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EDITORIAL
¿Un cambio de paradigma en el diagnóstico psiquiátrico moderno? Anomalías en las redes neuronales como concepto fisiopatológico y nueva herramienta de diagnóstico
A paradigm shift in modern psychiatric diagnosis? Neural network dysfunction as a pathophysiological concept and novel diagnostic tool
David Prvulovic, Harald Hampel
Autor para correspondencia
Harald.Hampel@med.uni-muenchen.de

Autor para correspondencia.
Departamento de Psiquiatría, Medicina Psicosomática y Psicoterapia, Universidad Goethe, Frankfurt, Alemania
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que supon&#237;a una exploraci&#243;n primaria para detectar patolog&#237;as vasculares&#44; tales como infartos cerebrales&#44; hemorragias&#44; inflamaci&#243;n o tumores&#44; ha dejado de ser el foco de atenci&#243;n en el diagn&#243;stico psiqui&#225;trico por neuroimagen&#46; La neuroanatom&#237;a computacional moderna permite&#44; mediante el uso de la TC y la RM&#44; una evaluaci&#243;n precisa y temprana de muchos m&#225;s cambios morfol&#243;gicos neurodegenerativos en el cerebro&#44; que son caracter&#237;sticos de ciertas patolog&#237;as&#46; Los trastornos psiqui&#225;tricos graves se asocian de forma creciente con anormalidades morfoestructurales&#46; Por ejemplo&#44; la esquizofrenia ha sido vinculada con una p&#233;rdida de volumen en los l&#243;bulos temporales&#44; ganglios basales y el t&#225;lamo&#44; junto con anormalidades en la sustancia blanca&#44; hipertrofia de los ventr&#237;culos y una asimetr&#237;a estructural anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Lamentablemente&#44; a pesar de los grandes esfuerzos y el n&#250;mero exponencialmente cada vez mayor de estudios psiqui&#225;tricos experimentales realizados con neuroimagen&#44; no es posible a&#250;n establecer o validar los cambios macroestructurales del cerebro como marcadores de diagn&#243;stico cl&#237;nicamente &#250;tiles para la mayor&#237;a de las enfermedades psiqui&#225;tricas&#44; debido principalmente a la elevada variabilidad y a la moderada correlaci&#243;n entre los estados cl&#237;nicos y los funcionales&#46; Algunos trastornos neurodegenerativos y demencias parecen ser alentadoras excepciones en cuanto a estas limitaciones&#44; ya que muestran patrones de atrofia morfol&#243;gica caracter&#237;sticos que&#44; en efecto&#44; pueden respaldar la detecci&#243;n y diagn&#243;stico de la patolog&#237;a subyacente&#46; Los &#237;ndices de atrofia cerebral espec&#237;ficos permiten discriminar entre la enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41;&#44; el d&#233;ficit cognitivo leve &#40;DCL&#41; y los sujetos de control sanos con una elevada sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; puesto que la estructura y la funci&#243;n no se correlacionan necesariamente entre s&#237;&#44; la evaluaci&#243;n aislada de los cambios macroestructurales desempe&#241;a un papel limitado&#46; De hecho&#44; en ciertas &#225;reas cerebrales&#44; la atrofia estructural puede incluso asociarse con una mayor activaci&#243;n funcional y un rendimiento funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> relativamente intacto&#46; Durante tareas cognitivas&#44; los sujetos con riesgo gen&#233;tico de EA muestran una hiperactivaci&#243;n anormal en ciertas &#225;reas cerebrales&#44; a pesar de una morfolog&#237;a que no llama la atenci&#243;n y de un rendimiento cognitivo normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El an&#225;lisis de un extenso n&#250;mero de estudios sobre el envejecimiento y la demencia realizados con neuroim&#225;genes ha revelado que las &#225;reas cerebrales da&#241;adas pueden mostrar una amplia gama de alteraciones en la activaci&#243;n funcional&#58; desde la infractivaci&#243;n hasta la hiperactivaci&#243;n&#44; pasando por la activaci&#243;n normal respecto a los grupos de control sanos&#46; Adem&#225;s&#44; estos cambios est&#225;n probablemente determinados por la necesidad &#40;modulada por la dificultad de la tarea&#41; y por la capacidad para compensar una eficacia deficiente del procesamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Dadas las grandes variaciones observadas&#44; es posible que los cambios en la activaci&#243;n funcional del cerebro no sean el modo m&#225;s &#250;til de detectar deficiencia en la funci&#243;n cerebral o estados cerebrales anormales&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que