Original
Clozapina y agranulocitosis en España: ¿tenemos una población más segura? Seguimiento hematológico a 5 años de una cohorte de pacientes tratados con clozapina
Clozapine and agranulocitosis in Spain: Do we have a safer population? A 5-year hematologic follow-up
a Programa Esquizofrènia Clínic, Hospital Clínic de Barcelona, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
b Programa de Trastorno Bipolar, Hospital Clínic de Barcelona, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, España
c Programa Esquizofrènia Clínic, Hospital Clínic de Barcelona, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
d Programa Esquizofrènia Clínic, Hospital Clínic de Barcelona, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, España
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Descubierta en el año 1958, fue el primer antipsicótico atípico, eficaz para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>, lo que sumado a su perfil favorable en cuanto a efectos adversos extrapiramidales, generó grandes expectativas en el mundo científico y clínico de la época. Sin embargo, su desarrollo y comercialización fueron interrumpidos en 1975, debido a informes sobre pacientes en tratamiento con el fármaco que desarrollaron agranulocitosis en Finlandia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,10,11</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, en los años posteriores, se realizaron estudios que incluyeron la monitorización hematológica, los cuales mostraron resultados clínicos favorables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,12</span></a>. Su uso fue aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) en 1990 para pacientes con esquizofrenia resistente como única indicación, y sujeta a monitorización hematológica estricta. Desde entonces, la clozapina fue progresivamente reintroducida en distintos países. En España fue reintroducida en 1993, también bajo estrictas condiciones exigidas por el Ministerio de Sanidad, que aseguraban su uso controlado, restringiendo las indicaciones y obligando a un estricto control de recuento diferencial leucocitario antes de iniciar el tratamiento, con una periodicidad semanal durante las primeras 18 semanas y posteriormente mensual (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de agranulocitosis y neutropenia muestra marcadas variaciones, dependiendo del tamaño de la muestra y del lugar donde ha sido realizado el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En las cohortes de seguimiento con mayor tamaño muestral se ha observado una incidencia de agranulocitosis y neutropenia cercana al 1 y 3% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14–16</span></a>. El 95% de los casos de agranulocitosis han aparecido durante los primeros seis meses de tratamiento, siendo el riesgo aún mayor en los tres primeros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El mecanismo exacto por el que la clozapina induce agranulocitosis no está del todo claro. Hay evidencia de que se trataría de una reacción mediada inmunológicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y que intervendrían factores como son el origen étnico de las poblaciones estudiadas y la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14–16,18–21</span></a>. Teniendo en cuenta la importancia de este fármaco para el tratamiento de pacientes resistentes y la falta de datos sobre el riesgo de agranulocitosis en nuestra población, presentamos el seguimiento prospectivo durante cinco años de una cohorte de pacientes en tratamiento en la Clínica de Clozapina para valorar el riesgo de desarrollo de discrasias sanguíneas (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio en una cohorte de pacientes tratados en la Clínica de Clozapina del Hospital de Día del Instituto de Neurociencias del Hospital Clínico de Barcelona. Los pacientes cumplían criterios definidos por el CIE-10 para el diagnóstico de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar con síntomas psicóticos. Comenzaron tratamiento con clozapina debido a resistencia al tratamiento antipsicótico previo, definido como la persistencia de síntomas psicóticos a pesar del tratamiento consecutivo con dos antipsicóticos a dosis terapéuticas y durante un mínimo de seis semanas cada uno, o bien por intoleracia al tratamiento con otros antipsicóticos debido a reacciones adversas neurológicas graves o intratables (síntomas extrapiramidales o discinesia tardía).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A estos pacientes se les realizaron, según la normativa vigente, un recuento leucocitario y absoluto de neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y posteriormente en forma mensual.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se determinaron las concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapina mediante cromatografía líquida de alta resolución, a un subgrupo de 112 pacientes. Se incluyeron en este subgrupo todos aquellos pacientes que ingresaron al estudio desde que la técnica estuvo disponible en nuestro laboratorio.