Revisión
Factores asociados al desarrollo de efectos secundarios en pacientes con artritis reumatoide tratados con anti-factor de necrosis tumoral alfa
Factors associated with the development of adverse effects in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor necrosis factor-α agents
Ruth López-González
, Olga Martínez-González
Autor para correspondencia
Servicio de Reumatología, Complejo Hospitalario de Zamora, Zamora, España
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La base patogénica de la enfermedad se basa en una mala regulación inmunológica, centrada en: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una respuesta inmune exacerbada, originada por una infiltración articular de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T activadas, macrófagos, células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y células dendríticas; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hiperplasia de las células de la membrana sinovial, y c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una apoptosis desorganizada. Esto provoca como resultado la lesión característica de la AR: formación de pannus a nivel del cartílago articular, que consiste en un tejido de granulación compuesto por fibroblastos, vasos sanguíneos y diferentes tipos de células inflamatorias. Esta lesión provoca la invasión y la destrucción del cartílago articular y, como consecuencia, una disfunción articular, secundaria e irreversible, desde el inicio de la actividad de la AR.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto que dificulta el manejo terapéutico de la AR es que existe una importante distancia entre las fases iniciales de la patogenia y sus consecuencias sobre el individuo, por lo que es plausible que los mecanismos de interacción celular y molecular que median la patogenia sean distintos en las fases de iniciación, perpetuación y daño tisular.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han desarrollado diferentes terapias basadas en anticuerpos monoclonales dirigidos hacia dianas solubles específicas o receptores de membrana. Este es el caso del grupo farmacológico que basa su acción en la inhibición farmacológica del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), citocina con actividad pro-inflamatoria que, junto con otras citocinas, participa del inicio y de la perpetuación de los procesos proliferativos e inflamatorios a nivel sinovial de las articulaciones de los pacientes con AR. Dicho grupo farmacológico ha sido el responsable de provocar un cambio sustancial en la actitud terapéutica, más estricta y agresiva en los pacientes con AR.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, hoy por hoy, basados en el diagnóstico precoz, las revisiones periódicas de los pacientes y el tratamiento más agresivo y eficaz, gracias al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas se ha disminuido de forma importante el porcentaje de pacientes con deterioro funcional progresivo que le impedía no solo realizar su trabajo habitual con la consiguiente incapacidad laboral producida, sino también con menoscabo de su calidad de vida por limitación de sus actividades cotidianas.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como clase terapéutica, los inhibidores del TNFα disponibles en el mercado son: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab y certolizumab-pegol. No solo parecen ser eficaces para mejorar los síntomas y signos de la enfermedad, sino que también han demostrado su eficacia permitiendo mejorar la calidad de vida de los pacientes. Todos ellos han demostrado inhibir la progresión de la lesión articular y mejorar la capacidad funcional, evitando el desarrollo de procesos que provoquen invalidez.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero aunque el porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión de la AR es notorio, una parte considerable de los pacientes aún presentan actividad inflamatoria residual.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los condicionantes fundamentales, y en la mayoría de las ocasiones piedra angular para el manejo de la artritis, es la comorbilidad asociada que presentan los pacientes no solo en el momento del diagnóstico sino también en su evolución, ya sea por su enfermedad de base, por los fármacos prescritos o por procesos intercurrentes, ya que es una enfermedad crónica.