Transformación de la aflatoxina B1 de alimentos, en el cancerígeno humano, aducto AFB1-ADN | TIP. Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas

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A) Ligasas de Ub del tipo RING (o del tipo caja U) sirven sólo como puentes para la transferencia de la Ub de E2 a la proteína sustrato. B) Las ligasas de Ub del tipo HECT primero reciben a la Ub de E2 y posteriormente la transfieren a la proteína sustrato." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Mario Rocha-Sosa" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Mario" "apellidos" => "Rocha-Sosa" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405888X13720837?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/1405888X/0000001600000002/v1_201505191536/S1405888X13720837/v1_201505191536/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S1405888X13720813" "issn" => "1405888X" "doi" => "10.1016/S1405-888X(13)72081-3" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2013-01-01" "aid" => "72081" "copyright" => "Universidad Nacional Autónoma de México" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "TIP. 2013;16:98-108" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 5926 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 35 "HTML" => 4522 "PDF" => 1369 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Los factores de transcripción tipo Myb, una familia de reguladores de la diferenciación celular conservada en los organismos eucariontes" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "98" "paginaFinal" => "108" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1666 "Ancho" => 2154 "Tamanyo" => 226104 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clases de proteínas Myb. El esquema muestra las diferentes clases de proteínas Myb presentes en los organismos eucariontes dependiendo del número de secuencias repetidas, señaladas por R1, R2, R3. Se indica la estructura secundaria (hélice) mediante las barras H1, H2, H3 y el dominio de unión al ADN por medio de corchetes." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Jenny Arratia, Jesús Aguirre" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Jenny" "apellidos" => "Arratia" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Jesús" "apellidos" => "Aguirre" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405888X13720813?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/1405888X/0000001600000002/v1_201505191536/S1405888X13720813/v1_201505191536/es/main.assets" ] "es" => array:18 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Transformación de la aflatoxina B1 de alimentos, en el cancerígeno humano, aducto AFB1-ADN" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "109" "paginaFinal" => "120" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Magda Carvajal" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Magda" "apellidos" => "Carvajal" "email" => array:1 [ 0 => "magdac@ib.unam.mx" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "Depto. de Botánica, Instituto de Biología, Universidad Nacional Autónoma de México. 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Las A F se descubrieronen Gran Bretañaen 1960, después de la muerte de 100,000 pavos alimentados con cacahuate contaminado con el moho Aspergillus flavus y AF provenientes de Brasil.Hongos productores de aflatoxinas y condiciones de producciónLos 3 principales hongos o mohos que producen a las AF son Aspergillus flavus Link, Aspergillus parasiticus Speare y Aspergillus nomius Kurtzman con propiedades bien conocidas [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>]. Los cereales se invaden con hongos en el campo desde la semilla hasta la post-cosecha, transporte y almacén. Los hongos reducen la viabilidad, cualidades nutricionales y sanitarias de los granos y semillas.Los mohos aflatoxicógenos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>] crecen de 8 a 55 °C con temperaturas óptimas de 36 a 38 °C, la producción de AF se inicia de 11 a 14 °C cesando a menos de 10 °C o a más de 45 °C, la producción óptima de AF va de 25 a 35 °C[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>]. La producción de AF se favorece según el sustrato, por factores bioquímicos, biológicos y ambientales a una humedad de 10-20% y a una humedad relativa de 70-90%, equivalente a un contenido de humedad del grano de 16.5 a 18%. Las AF se pueden producir en condiciones de campo o almacén al quinto día y disminuyen al octavo. La presencia de hongos aflatoxicógenos no significa la existencia de AF[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>]. Las especies productoras de AF de Aspergillus requieren estar en cultivos puros, pues A. chevalieri, A. candidus y A. niger, compiten e interfieren con ellos, y se han usado como control biológico[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>].OcurrenciaLos hongos son capaces de colonizar y producir AF en diferentes medios como son los alimentos para animales y para humanos. Las AF son toxinas de alimentos y la exposición del hombre a ellas es continuo, están en cereales (maíz, arroz, trigo, sorgo, cebada, avena, milo, centeno y sus productos derivados como tortillas, cereales para el desayuno, harinas, pastas, etc.), en semillas oleaginosas (cacahuate, nueces, avellanas, pistaches, piñones, semillas de girasol, de algodón, ajonjolí y almendras), en especias (chiles, condimentos, paprika, comino, mostaza, etc.)