ni la activaci&#243;n cerebral ni la estructura cerebral pueden explicar enteramente o reflejar de forma sistem&#225;tica las anormalidades funcionales que ocurren en diversos trastornos psiqui&#225;tricos&#44; es crucial encontrar par&#225;metros alternativos o adicionales que puedan evaluarse mediante neuroimagen y que sirvan para mejorar los m&#233;todos de diagn&#243;stico actuales&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones ideales&#44; un marcador o un conjunto de marcadores de neuroimagen deben cumplir uno o m&#225;s de los siguiente criterios&#58; 1&#41; detecci&#243;n temprana de la enfermedad&#44; incluso en la etapa precl&#237;nica&#59; 2&#41; predicci&#243;n precisa del curso de la enfermedad&#59; 3&#41; discriminaci&#243;n entre diferentes enfermedades&#59; 4&#41; predicci&#243;n de la respuesta terap&#233;utica con f&#225;rmacos o tratamientos espec&#237;ficos&#44; y 5&#41; monitorizaci&#243;n precisa y sensible de los efectos terap&#233;uticos &#40;del f&#225;rmaco&#41;&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; uno de los candidatos m&#225;s prometedores a marcadores de neuroimagen son las medidas que reflejan la coordinaci&#243;n neuronal &#40;CN&#41;&#46; La CN representa el trabajo coordinado de neuronas&#44; conjuntos neuronales o zonas cerebrales completas&#44; especialmente&#44; redes de interconectividad a gran escala &#40;la base del procesamiento cognitivo complejo&#41;&#44; y se mide por el grado de coherencia temporal de las se&#241;ales neuronales espacialmente diferenciadas &#40;&#171;conectividad funcional&#187;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se est&#225;n aplicando complejos m&#233;todos de an&#225;lisis estad&#237;stico a los datos neurofisiol&#243;gicos y a aquellos procedentes de imaginolog&#237;a estructural y funcional&#46; De esta manera&#44; se tiene en cuenta la complejidad de las redes neuronales y sus cambios en las enfermedades cerebrales &#40;Bullmore y Sporns&#44; 2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por el momento&#44; la CN se est&#225; investigando ampliamente en diversos e importantes trastornos psiqui&#225;tricos mediante distintos m&#233;todos de imaginolog&#237;a cerebral funcional&#44; entre ellos&#44; la resonancia magn&#233;tica funcional &#40;RMf&#41;&#44; la electroencefalograf&#237;a &#40;EEG&#41; y la magnetoencefalograf&#237;a &#40;MEG&#41;&#46; Los resultados obtenidos hasta ahora&#44; despiertan esperanzas sobre el elevado potencial diagn&#243;stico de CN y la posibilidad de que&#44; adem&#225;s&#44; complemente de forma importante a los marcadores de neuroimagen estructurales y funcionales&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bokde et al demostraron con resonancia magn&#233;tica funcional &#40;RMf&#41; que los sujetos con un DCL presentaban una conectividad funcional anormalmente deteriorada en las redes visuales durante tareas de equivalencia visual de rostros&#44; aunque la activaci&#243;n funcional se manten&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Este fue uno de los primeros estudios que se&#241;al&#243; que una CN anormal pod&#237;a revelar informaci&#243;n m&#225;s sensible &#40;y espec&#237;fica&#41; acerca de la patolog&#237;a cerebral relacionada con las enfermedades que la activaci&#243;n funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los sujetos ancianos sanos y cognitivamente intactos&#44; pero con un mayor dep&#243;sito de A&#946; fibrilar en el cerebro&#44; podr&#237;an presentar un estadio muy temprano&#44; precl&#237;nico y presintom&#225;tico de AD&#44; que ocurre mucho antes de la aparici&#243;n de los primeros s&#237;ntomas de DCL&#44; y probablemente muchos a&#241;os antes de que se inicie el s&#237;ndrome de demencia&#46; Tales pacientes con AD presintom&#225;tica presentan en la red neuronal por defecto &#40;RND&#41; un deterioro significativo de la conectividad funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;una medida de la coordinaci&#243;n neuronal&#41;&#46; La RND es una gran red neuronal que comprende &#225;reas frontales mediales as&#237; como zonas corticales parietales laterales y mediales&#44; y que se caracteriza por niveles elevados de actividad en estado de reposo y la desactivaci&#243;n inducida por tareas&#46; Adem&#225;s&#44; existe una estrecha asociaci&#243;n estructural y funcional entre la RND y las redes neuronales de memoria epis&#243;dica&#44; incluido