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con las evaluaciones hematológicas, se consideraron como criterios de inclusión aquellos casos que tenían un seguimiento mínimo de 4 meses en nuestro centro y no inferior a 24 meses para pacientes que fuesen derivados desde otro centro, o bien, iniciaron el tratamiento con clozapina antes de la entrada en vigor de la normativa ministerial que regula el seguimiento de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el propósito de este estudio se han utilizado las definiciones de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis admitidas internacionalmente. De este modo, leucopenia se define por un recuento de leucocitos <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10^9/L y la neutropenia como un recuento de neutrófilos entre 0,5 y 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10^9/L. La agranulocitosis ha sido definida como un recuento de granulocitos <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10^9/L. Igualmente se ha hecho para las definiciones de neutrofilia y leucocitosis, definidos como un recuento de neutrófilos ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10^9/L y como un recuento de leucocitos ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10^9/L respectivamente. El criterio temporal en nuestro estudio ha sido definido como tres recuentos anómalos consecutivos durante el seguimiento semanal y dos durante el mensual.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el análisis de las diferencias en los valores de neutrófilos y leucocitos en las determinaciones realizadas desde la medida inicial a las medidas siguientes, se utilizó el análisis de la varianza para medidas repetidas. Para determinar los puntos donde se localizaron las diferencias significativas se calcularon los contrastes <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> intrasujetos, comparándose cada determinación con la inicial.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una muestra de 271 pacientes, de los cuales el 63,5% son hombres. La media de edad es de 32,3 años (DE 10,5), con un intervalo que va desde 18,2 hasta 78,7 años. Las dosis de clozapina administradas durante el seguimiento fueron desde 25 hasta 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día. La dosis media administrada fue de 227,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día (DE 118,7), la mediana fue de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una monitorización de las concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapina a un subgrupo de 112 pacientes de la cohorte compuesto de 38 mujeres con dosis media 207,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día y 74 hombres con dosis media de 256<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día. Las concentraciones plasmáticas de clozapina y norclozapina fueron de 239,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml y 138,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml respectivamente, para las mujeres y de 274,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml y 166,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml respectivamente, para los hombres.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del total de 231 casos que completaron las primeras 18 semanas de seguimiento, se observaron 3 casos de leucopenia (1,3%), 7 casos de neutropenia (3,0%) y ninguno de agranulocitosis.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Llama la atención el incremento brusco de la cifra de neutrófilos y leucocitos durante las primeras semanas. Este incremento alcanza su punto máximo entre la segunda y tercera semana, siendo una diferencia significativa entre estas determinaciones y la determinación de base. A partir de este punto, comienza una disminución progresiva del recuento hasta hacerse significativa la diferencia durante las últimas 4 semanas para los neutrófilos y las últimas 10 semanas para los leucocitos.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los dos años siguientes de seguimiento, esta diferencia se mantiene significativa (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,005 según la Traza de Pillai), aunque los recuentos tienden a estabilizarse. Se observan un caso nuevo de leucopenia y neutropenia del total de la muestra (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contamos con el seguimiento mensual completo de recuentos hematológicos durante 5 años para 69 pacientes. Durante estos años, no se han observado nuevos casos de leucopenia o neutropenia y se ha observado como la curva del recuento tiende a la estabilización de los parámetros.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los casos señalados, se decide suspender el tratamiento en uno de ellos por la tendencia a mantener las cifras de neutrófilos bajas y en otro por la aparición de crisis epilépticas simples.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta cohorte de pacientes tratados con clozapina, se ha observado una prevalencia de neutropenia del 3%, concentrado en los primeros meses de seguimiento, lo que concuerda con datos publicados por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Ningún paciente ha presentado agranulocitosis.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de los pacientes de la muestra tenían un diagnóstico de psicosis resistente o habían presentado efectos adversos significativos asociados al uso de otros tratamientos antipsicóticos.