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>], higos y frutas secas. Las AF son las micotoxinas más tóxicas y dañan a todos los animales (ganado bovino, aviar, equino, porcino, peces, ratas y mascotas como perros y gatos, etc.). Contaminan los productos derivados como huevos, lácteos (leche, yogurt, quesos y crema), también derivados cárnicos como salami, jamón, pechugas de pollo, pathés, embutidos y cervezas, en alimentos balanceados para animales y humanos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>] y sólo hay trazas en vinos. La contaminación por AF en alimentos se produce en almacenes, especialmente si la cosecha está húmeda o en las camas de las aves.Estructura química y tipos de AFLa estructura básica de las AF[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>] es un anillo dihidrodifurano o tetrahidrodifurano unido a una cumarina con un anilllo de cinco o seis átomos de carbono (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>). Las difuranocumarinas ciclopentanonas de AF de las series B, M, P y Q son las AFB1, AFB2, AFB2a, AFM1, AFM2, AFM2a, AFQ1, AFP1 y AFL.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El segundo subgrupo corresponde a las lactonas difuranocumarinas de la serie G como son AFG1, AFG2, AFG2a. Hay alrededor de 20 diferentes tipos de AF, las más importantes por su alto potencial cancerígeno, mutágeno y teratógeno son: B1 (AFB1), B2 (AFB2), G1 (AFG1), G2 (AFG2), M1 (AFM1), M2 (AFM2), P1 (AFP1), Q1 (AFQ1) y D (AFD), este último derivado del tratamiento de la AFB1 con amonio. Otro metabolito muy tóxico de la AFB1 es el aflatoxicol (AFL)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>]. Sólo las AFB1, AFB2, AFG1 y AFG2 se sintetizan naturalmente de la AFB1; las otras AF (M1, M2, P1, Q1, G2a, B2a y AFL) son hidroxilados productos del metabolismo animal o microbiano. La AFB1 es la más peligrosa y tóxica de todas[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>].Propiedades fisicoquímicas de las AFLas AF son cristales sólidos de color que va del blanco al amarillo, sin olor, sin sabor e incoloros, son insolubles en agua y solubles en solventes orgánicos (metanol, cloroformo, acetona, acetonitrilo y dimetilsulfóxido), cuando las AF están en cloroformo o benceno son estables por años en refrigeración y oscuridad. Las AF en solución son sensibles a la luz, se descomponen en el aire, oxígeno, soluciones alcalinas o de ácidos suaves y se nombran según el color de la fluorescencia que emana con luz UV de onda larga, en color azul B (= blue) con anillo de ciclopentano o verde G (= green) con anillo de lactona, lo que permite detectarlas en trazas de 0.5 ng o menos, en cromatografía de capa fina. Las AFB2 y AFG2 tienen difuranos saturados, y AFB2a y AFG2a tienen una unidad difurano hidratada. Los subíndices 1 ó 2 de las AF tipo B, G, M o P indican la movilidad que tienen en la cromatografía de capa fina según su peso molecular, de 298 (AFP1) a 330 (AFG2 y AFM2), que da diferentes coeficientes de retención (RF) que las identifican. Los máximos picos de absorbancia de luz UV son de 265 nm a 362 nm, con una emisión a 425 nm. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla I</a> muestra las propiedades fisicoquímicas de las AF y sus hidroxilados naturales[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>].<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Las AF entran al organismo con la comida, a través de la piel o son inhaladas, resisten altas temperaturas de 237 °C (AFG2) a 320 °C (AFP1), se descomponen de 237 °C a 306 °C, según el tiempo de calentamiento, la humedad del alimento y el pH. Así, las AF no se rompen con la ultrapasteurización, cocción, freido o hervido, fermentación, ni nixtamalización, pero se pueden destruir si se calientan en autoclave con amonio o hipoclorito de sodio. Actúan en trazas de millonésimas de gramo (microgramos por kilogramo = µg kg-1) o menos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>].<a name="p111"></a>Durante la nixtamalización (pH de 8 a 12), el anillo de lactona de la AF se abre y pierde su fluorescencia y se puede pensar que están ausentes, pero en contacto con soluciones ácidas (pH de 1 a 3) del jugo gástrico, y regresando después a un pH neutro, las AF se reactivan y fluorescen otra vez[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>].Pérdidas económicas por contaminación con AFEl impacto de la contaminación por AF en cultivos se estima en millones de US dólares. La FAO declaró que el 25% de todos los cultivos tienen AF, principalmente cereales, oleaginosas y especias. Una contaminación de 60 a 800 mg kg-1 de AF en<a name="p112"></a> alimentos balanceados para animales bajan su producción, causan diarrea, vómitos, abortos en bovinos y las vacunas no sirven. En los humanos los daños por AF causan gastos por días no laborados, hospitalizaciones, medicinas, abortos, etc.