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos de grupo relacionados con la utilización de los anti-TNFα pueden dividirse en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos: los que se relacionan con el agente, específicos para cada uno de ellos (reacciones cutáneas urticariales/eccematosas en el lugar de infusión/inyección, desarrollo de inmunogenicidad y sus secuelas) y los que se relacionan con la interacción con el organismo donde actúan (aumento de la predisposición para infecciones, desarrollo de tumores, inducción de trastornos auto-inmunitarios y desmielinizantes, mielosupresión). Cualquiera de estos efectos secundarios podría presentarse en los pacientes con AR con la administración de anti-TNFα, dependiendo de las características del fármaco y de la susceptibilidad individual de cada paciente.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Riesgo de desarrollo de infecciones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El incremento de la tasa de infecciones serias provocadas por fármacos anti-TNFα ha sido descrito en los ensayos clínicos y estudios observacionales. De hecho, se ha descrito la presencia de 3-7 infecciones/cada 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes tratados con anti-TNFα por año<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>. Este acontecimiento adverso fue muy controvertido al inicio de la prescripción clínica de este grupo farmacológico, pero el manejo óptimo del grupo farmacológico, el uso de cribado y el tratamiento profiláctico de la infección tuberculosa, la vacunación antigripal y antineumocócica regular, así como la pauta más selectiva de la diana terapéutica, han permitido disminuir la ratio de infecciones en este grupo de pacientes. En los distintos registros nacionales e internacionales, hoy por hoy, constituyen un episodio adverso de carácter leve-moderado. Por otra parte, ha sido publicado que la mejoría clínica funcional y la disminución de la dosis de corticoides, derivada de la acción clínica de los fármacos biológicos, disminuye el riesgo de desarrollo de procesos infecciosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una publicación reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> que valora el riesgo mayor de presentar una infección en pacientes con AR, los autores demuestran que los pacientes de mayor edad y/o presencia de comorbilidades (tipo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes) muestran un mayor riesgo de presentar infecciones, independientemente de si están tratados con fármacos modificadores de enfermedad (FAME) o con anti-TNFα. Respecto a los diferentes anti-TNFα en este estudio, objetivaron una discreta mayor tasa de infecciones en pacientes tratados con infliximab respecto al resto de los de su clase.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben desarrollar estudios futuros que podrán aportar datos más específicos, cuantificables, que nos permitan evitar la presencia de procesos infecciosos no deseados.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Riesgo de desarrollo de acontecimientos cardiovasculares</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AR está asociada a un mayor número episodios cardiovasculares y aumento de los marcadores de inflamación asociados al desarrollo de arterioesclerosis. Se sabe que al realizar un óptimo y precoz control de la enfermedad se mejora el pronóstico de la morbimortalidad a nivel cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta objetivada tras la pauta de fármacos anti-TNFα en pacientes con AR se basa no solo en reducir la inflamación sino también en la reducción de factores de riesgo cardiovascular tradicionales y la disfunción endotelial: reduciendo el engrosamiento de la capa aórtica, mejorando la funcionalidad de pequeños y grandes vasos y bloqueando la respuesta inflamatoria local que existe a nivel de la formación de la placa de arterioesclerosis.