#225;s complicaciones posteriormente al encontrarse en una localizaci&#243;n de alto riesgo&#46; Como ejemplo&#44; una lesi&#243;n periocular puede ocasionar oclusi&#243;n del eje o errores refractivos significativos&#46;<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span> Debe evitarse el manejo quir&#250;rgico de lesiones superficiales con involucro extenso de la epidermis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se dise&#241;&#243; y realiz&#243; un estudio observacional&#44; prospectivo&#44; de intervenci&#243;n donde se incluy&#243; a cinco pacientes con hemangiomas infantiles con diferentes indicaciones de tratamiento&#46; La lesi&#243;n fue evaluada por el dermat&#243;logo pediatra o el oftalm&#243;logo pediatra y oculopl&#225;stico &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#41;&#46; Se realiz&#243; una evaluaci&#243;n oftalmol&#243;gica completa haciendo &#233;nfasis en los factores de riesgo presentes para el desarrollo de ambliop&#237;a&#44; tales como obstrucci&#243;n del eje visual&#44; astigmatismo&#44; desplazamiento del globo ocular o estrabismo&#46; Posteriormente se defini&#243; al paciente como candidato a recibir el tratamiento y se incluy&#243; en la serie de casos&#46; Se realiz&#243; la evaluaci&#243;n completa por parte del cardi&#243;logo pediatra para descartarse alguna contraindicaci&#243;n &#40;anormalidades cardiacas incluido el s&#237;ndrome de PHACE&#41; y previa firma del consentimiento informado &#40;donde se explic&#243; la l&#243;gica del tratamiento y potenciales efectos adversos&#41;&#44; se llev&#243; a cabo la realizaci&#243;n de un electrocardiograma basal para inicio del tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig1.jpg" alt="¿ Figura 1&#46; Protocolo y participantes&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#46; Protocolo y participantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243; el medicamento de manera ambulatoria con 0&#46;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a dividido en dos o tres dosis a escalarse a una dosis final de 2 o 3 mg&#47; kg&#47;d&#237;a dependiendo la severidad cl&#237;nica &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>&#41;&#46; Se document&#243; la lesi&#243;n por medio de fotograf&#237;as antes de iniciar el tratamiento y en cada visita subsecuente &#40;a los 15 d&#237;as y mensualmente&#41;&#46; Se monitore&#243; la frecuencia cardiaca&#44; presi&#243;n arterial as&#237; como el apego y tolerancia al tratamiento&#46; La respuesta al tratamiento fue evaluada subjetivamente consider&#225;ndola como positiva cuando se present&#243; reducci&#243;n cl&#237;nica del HI en tama&#241;o&#44; coloraci&#243;n&#44; resoluci&#243;n de la ulceraci&#243;n as&#237; como desplazamiento del globo ocular y astigmatismo&#46; Se documentaron los efectos adversos presentados durante la evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig2.jpg" alt="¿ Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los cinco pacientes incluidos en la serie&#46; "></img></p><span class="elsevierStyleBold">¿ Resultados</span><p class="elsevierStylePara">Los datos cl&#237;nicos de los cinco pacientes que recibieron tratamiento con propranolol se incluyen en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>&#46; Tres pacientes son del sexo masculino y dos femenino&#46; Todos los pacientes incluidos eran menores de 12 meses con edad promedio de 6&#46;8 meses&#46; Las indicaciones para inicio de tratamiento son se&#241;aladas en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span> siendo la indicaci&#243;n m&#225;s frecuente el riesgo de ambliop&#237;a&#46; Los potenciales riesgos para ambliop&#237;a para cada uno de los pacientes se incluyen en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig3.jpg" alt="¿ Tabla 2&#46; Factores de riesgo de ambliop&#237;a en pacientes con HI con involucro ocular o periocular&#46; "></img></p><p class="elsevierStylePara">No todos los pacientes incluidos en la serie fueron tratados con propranolol como monoterapia&#46; El paciente cuatro fue tratado con esteroides intralesionales &#40;triamcinolona y betametasona 50&#47;50&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto terap&#233;utico del tratamiento con