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estimaciones de la prevalencia de esquizofrenia resistente varían según su definición, pero se estima que entre un quinto y un tercio de los pacientes con esquizofrenia tiene una respuesta sub-óptima al tratamiento antipsicótico. Llama la atención que, a pesar de la evidencia científica actual sobre los beneficios de la clozapina sobre otros antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, este fármaco siga siendo infrautilizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En EE. UU., el porcentaje de prescripción de clozapina en relación con otros antipsicóticos no llegó al 3,5% durante el período 2008-2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En una muestra Italiana, el porcentaje observado fue de 1,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prescripción de clozapina se ve limitada por sus efectos adversos como la sialorrea, el mareo, el estreñimiento y algunos que potencialmente podrían aumentar la morbimortalidad de los pacientes, como son el síndrome metabólico, la agranulocitosis, la miocarditis, la cardiomiopatía y la disminución del umbral convulsivante. Por otro lado, en un estudio publicado recientemente por Tiihonen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, en el que se realizó seguimiento durante 10 años a una cohorte Finlandesa de 66.881 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, los autores concluyeron que los pacientes en tratamiento con clozapina tuvieron el riesgo más bajo de muerte prematura, comparados con los pacientes que tomaban otros antipsicóticos y con los pacientes que no tomaban antipsicóticos de forma regular. Este efecto protector, podría estar mediado en parte por la disminución del riesgo de suicidio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Los autores sugieren que las restricciones en el uso de clozapina «podrían haber causado miles de muertes prematuras».</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que la mayoría de pacientes en tratamiento con clozapina son resistentes o han tenido previamente efectos adversos importantes a otros antipsicóticos, hacen que la decisión de suspender el tratamiento con clozapina sea difícil. Muchos de los médicos consideran reiniciar la clozapina en pacientes con antecedentes de neutropenia a pesar del riesgo que ello implica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clozapina puede relacionarse con la neutropenia de manera directa como hemos revisado anteriormente y de manera indirecta. Ejemplos de esto último, son la neutropenia étnica benigna, efectos secundarios de otros fármacos administrados concomitantemente o mediante la interacción con clozapina y la comorbilidad médica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Se han descrito métodos para el manejo de la neutropenia en estos pacientes, que incluyen la co-administración de litio, la administración de factores de estimulación de granulopoyesis y el manejo racional de fármacos concomitantes. Si bien estos tratamientos dan un margen de seguridad, han sido utilizados en un número limitado de casos y su nivel de evidencia aún es débil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,31,32</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los protocolos asociados al uso de clozapina, tienen un alto coste para el paciente y el servicio sanitario. La evidencia actual disponible en relación con la efectividad y seguridad de este fármaco y los resultados del presente estudio, hacen adecuado plantearse la revisión y discusión de los protocolos de utilización y seguimiento de la clozapina. Tomando en consideración que el mayor riesgo se concentra en los primeros 6 meses de tratamiento y que a partir del primer año el riesgo de aparición de agranulocitosis se equipara al de otros fármacos que no precisan de monitorización, estaríamos a favor de mantener un control semanal durante las primeras 18 semanas, mensual hasta el primer año y pasar a control bimensual a continuación. Este cambio supondría un menor coste para el paciente y para el servicio sanitario y podría mejorar la adherencia a los controles y al tratamiento.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades éticas</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protección de personas y animales.</span> Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos.</span> Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado.</span> Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Bernardo ha recibido fondos para investigación y/o ha participado como consultor y/o ponente en actividades organizadas por las siguientes empresas: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Roche y Rovi.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr Pons ha participado como consultor y/o ponente para las siguientes empresas: Janssen-Cilag, Johnson & Johnson.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres114305" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Material y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusión" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec101620" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres114304" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Materials and method" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec101619" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Responsabilidades éticas" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack37049" "titulo" => "Agradecimientos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-08-22" "fechaAceptado" => "2011-11-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec101620" "palabras" => array:3 [ 0 => "Agranulocitosis" 1 => "Neutropenia" 2 => "Clozapina" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec101619" "palabras" => array:3 [ 0 => "Agranulocytosis" 1 => "Neutropenia" 2 => "Clozapine" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La clozapina es un fármaco de probada efectividad, sin embargo, su uso se asoció a la aparición de agranulocitosis y así, fue restringido para esquizofrenia resistente y con un estricto control hematológico. El objetivo de nuestro trabajo es evaluar el riesgo de discrasias sanguíneas en una población de pacientes en tratamiento con clozapina seguidos durante 5 años.