[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>]Biosíntesis de las aflatoxinasLos patrones de formación de las AF y de lípidos son similares, vienen de un acetato que es el precursor común. Cuando la glucosa C14 se incorpora en posición uno en condiciones anaeróbicas, la vía catabólica de la glucosa Emblem Meyerhoff se rompe y favorece la producción de AF. Los precursores metabólicos de la biosíntesis de AFB1 tienen una estructura básica C20 poli-β-quétido y pertenecen a diferentes grupos como: xantonas (esterigmatocistina, O-metil-esterigmatocistina, aspertoxina), poli-hidroxi-antraquinonas (averufina, O-dimetil nidurufina, ácidos solorínico y norsolorínico, averantina, 1-O-dimetilaverantina, averitrina y acetato versiconal), AF y parasiticol[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>].Las AF se producen por hongos filamentosos cuando la reducción de grupos cetónicos se interrumpe y se favorecen las reacciones de condensación en la ruta metabólica de la producción de ácidos grasos. Este proceso trae la síntesis de compuestos policetónicos (aflatoxinas)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>]. La ruta bioquímica aceptada para la síntesis de AF comprende alrededor de 23 reacciones enzimáticas, y la mayoría de los genes responsables se han caracterizado y aislado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>].<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Efectos tóxicos de las aflatoxinas en la saludLas AF se ligan o adhieren a ácidos nucleicos ADN y ARN, y a proteínas, y afectan a todos los seres vivos con ácidos nucleicos, desde virus a vegetales y al hombre[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>]. El ADN<a name="p113"></a> afectado puede almacenar las moléculas de AFB1 por años, y al tratar de regenerarse corta la porción de nucleótidos donde se pegó la AFB1 y la elimina por orina, leche o heces fecales. Las AF son compuestos peligrosos y muy tóxicos, son los más potentes cancerígenos biológicos para animales y el hombre[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>], son mutágenos y teratógenos, de acuerdo al siguiente orden: AFB1 > AFG1 > AFB2 > AFG2. La AFB1 es la más tóxica con LD50 bajo, junto con la AFM1 y el aflatoxicol (AFL), y la AFB2 es 10 veces menos mutágena que la AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>]. Cuando se ingieren altas concentraciones de AF en los alimentos, se producen efectos agudos a corto plazo (vómitos, diarreas, hemorragias, necrosis, abortos, defectos en coagulación y muerte), en bajas concentraciones por largo tiempo sus efectos son crónicos (teratogénesis, inmunodepresión, mutagénesis, hepatitis, cirrosis, aplasia del timo y cánceres diversos) y se han asociado con el Síndrome de Reye[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>], con encefalitis y degeneración grasa de las vísceras de los niños, amar illamiento, inmunosupresión, falla renal, neurotóxica o gástrica, kwashiorkor y marasmo[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>]. Las AF afectan la absorción y el metabolismo de lípidos, carbohidratos, proteínas, vitaminas y minerales, y su toxicidad afecta el transporte electrónico de la cadena respiratoria y las membranas celulares y subcelulares. Las AF ingeridas con los alimentos se absorben por la mucosa intestinal, pasando de la sangre al hígado, riñón, conductos biliares y sistema nervioso. Los cambios citológicos causados por las AF en las células vegetales y animales son similares: nucléolos en forma de anillo con capas diferenciadas, numerosos cuerpos lipídicos, mitocondrias con cisternas alargadas, retículo endoplásmico desgranulado, núcleos alargados e irregulares y cromatina con muchos gránulos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>]. La AFB1 actúa como un antimetabolito que se liga al ADN e interfere con el ARN y la síntesis de proteínas[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>].En China, África y Asia hay evidencias epidemiológicas que relacionan la ingestión de AFB1 con un aumento de cáncer hepatocelular primario (HCC)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>]. Los países donde se consumen alimentos enmohecidos tienen mayor incidencia de HCC. En India[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>], tuvieron maíces con 6.25 a 15.6 mg de AF por kg, que causaron daño hepático. En 1974, se presentaron 108 casos de niños que comieron maíz con AF y todos desarrollaron cirrosis hepática. En Tailandia[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>] las AF son endémicas, y se han aislado AFB1, AFG1 y AFB2 de hígado humano y sus metabolitos AFP1 y AFQ1 se cuantificaron, y relacionaron con cáncer de colon. Todos los compuestos hidroxilados de AF se han asociado al cáncer humano. En Guangxi, China[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>], hubo HCC por la ingestión diaria de 1 a 2 µg AF/kg de peso corporal. Se correlacionó la susceptibilidad a AF con infecciones de SIDA y con presencia de virus de la hepatitis B (VHB). En 65 mercados de Kenia aparecieron 350 maíces con AF (de 20 a 1000 µg kg-1) que causaron hepatotoxicidad a 317 personas y 125 muertes[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>]. La ingestión diaria en el sureste y noroeste de Estados Unidos es de 0.11 y 0.0002 µg AF por kg diarios[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>].Han sido reportados diferentes tumores cancerosos por la exposición a AF: HCC, de colon, recto, estómago, glándulas lagrimales, lengua y esófago. Hay una relación directa entre la ingestión de AF y estudios de HCC en Tailandia, Kenia, Mozambique y Suazilandia, más agudos en hombres que en mujeres. La presencia de la infección por VHB es un cofactor importante en la etiología del HCC. El hígado humano parece ser más resistente a desarrollar cáncer por AF que el de rata. La