propranolol fue demostrado r&#225;pidamente en casi todos los pacientes&#46; El efecto m&#225;s notorio fue el cambio de coloraci&#243;n de un tono rojo intenso a color rosado&#46; La lesi&#243;n reblandeci&#243; haci&#233;ndose m&#225;s suave al tacto&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La paciente uno&#44; cuya indicaci&#243;n de tratamiento fue la ulceraci&#243;n&#44; experiment&#243; el cierre de la misma a la semana de iniciada la terapia &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig4.jpg" alt="¿ Figura 2&#46; Paciente 1&#46; Pretratamiento &#40;A y B&#41;&#59; 15 d&#237;as postratamiento &#40;C&#41; y 45 d&#237;as posttratamiento &#40;D&#41;&#46; Mejor&#237;a en la extensi&#243;n&#44; coloraci&#243;n&#44; ulceraci&#243;n&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>&#46; Paciente 1&#46; Pretratamiento &#40;A y B&#41;&#59; 15 d&#237;as postratamiento &#40;C&#41; y 45 d&#237;as posttratamiento &#40;D&#41;&#46; Mejor&#237;a en la extensi&#243;n&#44; coloraci&#243;n&#44; ulceraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la obstrucci&#243;n del eje visual&#44; la apertura espont&#225;nea del p&#225;rpado se document&#243; a la semana de iniciado el tratamiento en los pacientes tres y cuatro &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig5.jpg" alt="¿ Figura 3&#46; Paciente 3&#46; Obstrucci&#243;n del eje visual &#40;E&#41;&#59; eje visual libre &#40;F&#41;&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>&#46; Paciente 3&#46; Obstrucci&#243;n del eje visual &#40;E&#41;&#59; eje visual libre &#40;F&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El desplazamiento del globo documentado en dos de los pacientes disminuy&#243; considerablemente seg&#250;n se puede apreciar en las im&#225;genes &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>&#41;&#46; El paciente n&#250;mero cuatro tuvo que recibir tratamiento adicional con esteroides intralesionales&#44; ya estando en tratamiento con propranolol&#44; debido a sospecha de compresi&#243;n del nervio &#243;ptico y disminuci&#243;n en la reactividad pupilar&#46; Se realiz&#243; oftalmoscop&#237;a indirecta y no se document&#243; oclusi&#243;n venosa o arterial o efecto adverso local significativo a este manejo&#46; Adem&#225;s&#44; es importante se&#241;alar que se identific&#243; que el paciente s&#243;lo se encontraba con una dosis de 0&#46;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a por lo que adem&#225;s de los esteroides intralesionales&#44; el propranolol tuvo que ajustarse a la dosis de 2 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig6.jpg" alt="¿ Figura 4&#46; Paciente 4&#46; Proptosis pretratamiento &#40;G&#41;&#59; 60 d&#237;as postratamiento &#40;H&#41;&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>&#46; Paciente 4&#46; Proptosis pretratamiento &#40;G&#41;&#59; 60 d&#237;as postratamiento &#40;H&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La indicaci&#243;n de tratamiento para el paciente n&#250;mero dos fue el astigmatismo inducido por la lesi&#243;n orbitaria &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 5</span>&#41;&#46; Se demostr&#243; un cambio en 0&#46;50 dioptr&#237;as de cilindro a favor de la regla &#40;Refracci&#243;n previa OD con cicloplejia&#58; &#43;1&#46;00 &#61; -3&#46;00 x 180&#176;&#59; posterior al tratamiento&#58; &#43;0&#46;75 &#61; -2&#46;50 x 180&#176;&#41; que puede no atribuirse al tratamiento ya que el ojo contralateral experiment&#243; la misma evoluci&#243;n en su astigmatismo &#40;Refracci&#243;n previa OS con cicloplej&#237;a&#58; &#43;1&#46;00 &#61; -1&#46;00 x 180&#176;&#59; posterior al tratamiento&#58; &#43;0&#46;75 &#61; -0&#46;50 x 180&#176;&#41;&#46; Como se mencion&#243; previamente&#44; el error refractivo puede persistir a pesar de la mejor&#237;a en el HI&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="321v85n04-90090761fig7.jpg" alt="¿ Figura 5&#46; Paciente 2&#46; Astigmatismo inducido por el HI&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Figura 5</span>&#46; Paciente 2&#46; Astigmatismo inducido por el HI&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los padres no informaron sobre alg&#250;n efecto adverso durante las primeras dos semanas