Un comentario reciente en la revista Nature publicaba 10 prioridades de investigación orientadas al paciente en la esquizofrenia, y que fueron el resultado de un proceso que supuso aportaciones de pacientes, médicos y otros cuidadores1. Una colaboración de la James Lind Alliance Priority Setting Partnership (en honor al médico escocés del siglo xviii que demostró que los cítricos curaban el escorbuto) identificó áreas de incertidumbre en el tratamiento de la esquizofrenia, que luego se trasladaron a temas de investigación prioritaria. Es interesante, pero no sorprendente, que solo 4 prioridades estén relacionadas con la medicación, lo que refleja la importante brecha entre la actual investigación de tratamientos y las necesidades y deseos de pacientes, sus familias y de otros cuidadores. Este comentario se refiere a la prioridad número 1: ¿Cuál es la mejor manera de tratar a personas con esquizofrenia que no responde al tratamiento?
La esquizofrenia, tal y como se define y entiende en la actualidad, se caracteriza por síntomas en múltiples dominios: delirio, alucinaciones, desorganización, síntomas negativos, síntomas afectivos y síntomas cognitivos que conducen a trastornos sociales y funcionales. El tratamiento más básico de la esquizofrenia supone un medicamento antipsicótico y el manejo farmacológico por parte del profesional que lo ha prescrito. Síntomas que persisten en cualquiera de los dominios pueden conducir a la administración de medicación adicional.
Las personas con problemas de esquizofrenia resistente al tratamiento se enfrentan a tremendos retos, entre ellos, exacerbaciones que conducen a la hospitalización, discapacidad que afecta su capacidad de trabajar, pobreza, deterioro del funcionamiento social, comportamientos peligrosos, comorbilidades médicas y muerte prematura. Además de este sufrimiento y coste personal, la esquizofrenia resistente al tratamiento supone un reto para familia y cuidadores, para psiquiatras y demás profesionales sanitarios, así como para los sistemas de sanitarios y de bienestar social. La identificación de tratamientos eficaces para estas personas es de hecho una prioridad en la salud pública.
Una definición estricta de resistencia al tratamiento implica que no exista respuesta significativa tras administrar un mínimo de 3 medicamentos antipsicóticos, a la dosis y la duración adecuadas, y que en 5 años el paciente no experimente periodo alguno de funcionamiento adecuado2. La clozapina es el único medicamento basado en la evidencia que está indicado en la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero se prescribe raramente. En la práctica clínica se utilizan los medicamentos coadyuvantes mucho antes de que se cumplan los criterios estrictos de resistencia al tratamiento. Por lo general, al tratamiento antipsicótico individual se añaden varias clases de medicamentos para tratar síntomas persistentes. La clozapina se inicia solo después de probar antipsicóticos de modo secuencial, combinaciones de antipsicóticos, y muchos otros tratamientos coadyuvantes.
Entre los tratamientos coadyuvantes, los antidepresivos se utilizan sobre todo para los síntomas depresivos3 y negativos4–6, si bien las pruebas que apoyen estas indicaciones son escasas7. El litio y algunos fármacos antiepilépticos (entre ellos carbamazepina, lamotrigina, topiramato y valproato) se utilizan para los síntomas psicóticos persistentes, la agresividad, los síntomas maníacos, o para «la estabilización del ánimo», aunque ninguno cuenta con un fuerte respaldo para estas indicaciones en estudios controlados y de distribución aleatoria7–18. Las benzodiazepinas también se utilizan ampliamente como tratamiento coadyuvante para la esquizofrenia, si bien, una vez más, las pruebas que demuestren su eficacia son escasas19, aunque sus beneficios serán más probables en la agitación aguda y la catatonia20–22. Un reciente estudio retrospectivo en Finlandia mostró que el uso de benzodiacepinas como coadyuvantes se asocia con un aumento de la mortalidad, lo cual es preocupante, pero necesita replicarse23. En resumen, la evidencia actual sugiere que los medicamentos coadyuvantes deben evitarse siempre que sea posible para lograr un mejor cumplimiento del tratamiento y evitar posibles efectos secundarios e interacciones entre fármacos24. Si se emplean, los tratamientos coadyuvantes deberían estar dirigidos a síntomas específicos (por ejemplo, antidepresivos para la depresión, benzodiacepinas para la ansiedad) y si no resultan eficaces, deben interrumpirse con rapidez.