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado un interesante estudio prospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> que muestra que la pauta de fármacos biológicos en los primeros años de diagnóstico de la AR provoca un efecto protector en el desarrollo de episodios cardiovasculares agudos, tanto en los pacientes que han presentado adecuada respuesta a dicho grupo farmacológico como en los que no.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos estudios en esta vía en marcha, pero la realidad publicada a fecha de hoy es que la pauta adecuada de este grupo farmacológico ejerce un papel protector respecto a los episodios cardiovasculares al disminuir la actividad inflamatoria endotelial y disminuir el número de episodios cardiovasculares presentados.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Riesgo de desarrollo de procesos neoplásicos</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos que la propia AR se asocia a un riesgo aumentado de desarrollo de procesos neoplásicos respecto a la población general, sobre todo de tipo no sólido, o linfoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los artículos publicados respecto al riesgo o no de desarrollo de procesos neoplásicos asociados a la pauta de fármacos anti-TNFα en pacientes con AR han presentado resultados muy diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11–14</span></a>, todos ellos con limitaciones de tiempo de seguimiento, factores de confusión, etc. En este caso los estudios observacionales, que incluyen un largo periodo de seguimiento, son los que presenta menores limitaciones para poder conocer la relación entre el efecto de los fármacos anti-TNFα y el desarrollo de procesos neoplásicos.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha publicado un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> que incluye 29.555<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con AR, cuyo objetivo es comparar la incidencia de procesos tumorales tras la pauta de un fármaco anti-TNFα respecto a la terapia con FAME clásicos. Se basa en el estudio de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cohortes retrospectivas, todas ellas con una duración mínima de 5 años, y en los resultados presentados, en este grupo de pacientes no se objetiva un cambio de la incidencia de ningún tipo de tumor sólido y no sólido en relación con el grupo farmacológico prescrito.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, se han publicado 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. En el primero Mariette et al. concluyen que la pauta de fármacos biológicos no está asociada con un mayor riesgo de linfoma, aunque parece existir un riesgo aumentado de tumores cutáneos, incluido el melanoma. En el segundo no se objetiva ninguna relación directa en la prescripción de fármacos anti-TNFα y el desarrollo de procesos neoplásicos, aunque sí se hace hincapié en 2 puntos relevantes de señalar que pueden estar sesgando la información que disponemos sobre este concepto: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>los pacientes que reciben fármacos biológicos presentan una actividad de la enfermedad de base más agresiva, y por tanto este puede ser un factor de confusión en algunos de los estudios publicados, y b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la limitación temporal, tanto basada en el tiempo de exposición al fármaco anti-TNFα como en el tiempo de evolución desde que este se prescribió.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, quedan muchos interrogantes en este campo en el grupo farmacológico anti-TNFα, y serán necesarios nuevos estudios para poder afirmar una opción u otra, pero en el momento actual no está demostrado ningún factor que condicione o facilite el desarrollo de procesos neoplásicos en pacientes con AR tratados con fármacos anti-TNFα.