formación reversible del AFL constituye una reserva metabólica de AF relacionada con una alta susceptibilidad al HCC[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>]. Las AF en células embrionarias del pulmón humano inhiben la síntesis de ADN en la mitosis causando vacuolas y células gigantes. Las partículas de polvo y tamo de granos de maíz pueden tener AF y al inhalarlas causar cáncer de pulmón[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>].Aún se desconocen todas las fuentes de exposición del hombre a las AF y el hígado no es el único órgano blanco, aunque sí el más afectado. La determinación precisa de los daños por AF requiere de la medición de biomarcadores de largo tiempo de consumo, que predigan el estado de salud e inmunología humana[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>]. Muy pocos biomarcadores de largo plazo se han validado en animales experimentales y en el hombre. Las AF son cancerígenos químicos e iniciadores de cáncer y actúan sobre el ADN por un mecanismo genotóxico que requiere una conversión metabólica hacia formas reactivas (electrofílicas) para transformarse en aductos mutágenos, acumularse y producir sus efectos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>]. El daño al ADN por oxidación o por radiación afecta al metabolismo celular[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>]. El monitoreo de aductos en tejido humano informa sobre la exposición a AF, su relación con el VHB, exposición a una dieta con AFB1 y al HCC[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>].La AFB1 causa aberraciones cromosómicas, ruptura del ADN en células vegetales y animales y mutaciones genómicas en prueba de Ames[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>].La activación metabólica de AFB1 inicia la formación de aductos que originan al cáncer. La AFB1 se liga a proteínas como la albúmina, ovalbúmina, ADN y ARN, formando conjugados o aductos que se pueden detectar en sangre, orina y tejidos del organismo que las ingirió[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>]. Los aductos de los tejidos son la medida de la exposición crónica a las AF y reflejan el bombardeo que el ADN sufre en años de exposición. La presencia de un aducto en 1,000,000 de nucleótidos es medida de malignidad en tumores en rata alimentada con AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>]. Tan pronto como una persona envejece, su ADN acumula más aductos capaces de producir una mutación o iniciar un cáncer[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>].Activación del proto-oncogénLos aductos AFB1-FAPY se acumulan y con el tiempo, pueden producir mutaciones que inician el proceso canceroso pues son activadores del proto-oncogén H-ras[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>]. Los proto-oncogenes celulares de la familia ras codifican la proteína p21, que tiene una afinidad por el guanidín-trifosfato (GTP), que es importante en la traducción de proteínas. Estas proteínas p21 se activan<a name="p114"></a> al asociarse a GTP y se inactivan al hidrolizarse en presencia de las enzimas GTPasas (GAP)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>]. Los proto-genes ras sufren mutaciones puntuales y los oncogenes resultantes están activos y producen proteínas que disminuyen la actividad de las enzimas GAP, con menos capacidad para inducir hidrólisis de la GTP en el complejo activo. Es probable que la continua transmisión de las formas mutadas contribuya a la transformación maligna, así como el papel de los genes ras en la hepatocarcinogénesis por AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>]. El desarrollo de zonas transformadas en el hígado y las células transfectadas originan células tumorales cuando se inyectan en nódulos hepáticos de ratones sin timo. Hay oncogenes en muestras de ADN que vienen de HCC, hay K-ras activados en algunos tumores[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>]. Los tumores con K-ras activados tienen sustituciones G-C a T-A o G-C a A-T en el codón 12 que coinciden con las producidas cuando la guanina es blanco de AF[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>].De los más de 100 genes relacionados con el cáncer, la mutación en el gen p53 es la alteración genética más frecuente asociada a neoplasias[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>]. Las funciones de la proteína del gen p53 incluyen: control del ciclo celular, síntesis y reparación del ADN, diferenciación celular, plasticidad genómica y muerte celular programada. Los efectos se asocian con la modulación de la transcripción medida por el gen p53, otros genes supresores y a proto-oncogenes relacionados con el control del crecimiento celular[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>]. La alta frecuencia de la mutación específica G a T en el codón 249 del gen p53 en HCC humanos de chinos y africanos, por la ingestión de altas concentraciones de AF, es de gran interés pues otros cánceres humanos tienen mutaciones en el gen p53[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>].La infección crónica por hepatitis B ligada a la proteína, aumenta la mutación del hepatocito por AFB1 o por su epóxido, quizá por alteración del equilibrio entre la reparación del ADN y la apoptosis, que son mecanismos de defensa contra el estrés genotóxico[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>].Los