Por último, la combinación de antipsicóticos (polifarmacia antipsicótica) es una estrategia muy común para las personas que no logran la recuperación o un alivio adecuado de los síntomas a dosis tolerables de un solo medicamento antipsicótico. Las pruebas de estudios aleatorios que apoyan esta práctica son escasas25. Los resultados del estudio Clinical Antipsychotic Trials for Intervention Effectiveness (CATIE), que observó que la superioridad de la clozapina respecto al cambio a otro antipsicótico (de segunda generación) en personas con una respuesta insuficiente a los antipsicóticos habituales, defienden un función más amplia para la clozapina en personas que no cumplan los criterios estrictos de resistencia al tratamiento26. Pero continúa siendo una gran área de incertidumbre clínica. Muchas personas con esquizofrenia solo presentan una respuesta parcial a los medicamentos antipsicóticos: los síntomas psicóticos, de ansiedad o de cambios en el estado de ánimo pueden persistir e interferir con la recuperación. ¿Es la clozapina la mejor opción para estas «respuestas parciales»? En esta situación, ¿cómo se compara la clozapina con la polifarmacia antipsicótica y los antidepresivos coadyuvantes, el litio, los antiepilépticos o las benzodiacepinas en términos de riesgos y beneficios?
Además, existe un número considerable de personas que no responden bien a la clozapina. Para las personas que se enfrentan esta situación, las recomendaciones de tratamiento actuales se basan principalmente en la opinión de expertos. Por ejemplo, el proyecto Texas Medication Algorithm Project (TMAP), basado en el consenso de expertos, recomienda combinar antipsicóticos, añadir estabilizadores del ánimo o iniciar terapia electroconvulsiva si clozapina por sí sola no resulta efectiva27.
La investigación con estudios controlados y de distribución aleatoria, considerados el patrón de oro para establecer pruebas y requisito mínimo para la inclusión en revisiones de Cochrane Collaboration, es muy escasa en lo que se refiere a los tratamientos coadyuvantes en la esquizofrenia y la esquizofrenia resistente al tratamiento. A pesar de la elevada prevalencia de uso de los tratamientos coadyuvantes, no existe apenas investigación basada en la evidencia que apoye su uso. La frase más utilizada por parte del Grupo Cochrane de Esquizofrenia en las revisiones de tratamientos coadyuvantes es que se necesitan más pruebas procedentes de estudios prácticos y de distribución aleatoria para evaluar dichos tratamientos. Lamentablemente, solo algunas cuestiones podrán acumular pruebas suficientes a partir de estos estudios.
¿Qué se necesita?En primer lugar, se necesita con urgencia una comparación rigurosa de eficacia entre las combinaciones de antipsicóticos (o polifarmacia antipsicótica) y clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento. El diseño y realización de un estudio controlado y de distribución aleatoria es extremadamente difícil debido a la gran cantidad de combinaciones de antipsicóticos posibles, y a que pueden combinarse por muchas razones diferentes. Los análisis de datos observacionales son una forma prometedora de avanzar. Por ejemplo, estudios retrospectivos a partir de los datos del registro de Finlandia indican que la clozapina se asocia con una mayor duración del tratamiento, menos hospitalizaciones, y una menor mortalidad que las combinaciones de antipsicóticos u otros antipsicóticos individuales28,29. El hallazgo reciente de una disminución de la mortalidad con clozapina, en comparación con otros antipsicóticos en Finlandia, es sorprendente y controvertido28,30. Es necesario replicar estos resultados en otros contextos.
Los pacientes y los médicos también necesitan saber cuál es la estrategia farmacológica que mejor funciona cuando no basta un solo antipsicótico para reducir los síntomas. ¿Cómo se comparan los antidepresivos, el litio, los antiepilépticos y las benzodiacepinas a los tratamientos coadyuvantes? ¿Son algunos de ellos tan eficaces como el cambio a clozapina? Los estudios bien diseñados y realizados con bases de datos de grandes dimensiones constituyen una esperanza para obtener respuestas adecuadas a estas preguntas. Cuando los resultados de tales estudios sean ambiguos, serán necesarios estudios prácticos y de distribución aleatoria para obtener resultados orientados al paciente.
Aunque este comentario se ha centrado en las estrategias farmacológicas, también es necesario investigar los tratamientos psicosociales, ya que es muy probable que, para una gran proporción de individuos con esquizofrenia que «no responde», este tipo de intervenciones sean decisivas a la hora de favorecer su recuperación.