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Relación con el aumento de la mortalidad</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Basado en las comorbilidades previamente señaladas (infecciosa, cardiovascular y/o neoplásica), el registro británico de AR, que incluye 12.672<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes tratados con anti-TNFα, fue revisado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Se realizó una correcta descripción demográfica, clínica y su correlación con pacientes que en el mismo periodo solo habían sido tratados con FAME (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3.522). El resultado obtenido mostró que el riesgo relativo de la mortalidad cardiovascular, la debida al desarrollo de procesos respiratorios o derivada de neoplasias, no está aumentado en el grupo de pacientes tratados con anti-TNFα respecto al grupo de los tratados con FAME.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicho resultado va en línea con lo publicado en la base de BIOBADASER y el registro nacional sueco de artritis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>, donde no se muestra un aumento de la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con anti-TNFα. Dejando a un lado las diferencias metodológicas, el tiempo de seguimiento y el volumen de las poblaciones estudiadas, hay algo básico que en ningún estudio se presenta: hay que tener en cuenta que cuando se plantea la decisión de tratar con un fármaco anti-TNFα a un paciente con una AR agresiva grave, existe también una comorbilidad derivada de la actividad de la propia enfermedad, siendo esta un factor determinante que condiciona el pronóstico.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además no existe, en dicho estudio, la descripción ni el hallazgo de ningún factor específico que condicione el pronóstico y/o la mortalidad en el grupo de pacientes con AR tratados con anti-TNFα respecto de los tratados únicamente con FAME clásicos.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo que las otras variables analizadas, estudios futuros que se desarrollen con mayor tiempo de evolución y mejor diseñados podrán determinar si existe algún tipo de factor que condicione el pronóstico de los pacientes con AR y, por ende, nos condicione a los reumatólogos en el manejo de los fármacos anti-TNFα.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres232774" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec219390" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres232775" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec219389" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Riesgo de desarrollo de infecciones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Riesgo de desarrollo de acontecimientos cardiovasculares" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Riesgo de desarrollo de procesos neoplásicos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Relación con el aumento de la mortalidad" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-04-09" "fechaAceptado" => "2013-04-12" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec219390" "palabras" => array:3 [ 0 => "Anti-factor de necrosis tumoral" 1 => "Artritis reumatoide" 2 => "Efectos secundarios" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec219389" "palabras" => array:3 [ 0 => "Anti-tumor necrosis factor drugs" 1 => "Rheumatoid arthritis" 2 => "Adverse effects" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Este trabajo pretende realizar una revisión de los artículos publicados en relación con los factores asociados al desarrollo de efectos secundarios en pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados con anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFα).</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los efectos secundarios asociados más relevantes estudiados en este trabajo son los procesos infecciosos, los episodios cardiovasculares, el desarrollo de neoplasias y el riesgo de mortalidad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This article reviews the papers published on the factors related to the development of adverse effects in rheumatoid arthritis patients treated with anti-tumor necrosis factor-α drugs.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The adverse effects studied were: infectious disease, cardiovascular complications, tumor development and mortality risk.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.R. 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| 2024 Octubre | 20 | 0 | 20 |
| 2024 Septiembre | 42 | 3 | 45 |