cambios en el codón 249 repercuten en la proteína p53, y se induce un crecimiento agresivo en el hepatocito mutante del hígado crónicamente infectado con el VHB, que incrementan las mutaciones en tumores avanzados[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>]. La importancia de las mutaciones en el gen p53 codón 249 por la toxicidad de las AF es controversial[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>], ya que otros cancerígenos diferentes de la AFB1 produjeron mutaciones en este codón[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>]. Cuando se compararon tumores de pacientes que vivían en áreas con riesgos alto y bajo de daño por AF, la frecuencia de mutaciones en el codón 249 gen p53 no se correlacionaron con la frecuencia de aductos AFB1-ADN[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>].Tipos de aductos de AFB1-ADN1Exo-epóxido-8,9-AFB1Las AFB1 y AFB2 no son mutagénicas en sí mismas, requiren de bioactivación, para transformarse en exo-epóxido-8,9-AFB1 o exo-epóxido-8,9-AFB2[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>]. Estos epóxidos no se han aislado debido a su alta reactividad e inestabilidad para ligarse al ADN y ser cancerígenos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>]. La AFB1-2,3-dicloro (AFB1-Cl2) se sintetizó como un análogo electrónico del epóxido-8,9-AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>]. La toxicidad y potencia cancerígena de las AFB1 y AFB2 es por su bioactivación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>2Aducto AFB1-GuaLa AFB1 se activa en el hígado, como epóxido-8,9-AFB1 que se liga al ADN, ARN o proteínas, primero se liga al N7 de la guanina del ADN, sitio de unión y mutación preferente, para formar al aducto 8,9-dihidro-8-(N7-guanil)-9-hidroxi-AFB1 abreviado como AFB1-Gua, que representa al 90% del total de aductos formados en roedores y en el hígado humano[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>], ya sea a partir de la AFB1 o la AFB2[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>], con ayuda de la enzima<a name="p115"></a> C Y P1A 2 [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>], eliminado en un 70% por la orina o leche, o puede quedarse en tejidos tumorales, indicando exposición reciente y la medida de reparación del ADN[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>], además se comporta como biomarcador de riesgo de enfermedad[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>]. La dosis de AF excretada en orina no es indicativa de la cantidad que se queda adentro, los aductos de orina dan datos complementarios a los aductos de tejidos. La formación del aducto AFB1-Gua depende de las bases que flanquean la guanina, hay una baja eficacia de la unión cuando la guanina está flanqueada por secuencias ricas en adenina (A)-timina (T), mientras que cuando está flanqueada por otra guanina, la eficacia de la ligadura aumenta[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>]. El aducto AFB1-Gua es un isómero electrofílico muy inestable y puede zafarse del ADN dando un sitio apurínico. No se han detectado aductos estables con la adenina, citosina o timina[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>]. La unión del epóxido - 8,9 - AFB [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>] con ADN es por una intercalación covalente entre la doble cadena de ADN y el AFB1-exo-8,9-epóxido[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>].Otros aductos N7 menores pueden formarse de la oxidación enzimática de AFP1, AFM1 y de otros metabolitos insaturados de AFB1 en la posición 8,9[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>]. No todas las AFs con doble enlace 8,9 forman aductos directamente. El AFL es un metabolito altamente cancerígeno que actúa como un reservorio que extiende la cancerogenicidad de AFB1 en algunas especies, especialmente en trucha[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>]. Al menos el 95% del AFL se reconvierte a AFB1 antes de formar el aducto[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>]. Más del 99% de los aductos de AFL-ADN producidos in vivo son idénticos a los producidos por AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>].3Aducto AFB1-FAPYEl aducto AFB1-Gua es muy inestable y puede zafarse del ADN dando un sitio apurínico o bien el anillo imidazol se abre, se hidroliza y forma al aducto ligado a las pirimidinas 8,9 dihidro-8-(N5-formil-2,5,6-triamino-4-oxo-N5-pirimidil)-9-hidroxilafatoxina B1, abreviado como AFB1-FAPY, que se acumulan por años y causan mutaciones en el gen p53 y se asocian frecuentemente a neoplasias según los factores hereditarios del organismo[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>]. El aducto AFB1-FAPY se libera del ADN con ácido fórmico[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>]. Después de una exposición aguda o crónica, los aductos AFB1-FAPY quedan fijados al ADN de los tejidos de especies animales susceptibles y tienen cromatogramas complejos de los aductos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>].La acumulación del aducto AFB1-FAPY persiste mucho más tiempo en el ADN, y es más importante en los estudios oncológicos aunque es menos frecuente. El mayor nivel de aductos unidos al ADN fue a las 24 h de aplicar 500 µg kg-1 de AFB1 a unas ratas. A las 96 h el nivel decreció ligeramente, sin embargo los