el hipocampo&#46; En consecuencia&#44; en los pacientes con AD que muestran un deterioro caracter&#237;stico de la memoria epis&#243;dica&#44; podr&#237;a detectarse una desconexi&#243;n de la redes funcionales entre el hipocampo y otras partes de la RND&#44; entre ellas&#44; la corteza cingulada posterior &#40;CCP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Un estudio reciente revel&#243; que hasta los portadores j&#243;venes y sanos del alelo ApoE4&#44; que presentan mayor riesgo de padecer AD tard&#237;a&#44; presentan una conectividad funcional an&#243;mala en la RND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; un hallazgo que puede detectarse varias d&#233;cadas antes del caracter&#237;stico inicio de la demencia cl&#237;nica&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuevos conceptos fisiopatol&#243;gicos sobre los trastornos neurodegenerativos proponen que la coordinaci&#243;n neuronal an&#243;mala podr&#237;a ser&#44; adem&#225;s de un indicador sensible de fisiopatolog&#237;a temprana&#44; un factor desencadenante esencial de los procesos fisiopatol&#243;gicos moleculares&#44; por ejemplo&#44; de una producci&#243;n mayor de p&#233;ptidos A&#946; neurot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;Palop y Mucke&#44; 2010&#41;&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero es muy probable que la CN no solo sea &#250;til para detectar trastornos neurodegenerativos en los estadios presintom&#225;ticos&#44; sino que tambi&#233;n sirva para diagnosticar otros trastornos neuropsiqui&#225;tricos&#46; Por ejemplo&#44; las alucinaciones auditivas en los pacientes con esquizofrenia se han vinculado a una hiperconectividad estructural y funcional&#44; que probablemente refleje la retropropagaci&#243;n anormal de im&#225;genes auditivas inconscientes hacia la corteza auditiva primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En la depresi&#243;n&#44; se ha observado mayor conectividad entre la RND&#44; la red de control cognitivo y la red afectiva&#46; Estas tres grandes redes bien diferenciadas se encuentran funcionalmente conectadas de forma anormal en los pacientes con depresi&#243;n&#44; lo que probablemente contribuya a los s&#237;ntomas caracter&#237;sticos de estos pacientes&#58; dificultad para centrarse en tareas cognitivas&#44; mayor tendencia a centrar su atenci&#243;n en s&#237; mismos y un sistema de regulaci&#243;n emocional defectuoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los par&#225;metros no lineales de adaptaci&#243;n progresiva sobre la integridad de la red neuronal funcional resultan muy prometedores como biomarcadores din&#225;micos de la funci&#243;n en neuroimagen&#44; e incluso podr&#237;an ser candidatos a convertirse en marcadores indirectos&#44; en particular&#44; en etapas funcionales presintom&#225;ticas de la enfermedad y potencialmente reversibles&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los marcadores biol&#243;gicos actualmente validados se reflejan principalmente en una diana molecular&#44; un mecanismo o un aspecto de la fisiopatolog&#237;a relacionado con la enfermedad&#46; Estas importantes caracter&#237;sticas hacen que estos marcadores biol&#243;gicos sean muy &#250;tiles para el diagn&#243;stico&#46; Como ejemplo&#44; ciertos biomarcadores claves para la EA en el l&#237;quido cerebroraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#44; A&#946; <span class="elsevierStyleInf">1&#8722;42</span>&#44; t-tau y p-tau&#44; han demostrado distinguir con elevada sensibilidad y especificidad &#40;80&#8211;90&#37;&#41; entre sujetos sanos y pacientes con AD&#46; Pueden incluso respaldar la predicci&#243;n de la transformaci&#243;n de un DCL en EA&#44; y por lo tanto&#44; se&#241;alan la etapa prodr&#243;mica de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no son capaces de reflejar con sensibilidad cambios complejos en la funcionalidad cerebral y no basta su uso para predecir posible efectos cognitivos adversos de los compuestos contra la EA en los ensayos cl&#237;nicos&#46; Como ejemplo reciente&#44; dos ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con semagacestat&#44; un inhibidor de la gamma-secretasa&#44; que hab&#237;a demostrado &#40;mediante el uso de biomarcadores&#41; reducir la producci&#243;n de A&#946; y las concentraciones de A&#946; en el LCR y el plasma&#44; han fracasado recientemente y se han interrumpido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Una