| 2024 Agosto | 20 | 4 | 24 |
| 2024 Julio | 17 | 4 | 21 |
| 2024 Junio | 46 | 4 | 50 |
| 2024 Mayo | 22 | 3 | 25 |
| 2024 Abril | 25 | 1 | 26 |
| 2024 Marzo | 39 | 8 | 47 |
| 2024 Febrero | 51 | 6 | 57 |
| 2024 Enero | 28 | 2 | 30 |
| 2023 Diciembre | 35 | 5 | 40 |
| 2023 Noviembre | 37 | 5 | 42 |
| 2023 Octubre | 82 | 10 | 92 |
| 2023 Septiembre | 43 | 2 | 45 |
| 2023 Agosto | 30 | 2 | 32 |
| 2023 Julio | 40 | 3 | 43 |
| 2023 Junio | 62 | 1 | 63 |
| 2023 Mayo | 75 | 4 | 79 |
| 2023 Abril | 52 | 3 | 55 |
| 2023 Marzo | 47 | 0 | 47 |
| 2023 Febrero | 36 | 7 | 43 |
| 2023 Enero | 51 | 7 | 58 |
| 2022 Diciembre | 28 | 7 | 35 |
| 2022 Noviembre | 55 | 9 | 64 |
| 2022 Octubre | 45 | 9 | 54 |
| 2022 Septiembre | 47 | 7 | 54 |
| 2022 Agosto | 32 | 4 | 36 |
| 2022 Julio | 27 | 8 | 35 |
| 2022 Junio | 33 | 7 | 40 |
| 2022 Mayo | 37 | 5 | 42 |
| 2022 Abril | 33 | 15 | 48 |
| 2022 Marzo | 90 | 7 | 97 |
| 2022 Febrero | 76 | 7 | 83 |
| 2022 Enero | 60 | 6 | 66 |
| 2021 Diciembre | 38 | 10 | 48 |
| 2021 Noviembre | 57 | 8 | 65 |
| 2021 Octubre | 39 | 5 | 44 |
| 2021 Septiembre | 17 | 8 | 25 |
| 2021 Agosto | 14 | 10 | 24 |
| 2021 Julio | 15 | 6 | 21 |
| 2021 Junio | 10 | 7 | 17 |
| 2021 Mayo | 26 | 5 | 31 |
| 2021 Abril | 47 | 8 | 55 |
| 2021 Marzo | 29 | 10 | 39 |
| 2021 Febrero | 19 | 6 | 25 |
| 2021 Enero | 11 | 6 | 17 |
| 2020 Diciembre | 11 | 7 | 18 |
| 2020 Noviembre | 10 | 1 | 11 |
| 2020 Octubre | 5 | 4 | 9 |
| 2020 Septiembre | 19 | 10 | 29 |
| 2020 Agosto | 6 | 3 | 9 |
| 2020 Julio | 10 | 5 | 15 |
| 2020 Junio | 10 | 10 | 20 |
| 2020 Mayo | 9 | 1 | 10 |
| 2020 Abril | 18 | 8 | 26 |
| 2020 Marzo | 7 | 6 | 13 |
| 2020 Febrero | 11 | 3 | 14 |
| 2020 Enero | 8 | 6 | 14 |
| 2019 Diciembre | 10 | 10 | 20 |
| 2019 Noviembre | 7 | 4 | 11 |
| 2019 Octubre | 8 | 2 | 10 |
| 2019 Septiembre | 13 | 5 | 18 |
| 2019 Agosto | 10 | 1 | 11 |
| 2019 Julio | 20 | 16 | 36 |
| 2019 Junio | 38 | 4 | 42 |
| 2019 Mayo | 96 | 1 | 97 |
| 2019 Abril | 31 | 6 | 37 |
| 2019 Marzo | 14 | 4 | 18 |
| 2019 Febrero | 16 | 6 | 22 |
| 2019 Enero | 10 | 0 | 10 |
| 2018 Diciembre | 6 | 4 | 10 |
| 2018 Noviembre | 5 | 3 | 8 |
| 2018 Octubre | 13 | 3 | 16 |
| 2018 Septiembre | 8 | 3 | 11 |
| 2018 Agosto | 7 | 0 | 7 |
| 2018 Julio | 7 | 4 | 11 |
| 2018 Junio | 4 | 1 | 5 |
| 2018 Mayo | 8 | 2 | 10 |
| 2018 Abril | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Marzo | 51 | 0 | 51 |
| 2018 Febrero | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Enero | 7 | 0 | 7 |
| 2017 Diciembre | 4 | 1 | 5 |
| 2017 Noviembre | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Octubre | 7 | 2 | 9 |
| 2017 Septiembre | 5 | 0 | 5 |
| 2017 Agosto | 9 | 1 | 10 |
| 2017 Julio | 11 | 3 | 14 |
| 2017 Junio | 8 | 11 | 19 |
| 2017 Mayo | 15 | 2 | 17 |
| 2017 Abril | 14 | 6 | 20 |
| 2017 Marzo | 19 | 42 | 61 |
| 2017 Febrero | 8 | 1 | 9 |
| 2017 Enero | 10 | 1 | 11 |
| 2016 Diciembre | 23 | 9 | 32 |
| 2016 Noviembre | 26 | 5 | 31 |
| 2016 Octubre | 41 | 2 | 43 |
| 2016 Septiembre | 36 | 6 | 42 |
| 2016 Agosto | 13 | 2 | 15 |
| 2016 Julio | 24 | 7 | 31 |
| 2016 Junio | 25 | 14 | 39 |
| 2016 Mayo | 25 | 13 | 38 |
| 2016 Abril | 18 | 10 | 28 |
| 2016 Marzo | 20 | 7 | 27 |
| 2016 Febrero | 20 | 10 | 30 |
| 2016 Enero | 21 | 9 | 30 |
| 2015 Diciembre | 18 | 7 | 25 |
| 2015 Noviembre | 22 | 5 | 27 |
| 2015 Octubre | 29 | 6 | 35 |
| 2015 Septiembre | 11 | 7 | 18 |
| 2015 Agosto | 21 | 6 | 27 |
| 2015 Julio | 10 | 1 | 11 |
| 2015 Junio | 7 | 5 | 12 |
| 2015 Mayo | 15 | 7 | 22 |
| 2015 Abril | 15 | 7 | 22 |
| 2015 Marzo | 12 | 11 | 23 |
| 2015 Febrero | 22 | 6 | 28 |
| 2015 Enero | 27 | 6 | 33 |
| 2014 Diciembre | 24 | 4 | 28 |
| 2014 Noviembre | 18 | 2 | 20 |
| 2014 Octubre | 21 | 4 | 25 |
| 2014 Septiembre | 29 | 8 | 37 |
| 2014 Agosto | 18 | 7 | 25 |
| 2014 Julio | 22 | 3 | 25 |
| 2014 Junio | 21 | 3 | 24 |
| 2014 Mayo | 25 | 3 | 28 |
| 2014 Abril | 13 | 5 | 18 |
| 2014 Marzo | 16 | 14 | 30 |
| 2014 Febrero | 11 | 8 | 19 |
| 2014 Enero | 21 | 11 | 32 |
| 2013 Diciembre | 27 | 17 | 44 |
| 2013 Noviembre | 46 | 14 | 60 |
| 2013 Octubre | 51 | 17 | 68 |
| 2013 Septiembre | 56 | 23 | 79 |
| 2013 Agosto | 58 | 56 | 114 |
| 2013 Julio | 8 | 4 | 12 |
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