aductos AFB1-FAPY ahora representaron el 50% de las AF hidrolizadas[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>]. El metabolismo y formación de aductos AF-ADN en trucha arcoiris y en salmón han servido para establecer una dosimetría molecular para comparar diferentes susceptibilidades y predecir tumores de cáncer entre especies[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>].4Aductos de AFB1-proteínasaAductos de hemoglobinaLos aductos de proteína en la sangre se usan para calcular la exposición a cancerígenos electrofílicos. La hemoglobina es abundante y el tiempo de vida de los eritrocitos humanos es de 120 días. Los aductos de hemoglobina son estables y se pueden detectar varias semanas después de la exposición, facilitando un monitoreo retrospectivo. En exposiciones crónicas, los aductos de aminoácidos se acumulan en la hemoglobina y se pueden medir en los eritrocitos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>].bAductos de albúminaLa albúmina es una proteína abundante en la sangre reconocida como medidor de dosis ingerida y que se sintetiza en los hepatocitos, sitio donde muchos cancerígenos se metabolizan a sus formas reactivas, y con una vida de 20 días. La AFB1 se liga más a la albúmina que a la hemoglobina. La albúmina es un componente del fluido intersticial que rodea a las células y que puede reaccionar con los metabolitos electrofílicos de cualquier tejido. Los aductos formados en el suero de la albúmina tienen una dosimetría similar a la hemoglobina, indican exposición e identifican riesgos. El suero de la albúmina es un medidor más efectivo que la hemoglobina respecto a cancerígenos de alimentos.Los aductos unidos a la proteína no se reparan y pueden dar lugar a moléculas inestables que pueden desestabilizarla[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>].cAductos de AFB1- lisinaLos aductos de la AFB1-albúmina indican la exposición de AF en sangre, donde la AFB1-lisina es el producto de la digestión de la AFB1-albúmina usada en estudios animales y humanos. Este aducto muestra la exposición a AF y las relaciones del aducto interno en humanos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>]. El promedio diario de exposición a las AF, en Gran Bretaña, es de 3 µg de AFB1 y el promedio interno en ADN de hígado es de 5.9 aductos/107 nucleótidos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>]. Para facilitar el estudio de aductos de AFB1-lisina, se desarrollaron anticuerpos monoclonales de ratón que detectarán al conjugado de albúmina de suero bovino de AFB1-lisina sintética[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>]. El isotipo de uno de estos anticuerpos, IIA4B3, se ha clasificado como inmunoglobulina G1 (λ, lambda). Las afinidades de IIA4B3 por la AFB1 y sus aductos asociados y metabolitos son: AFB1-lisina > AFB1-FAPY > AFB1 > AFM1 > AFQ1. Un método analítico basado en radioinmunoensayo competitivo con IIA4B3 y [3H]-AFB1-lisina se validó con un límite de detección de 10 fmol de aducto de AFB1-lisina[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>]. Se correlacionaron los niveles de aductos de la albúmina de suero con los niveles de aducto de AFB1-ADN en hígado de diferentes especies de roedores (rata sensible a hámster y ratón resistentes) para ver si puede servir como biomarcador de cualquier especie y conocer las diferentes susceptibilidades a la inducción de tumores por AFB1 en cualquier especie y en el hombre[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>]. Se puede usar este aducto como biomarcador en estudios de exposición humana a AF y da además el riesgo de alteraciones genéticas consecuentes[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>].<a name="p116"></a>5Aductos de AFB1 adenosina y citosinaSe ha reportado menor aducción de AFB1 a adenina[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>] y citosina[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>] en ADN in vitro y falta evidencia de su importancia en la producción de cáncer in vivo. Otros biomarcadores son aductos de AFB1 en ADN de linfocitos y de albúmina de suero.Los factores relacionados a la formación de aductos AFB1-ADN son la edad, tabaquismo, alcoholismo, susceptibilidad del órgano para formar aductos (ej. células parenquimales hepáticas, tejido pulmonar, intestino delgado, cultivo traqueal, placenta, radicales intermedios de la bilis, etc.) y modulación de la temperatura del metabolismo hepático de AFB1. Con respecto a la edad y a la susceptibilidad de diferentes órganos a formar aductos, la glutatión transferasa disminuye cuando hay muchos aductos AFB1-ADN en el hígado y se correlacionan con el aumento de tumores por AFB1 en ratones recién nacidos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>]. La hidrólisis de los aductos AFB1-ADN es mayor en ratones recién nacidos y contribuye a remover más rápido los aductos. Hay factores endógenos que afectan, como la edad, el hábito de fumar tabaco o tomar alcohol y se asocian a un mayor porcentaje de aductos AFB1-Gua excretados, indicando más actividad de la AFB1. No hubo relación entre aductos AFB1-ADN y el antígeno al VHB, nivel educacional o raza[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>].Otros factores del huésped pueden modificar los efectos tóxicos de las AF, principalmente hormonas relacionadas con el sexo, la cantidad de alimento ingerido y otras interacciones