del tratamiento&#44; como datos sugestivos de disnea o compromiso hemodin&#225;mico&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Al momento del t&#233;rmino de este art&#237;culo&#44; los pacientes dos y cinco iniciaron el destete y posterior suspensi&#243;n del propranolol tras haber cumplido 12 meses de edad o 12 meses en tratamiento con evoluci&#243;n favorable de la lesi&#243;n&#44; sin datos de mejor&#237;a ulterior tras meses de estabilidad de la lesi&#243;n o nuevo crecimiento de la lesi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puede mencionarse&#44; de manera subjetiva&#44; que todos los familiares de los pacientes tratados se mostraron satisfechos con el manejo y evoluci&#243;n de las lesiones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Discusi&#243;n </span></p><p class="elsevierStylePara">Es de especial importancia distinguir la naturaleza de la lesi&#243;n antes de iniciar el tratamiento&#46; Los principales diagn&#243;sticos diferenciales del hemangioma infantil incluyen malformaciones vasculares &#40;arteriales&#44; venosas&#44; linf&#225;ticas&#41;&#44; otros tumores vasculares como hemangioendoteliomas epitelioides&#44; kaposiformes o en penacho&#44; o tumores no vasculares como rabdomiosarcoma y sarcoma mieloide&#46; Es el dermat&#243;logo pediatra&#44; oftalm&#243;logo pediatra o el oftalm&#243;logo oculopl&#225;stico&#44; el especialista mejor capacitado para distinguir entre las lesiones y para indicar los estudios de imagen pertinentes en caso de ser necesarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Todos los trabajos hasta ahora publicados causan entusiasmo respecto al uso del propranolol para el tratamiento de los HI&#46; La eficacia del medicamento es lo m&#225;s alentador y su impacto sobre el desarrollo de los hemangiomas infantiles puede ser dram&#225;tico como se demuestra en extensi&#243;n&#44; aspecto&#44; consistencia y deformidad&#46; Por otro lado&#44; el efecto parece ser sostenido con la misma dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la serie de casos presentada&#44; s&#243;lo uno de los pacientes tiene antecedente de nacimiento pret&#233;rmino y no se tienen datos respecto al uso de tocol&#237;ticos durante el trabajo de parto&#46; No se puede discutir en base a lo observado en estos pacientes si la prematurez puede jugar alg&#250;n papel en la etiolog&#237;a de los HI&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta serie&#44; todos excepto uno de los pacientes incluidos son menores a 12 meses de edad&#46; La excelente evoluci&#243;n observada hace apoyar el hecho de que entre m&#225;s temprano sea el tratamiento m&#225;s influencia tiene sobre la fase de crecimiento del hemangioma infantil&#59; el tratamiento presume detener su desarrollo y crecimiento que caracter&#237;sticamente presentan durante el primer a&#241;o de vida&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento puede iniciarse tard&#237;amente &#40;despu&#233;s del a&#241;o de edad&#41; en los pacientes con efectos tambi&#233;n alentadores&#46; En otras series de casos han sido incluidos pacientes de hasta 48 meses que a&#250;n se encuentran en tratamiento&#46;<span class="elsevierStyleSup">55</span></p><p class="elsevierStylePara">En ninguno de los cinco pacientes tratados se mostr&#243; nuevo crecimiento de la lesi&#243;n bajo tratamiento hasta el momento donde fue realizado este trabajo&#46; Sin embargo&#44; existen reportes de pacientes donde se ha demostrado desarrollo de la lesi&#243;n &#40;aumento en la coloraci&#243;n&#41; posterior al cese del tratamiento&#44; d&#243;nde se ha reinstalado el uso de propranolol sist&#233;mico sin reportarse resultados en la evoluci&#243;n final&#46;<span class="elsevierStyleSup">55</span></p><p class="elsevierStylePara">El propranolol es de f&#225;cil administraci&#243;n&#44; de bajo costo y con un buen perfil de seguridad para el paciente&#46; Son estas caracter&#237;sticas las que hacen posible que el tratamiento sea administrado de manera ambulatoria&#46; Ninguno de los cinco pacientes present&#243; efectos adversos significativos&#46; El broncoespasmo y la hipoglicemia&#44; que podr&#237;an ser de los efectos adversos m&#225;s esperados&#44; pueden ser monitorizados