de las razones por las que se interrumpi&#243; el ensayo fue la aceleraci&#243;n inesperada del declive cognitivo en pacientes tratados con EA&#44; respecto a los controles&#46; Este ejemplo muestra de forma impresionante la necesidad de los denominados marcadores indirectos -marcadores biol&#243;gicos que se correlacionan con el desenlace cl&#237;nico y que podr&#237;an predecir con exactitud el desenlace no solo fisiopatol&#243;gico&#44; sino funcional y cognitivo&#46; Debido a la gran complejidad y dinamismo de las redes cerebrales funcionales que subyacen en las funciones cognitivas&#44; es improbable que se pueda utilizar un &#250;nico marcador biol&#243;gico molecular como criterio de valoraci&#243;n indirecto&#46; Los sistemas de la red funcional cerebral muestran grados elevados de modularidad&#44; redundancia y plasticidad&#46; Estas propiedades permiten la reorganizaci&#243;n adaptativa en diversos niveles&#46; Por esta raz&#243;n&#44; los s&#237;ntomas cognitivos en la EA aparecen relativamente al final del curso de la enfermedad&#44; aunque los procesos fisiopatol&#243;gicos subyacentes comiencen varias d&#233;cadas antes del inicio de la demencia cl&#237;nica&#46; Un marcador indirecto debe ser capaz de indicar anormalidades din&#225;micas en las redes cerebrales funcionales que sean cognitivamente pertinentes&#46; Una ventaja importante de dichos biomarcadores indirectos ser&#237;a la capacidad para indicar cambios funcionales sutiles &#40;ventajosos o perjudiciales&#41; independientemente de los procesos de neuroplasticidad interpuestos y adaptativos&#46; Mediante el uso de tales marcadores&#44; los efectos sobre la cognici&#243;n podr&#237;an ser previstos aun despu&#233;s de un periodo relativamente corto de administraci&#243;n de f&#225;rmacos activos y antes de iniciar los ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; que son costosos e implican muchos recursos&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la investigaci&#243;n existente indica que la CN puede ser un excelente marcador indirecto gracias a su capacidad para reflejar directamente los estados tempranos de integridad adaptativa y funcional de redes neuronales de gran escala con relevancia cognitiva&#46; Un c&#250;mulo creciente de pruebas indica que enfermedades neurodegenerativas como la EA muestran un patr&#243;n de progresi&#243;n caracter&#237;stico que comienza con anormalidades puramente funcionales en los primeros estadios presintom&#225;ticos&#44; y m&#225;s adelante&#44; se transforman en un deterioro medible de la integridad funcional tal y como indica la conectividad funcional reducida&#46; Estos cambios pueden ir seguidos de deterioro neurodegenerativo microestructural &#40;medido mediante t&#233;cnicas de imagen de tensor de difusi&#243;n&#44; DTI&#41; y el deterioro macroestructural &#40;medido&#44; por ejemplo&#44; mediante RM volum&#233;trica&#41;&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta secuencia espec&#237;fica de cambios anormales permite aplicar una bater&#237;a multimodal de diversos m&#233;todos de imagen funcionales y estructurales que podr&#237;an mejorar de forma extraordinaria la exactitud y la sensibilidad del diagn&#243;stico temprano y diferencial de los trastornos neurodegenerativos y la demencia&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que las anormalidades en la CN parecen ser distintas en los diversos trastornos psiqui&#225;tricos&#44; la CN constituye un posible candidato a biomarcador indirecto&#44; no solo en enfermedades neurodegenerativas&#44; sino en un amplio espectro de otros trastornos psiqui&#225;tricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el momento&#44; se est&#225;n realizando grandes esfuerzos con estudios multic&#233;ntricos nacionales e internacionales&#44; en los que colaboran socios acad&#233;micos y de la industria&#44; para validar la CN como marcador indirecto&#46; El desarrollo y la validaci&#243;n de la CN como marcador indirecto funcional representar&#237;an un verdadero cambio de paradigma conceptual en el diagn&#243;stico neuropsiqui&#225;trico moderno y en el desarrollo de tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo estuvo en parte subvencionado por LOEWE- programa de coordinaci&#243;n neuronal &#40;para David Prvulovic y Harald Hampel&#41;&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 18889891
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