ambientales. Hay estudios[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>] acerca de la influencia de la grasa de la dieta en la bioactivación hepática de AFB1 en ratas. Dietas altas en azúcares y bajas en grasa reducen los microsomas y favorecen la epoxidación de AFB1, más que las dietas altas en grasa. El daño en ADN se relaciona con la aparición de tumores malignos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>]. El ayuno y la restricción calórica reducen la activación metabólica, y bajan tanto la cantidad de aductos (un 50%) como el riesgo de cáncer[<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58-60</a>].La luz, riboflavina y carotenos afectan la respuesta de la rata a la toxicidad aguda por AF y se desconoce la influencia de las hormonas y de la nutrición en el cáncer inducido por AF. Las ratas tratadas con fenobarbital, y a las que se les extrajo la hipófsis, presentan cambios en el metabolismo de la AFB1 y muy pocos aductos AFB1-ADN unidos a las macromoléculas en los hepatocitos.Enzimas. Las lipoxigenasas y la prostaglandina H sintetasa son enzimas que juegan un papel importante en la bioactivación de la AFB1 en tejidos hepático y extra-hepático[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>]. Vitaminas. Hay una asociación entre la presencia del aducto de orina AFB1-Gua con los niveles de á-tocoferol (vitamina E), licopeno (pigmento vegetal anti-oxidante rojo), con á y ß-caroteno (precursores de la vitamina A) y colesterol en el plasma sanguíneo a diferentes niveles de exposición de AFB1. No hubo asociación entre la presencia de aductos y los niveles de retinol, testosterona, vitamina E y ß-caroteno, los cuales aumentaron la formación de aductos AFB1-ADN, y hay una relación entre los micronutrientes del plasma y el riesgo de AFB1-relacionada con HCC[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>]. Otros datos contrarios reportan que el ß-caroteno controló la formación de aductos de AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>]. Con respecto a las vitaminas y carotenoides[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>], en la carcinogénesis del hígado por AFB1, el licopeno y un exceso de vitamina A no tuvieron efecto, pero el ß-apo-8’-carotenal, cantaxantina y la astaxantina redujeron el tamaño de focos preneoplásticos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>].Rutas de exposición para la formación de aductos en ADN.La inhalación de AFB1 es una ruta efectiva de exposición en ratas y hámsters que produce daño genotóxico en el hígado[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>]. La administración intratraqueal de AFB1 aumentó un poco su presencia en ADN hepático en contraste con la gran fijación observada con animales que recibieron la AFB1 en forma intraperitoneal. Los pulmones son el segundo órgano en importancia en retener un 66% de [3H] AFB1 tritiada. Los macrófagos alveolares poseen una función oxidativa específica para activar la AFB1 y formar epóxido[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>]. La mucosa nasal con las enzimas de la familia P450 del gen 2A de algunos mamíferos (conejo, rata y humano), los hace susceptibles a la formación del aducto AFB1-Gua. La formación de aductos de AFB1-ADN por microsomas nasales decrece con la nicotina[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>].MetodologíaLos métodos para estudiar a los aductos de AFB1-ADN, son un muestreo representativo del lote con muestras bien homogeneizadas. En el caso de alimentos balanceados o granos, una submuestra de 50 g se licúa con solventes orgánicos (metanol, cloroformo o acetonitrilo) para extraer a las AF y se filtra. La concentración y purificación de AF del filtrado diluido en amortiguador de fosfatos (PBS) 1:5 v/v a pH 7.4, se realiza utilizando columnas de inmunoafinidad para AF totales previamente activadas con 20 mL de PBS a pH 7.4. La columna debe recibir 1 g de muestra, se eluye con 2 mL de metanol, ACN o cloroformo.En el caso de aductos de AFB1-ADN la muestra de tejido, orina, leche o sangre animal o humana se homogeneiza, se purifica el ADN con proteasa y se elimina al ARN con nucleasas, se hidroliza hirviéndolo con HCl hasta depurinarlo para romper el ADN y se pasa por una columna de inmunoafinidad. Finalmente se aplica el método de ELISA Inhibitorio Indirecto que detecta desde picogramos hasta fentogramos de aducto[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>], o sea una molécula de aducto de AFB1-ADN en un universo de 10,000,000,000,000,000 (10-15) nucleótidos de ADN.Los métodos para analizar aductos de AFB1-ADN son: a) cromatografía de líquidos (HPLC) a alta presión y fase reversa[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>]; b) HPLC con detección de fluorescencia[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>]; c) HPLC con electrospray y espectrometría de masas (LC-ESI-MS/MS)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>]; d) reacción de polimerasa en cadena (PCR) con radioinmunoensayo competitivo[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>]; e) métodos radioactivos con ADN marcado con C14[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>]; f) espectroscopía de resonancia electro<a name="p117"></a> spin[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>]; g) ELISA con anticuerpos monoclonales[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>]; h) análisis