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se trata de una cohorte de pacientes en tratamiento con clozapina en los que se evaluó el riesgo de aparición de alteraciones en la serie blanca, a través de analíticas semanales durante las primeras 18 semanas y mensuales a partir de entonces.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se trata de una muestra de 271 pacientes, con una media de edad de 32,3 años y un 63,5% de hombres. La dosis media administrada fue de 227,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día (25 a 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg). Durante las primeras 18 semanas de seguimiento, se observó una incidencia de neutropenia de 3,0% y de leucopenia de 1,3%. Durante los dos años siguientes, se encontró un nuevo caso de leucopenia y uno de neutropenia (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120). No se observaron nuevos casos en los pacientes que completaron 5 años de seguimiento (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69). A lo largo de todo el seguimiento, no hubo ningún caso de agranulocitosis.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observó una incidencia de neutropenia del 3%, concentrado en los primeros meses de seguimiento. Ningún paciente presentó agranulocitosis. La evidencia actual disponible sobre efectividad y seguridad de la clozapina y los resultados del presente estudio, hacen adecuado plantearse revisar los protocolos de seguimiento y utilización de este fármaco.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clozapine is an efective antipsychotic. However, its use has been associated with agranulocitosis. For this reason, it has been restricted for the treatment of resistant schizophrenia under a strict hematologic control. The objective of this work was to assess the risk of hematologic dyscrasias in a sample of clozapine-treated patients in a 5-year period.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Materials and method</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This is a follow-up study in a cohort of clozapine-treated patients in which the risk of haematological dyscrasias was assessed. Complete blood cell count was made for each patient in a weekly basis for the first 18 weeks and thereafter monthly.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">271 patients in treatment with clozapine were followed up. The mean age was 32.3 years, with 36.5% women. The mean dose was 227,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, ranging from 25 to 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/day. During the first 18 weeks of follow-up, we observed a 3% incidence of neutropenia and 1.3% of leucopenia. During the next two years, only one new case of neutropenia and leucopenia was observed (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120). No new cases were observed during the rest of follow up (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>69). No cases of agranulocytosis were observed.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A 3% incidence of neutropenia concentrated in the first months of follow up and no cases of agranulocitosis were observed in our sample. Actual evidence on clozapine effectiveness and safety and the results of this study suggests that a critical revision of follow-up protocols is suitable.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1378 "Ancho" => 2087 "Tamanyo" => 126516 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recuento de diferencial leucocitario durante las primeras 18 semanas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>231).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2938 "Ancho" => 2523 "Tamanyo" => 289865 ] ] 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class="elsevierStyleItalic">Mujeres</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 (36,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dosis media clozapina (DE)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">227,6 (118,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diagnóstico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Esquizofrenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">229 (84,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Psicosis afectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 (15,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab202285.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos sociodemográficos y dosis media de clozapina</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Semana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Leucocitos</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Neutrófilos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">F</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Sig. (p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">0,05)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">F</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Sig. (p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">0,05)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,00001</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0007</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,005</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0002</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0003</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,04</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,007</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0002</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,00002</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab202286.