en casa y referidos oportunamente para tratamiento&#46; Como se enuncia en los resultados su incidencia es muy baja y&#44; de presentarse&#44; pueden ser f&#225;cilmente manejados de manera ambulatoria sin necesidad de suspender los beneficios que el betabloqueador puede estar haciendo sobre la lesi&#243;n del infante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puede reservarse el uso de los esteroides para aquellos casos que presenten riesgo para la funci&#243;n visual o pueden utilizarse como adyuvantes en el tratamiento de las lesiones ya sean administrados de manera sist&#233;mica o intra-lesional&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">El propranolol&#44; usado sist&#233;micamente&#44; tiene un efecto positivo en el tratamiento de hemangiomas infantiles y puede jugar un papel muy importante en el tratamiento seguro de este tipo de lesiones postul&#225;ndose como una opci&#243;n terap&#233;utica ambulatoria de primera l&#237;nea en pacientes afectados con estos tumores benignos&#46; Se esperan los resultados de los estudios multic&#233;ntricos o comparativos para poder validar el papel del propranolol como un tratamiento que incluso pueda usarse como de primera l&#237;nea antes que los esteroides&#46; </p><hr></hr><span class="elsevierStyleBold">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Juan Homar P&#225;ez Garza&#46; <br></br> R&#237;o San Juan No&#46; 103 &#40;1er piso&#41;&#46; Colonia Miravalle&#46; Monterrey&#44; N&#46;L&#46; C&#46;P&#46; 64660&#46; <br></br> Tel&#233;fono&#58; &#40;81&#41; 8356-1878 o 1884&#44; fax&#58; &#40;81&#41; 8356-1799&#46; <br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;Juan&#46;homar&#46;paez&#64;itesm&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs">Juan&#46;homar&#46;paez&#64;itesm&#46;mx</a>&#46; "
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Información del artículo

ISSN: 01874519
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	31	2	33
2024 Octubre	438	18	456
2024 Septiembre	413	33	446
2024 Agosto	399	35	434
2024 Julio	484	37	521
2024 Junio	445	39	484
2024 Mayo	429	26	455
2024 Abril	335	19	354
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2024 Febrero	343	17	360
2024 Enero	390	14	404
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2023 Noviembre	378	11	389
2023 Octubre	467	39	506
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2023 Julio	263	27	290
2023 Junio	291	25	316
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2022 Diciembre	139	12	151
2022 Noviembre	199	9	208
2022 Octubre	177	15	192
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2022 Agosto	203	24	227
2022 Julio	138	9	147
2022 Junio	206	36	242
2022 Mayo	183	23	206
2022 Abril	149	17	166
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2021 Noviembre	127	19	146
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2021 Julio	134	15	149
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2021 Febrero	96	10	106
2021 Enero	101	27	128
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2020 Agosto	99	17	116
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2019 Agosto	95	23	118
2019 Julio	90	19	109
2019 Junio	101	43	144
2019 Mayo	121	84	205
2019 Abril	147	89	236
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2016 Agosto	26	7	33
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2016 Junio	290	38	328
2016 Mayo	288	46	334
2016 Abril	366	51	417
2016 Marzo	266	34	300
2016 Febrero	251	30	281
2016 Enero	245	37	282
2015 Diciembre	233	30	263
2015 Noviembre	332	32	364
2015 Octubre	440	61	501
2015 Septiembre	346	37	383
2015 Agosto	289	23	312
2015 Julio	420	36	456
2015 Junio	365	31	396
2015 Mayo	442	27	469
2015 Abril	388	28	416
2015 Marzo	398	16	414
2015 Febrero	111	12	123
2015 Enero	144	15	159
2014 Diciembre	215	16	231
2014 Noviembre	230	13	243
2014 Octubre	262	12	274
2014 Septiembre	230	10	240
2014 Agosto	182	15	197
2014 Julio	231	10	241
2014 Junio	193	12	205
2014 Mayo	192	9	201
2014 Abril	206	9	215
2014 Marzo	218	6	224
2014 Febrero	181	7	188
2014 Enero	187	6	193
2013 Diciembre	159	8	167
2013 Noviembre	283	21	304
2013 Octubre	330	19	349
2013 Septiembre	326	27	353
2013 Agosto	292	22	314
2013 Julio	186	15	201
2011 Septiembre	1908	0	1908

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