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis de la varianza para medidas repetidas. Se realizaron contrastes <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> intrasujetos comparándose cada medida con la inicial. Valores F y p (en negrita <span class="elsevierStyleBold">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0,05</span>), según <span class="elsevierStyleItalic">Traza de Pillai,</span> para recuento de leucocitos y neutrófilos durante los primeras 18 semanas de seguimiento</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmacology. 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Clozapine and agranulocytosis. Lancet. 1975 Sep; 2(7935): 611." ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clozapine-induced agranulocytosis: a situation report up to August 1976" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "B. Anderman" 1 => "R.W. 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| 2024 Octubre | 216 | 21 | 237 |
| 2024 Septiembre | 312 | 31 | 343 |
| 2024 Agosto | 204 | 17 | 221 |
| 2024 Julio | 216 | 18 | 234 |
| 2024 Junio | 225 | 15 | 240 |
| 2024 Mayo | 295 | 11 | 306 |
| 2024 Abril | 287 | 26 | 313 |
| 2024 Marzo | 229 | 23 | 252 |
| 2024 Febrero | 202 | 18 | 220 |
| 2024 Enero | 299 | 13 | 312 |
| 2023 Diciembre | 239 | 9 | 248 |
| 2023 Noviembre | 277 | 18 | 295 |
| 2023 Octubre | 275 | 17 | 292 |
| 2023 Septiembre | 202 | 6 | 208 |
| 2023 Agosto | 166 | 12 | 178 |
| 2023 Julio | 197 | 11 | 208 |
| 2023 Junio | 165 | 5 | 170 |
| 2023 Mayo | 223 | 6 | 229 |
| 2023 Abril | 203 | 10 | 213 |
| 2023 Marzo | 236 | 12 | 248 |
| 2023 Febrero | 174 | 8 | 182 |
| 2023 Enero | 150 | 18 | 168 |
| 2022 Diciembre | 120 | 15 | 135 |
| 2022 Noviembre | 136 | 15 | 151 |
| 2022 Octubre | 175 | 26 | 201 |
| 2022 Septiembre | 169 | 24 | 193 |
| 2022 Agosto | 150 | 22 | 172 |
| 2022 Julio | 148 | 21 | 169 |
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| 2022 Mayo | 159 | 26 | 185 |
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| 2022 Marzo | 265 | 23 | 288 |
| 2022 Febrero | 243 | 20 | 263 |
| 2022 Enero | 269 | 13 | 282 |
| 2021 Diciembre | 201 | 21 | 222 |
| 2021 Noviembre | 223 | 33 | 256 |
| 2021 Octubre | 215 | 31 | 246 |
| 2021 Septiembre | 152 | 23 | 175 |
| 2021 Agosto | 226 | 7 | 233 |
| 2021 Julio | 135 | 20 | 155 |
| 2021 Junio | 102 | 20 | 122 |
| 2021 Mayo | 189 | 25 | 214 |
| 2021 Abril | 236 | 34 | 270 |
| 2021 Marzo | 150 | 15 | 165 |
| 2021 Febrero | 108 | 18 | 126 |
| 2021 Enero | 133 | 18 | 151 |
| 2020 Diciembre | 131 | 26 | 157 |
| 2020 Noviembre | 128 | 24 | 152 |
| 2020 Octubre | 101 | 24 | 125 |
| 2020 Septiembre | 99 | 17 | 116 |
| 2020 Agosto | 155 | 20 | 175 |
| 2020 Julio | 156 | 23 | 179 |
| 2020 Junio | 141 | 25 | 166 |
| 2020 Mayo | 157 | 19 | 176 |
| 2020 Abril | 175 | 14 | 189 |
| 2020 Marzo | 194 | 21 | 215 |
| 2020 Febrero | 241 | 13 | 254 |
| 2020 Enero | 299 | 24 | 323 |
| 2019 Diciembre | 214 | 20 | 234 |
| 2019 Noviembre | 264 | 27 | 291 |
| 2019 Octubre | 177 | 11 | 188 |
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| 2019 Mayo | 256 | 68 | 324 |
| 2019 Abril | 250 | 43 | 293 |
| 2019 Marzo | 105 | 11 | 116 |
| 2019 Febrero | 245 | 36 | 281 |
| 2019 Enero | 142 | 34 | 176 |
| 2018 Diciembre | 106 | 18 | 124 |
| 2018 Noviembre | 144 | 18 | 162 |
| 2018 Octubre | 174 | 24 | 198 |
| 2018 Septiembre | 192 | 20 | 212 |
| 2018 Agosto | 65 | 9 | 74 |
| 2018 Julio | 84 | 8 | 92 |
| 2018 Junio | 86 | 9 | 95 |
| 2018 Mayo | 81 | 10 | 91 |
| 2018 Abril | 90 | 10 | 100 |
| 2018 Marzo | 88 | 1 | 89 |
| 2018 Febrero | 86 | 4 | 90 |
| 2018 Enero | 103 | 6 | 109 |
| 2017 Diciembre | 96 | 2 | 98 |
| 2017 Noviembre | 96 | 6 | 102 |
| 2017 Octubre | 99 | 8 | 107 |
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| 2017 Enero | 124 | 4 | 128 |
| 2016 Diciembre | 114 | 7 | 121 |
| 2016 Noviembre | 201 | 9 | 210 |
| 2016 Octubre | 160 | 12 | 172 |
| 2016 Septiembre | 111 | 14 | 125 |
| 2016 Agosto | 126 | 25 | 151 |
| 2016 Julio | 101 | 9 | 110 |
| 2016 Junio | 168 | 33 | 201 |
| 2016 Mayo | 125 | 15 | 140 |
| 2016 Abril | 140 | 16 | 156 |
| 2016 Marzo | 132 | 19 | 151 |
| 2016 Febrero | 108 | 19 | 127 |
| 2016 Enero | 105 | 13 | 118 |
| 2015 Diciembre | 84 | 13 | 97 |
| 2015 Noviembre | 119 | 19 | 138 |
| 2015 Octubre | 131 | 12 | 143 |
| 2015 Septiembre | 94 | 13 | 107 |
| 2015 Agosto | 115 | 19 | 134 |
| 2015 Julio | 129 | 16 | 145 |
| 2015 Junio | 168 | 12 | 180 |
| 2015 Mayo | 124 | 14 | 138 |
| 2015 Abril | 117 | 22 | 139 |
| 2015 Marzo | 101 | 21 | 122 |
| 2015 Febrero | 111 | 8 | 119 |
| 2015 Enero | 91 | 8 | 99 |
| 2014 Diciembre | 138 | 14 | 152 |
| 2014 Noviembre | 117 | 8 | 125 |
| 2014 Octubre | 164 | 10 | 174 |
| 2014 Septiembre | 123 | 14 | 137 |
| 2014 Agosto | 97 | 4 | 101 |
| 2014 Julio | 95 | 4 | 99 |
| 2014 Junio | 129 | 8 | 137 |
| 2014 Mayo | 123 | 9 | 132 |
| 2014 Abril | 83 | 10 | 93 |
| 2014 Marzo | 109 | 5 | 114 |
| 2014 Febrero | 73 | 7 | 80 |
| 2014 Enero | 101 | 7 | 108 |
| 2013 Diciembre | 129 | 6 | 135 |
| 2013 Noviembre | 154 | 8 | 162 |
| 2013 Octubre | 121 | 8 | 129 |
| 2013 Septiembre | 88 | 9 | 97 |
| 2013 Agosto | 92 | 8 | 100 |
| 2013 Julio | 115 | 12 | 127 |
| 2012 Enero | 1485 | 0 | 1485 |
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