de inmunofluorescencia indirecto[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>] ; i) prueba de Ames[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>]. Los métodos antes mencionados, junto con la espectrometría UV, espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR) y espectrometría de masas (MS), fueron consistentes al probar que el fotoaducto AFB1-N7-guanina es el más frecuente y se encuentra en mayor cantidad.ControlHay una tasa de reparación natural y remoción de aductos[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>] que reducen la unión a ácidos nucleicos con resistencia a la AFB1, o bien con preexposición a AFM1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>]. Los aductos pre-existentes modulan la formación de aductos AFB1-ADN[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>].La actividad de las enzimas destoxificantes glutatión transferasa (GTS) se incrementa en animales que ingieren AFB1 crónicamente en los alimentos, y reduce la unión de la AFB1 a las macromoléculas[<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">79-81</a>]. En trucha, la enzima inhibitoria de aductos es la ß-naftofavona (BNF)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>]. La P450 2A5 es un citocromo de ratones que cataliza la oxidación de la AFB1 al epóxido 8,9 AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>], para ello se usan levaduras recombinantes[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>].La etoxiquina (EQ) antioxidante y la reductasa aldehído-AFB1 (AFB1-AR), protegen contra la formación de aductos unidos a proteína[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>] e inhiben las lesiones por AFB1.Hay compuestos químicos protectores que retrasan o curan el cáncer como los antiestrógenos, antiinfamatorios, antioxidantes y otros agentes de la dieta[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>]. La indometacina[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>], ditioletiona de dieta (DTT)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>], hidroxitolueno butilado (BHT)[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>], ácido nordihidroguaiarético[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>] y selenio[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>] son potentes protectores contra HCC por AFB1, que redujeron los aductos AFB1-N7-Gua por inducción de GSH-S-transferasas. La dosis alta de BHT causa efectos patológicos.Alimentos como las crucíferas contienen ditioletionas que inhiben al cáncer[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>], las coles de Bruselas disminuyeron un 50-60% la unión AFB1-ADN del aducto y aumentaron las actividades hepáticas e intestinales de la GST[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a>]. El indol-3-carbinol (I3C), de las crucíferas in hibieron in v ivo la formación de aductos AFB1- ADN un 68% y combinado con BNFinhibieron 5 1% [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>]. El brócoli tiene glucorafanina que es un glucosinolato que se hidroliza como sulforafano por la microfora intestinal y es un inductor de enzimas destoxificantes [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>]. El oltipraz[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>] es un derivado sintético del brócoli, previamente usado en humanos como medicamento anti-schistosoma, útil para consumidores de comida con AFB1, en regiones con alta incidencia de cáncer de hígado[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>], es un potente inductor de la GST, enzima destoxificadora de la Fase II que inhibe el cáncer de vejiga, colon, pecho, estómago y piel, pero no ha sido relevante en poblaciones humanas[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>]. La cumarina [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a>] protege contra el origen del cáncer hepático por AFB1 en rata. El ácido elágico[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>] es un fenol vegetal de varias frutas y nueces que inhibe la mutación por AFB1, y reduce los aductos AFB1- ADN y el daño en ADN en tejido traqueobronquial de rata y humano. El cafestol y el kahweol son diterpenos quimioprotectores y anticancerígenos de granos de café verdes y tostados[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>]. Los monoterpenos redujeron la formación de aductos en ratas expuestas a AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>]. El jugo de toronja suprime el daño al ADN por AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a>]. El ß-caroteno no protegió al ADN de las alteraciones producidas por AFB1 y causaron cambios menores en su metabolismo[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>]. El efecto protector del ácido ascórbico fue ligero en los animales con toxicidad aguda por AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a>].Oldenlandia diffusa y Scutellaria barbata son plantas usadas en medicina tradicional china para tratar tumores de hígado, pulmón y recto; ellas inhiben la mutagénesis, la fijación al ADN y el metabolismo de AFB1 bioactivado por Aroclor 1254 en S9 en rata [<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">102</a>].La clorofila es un producto natural útil para reducir los aductos de AF-ADN[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">103</a>]. Las bacterias probióticas pueden formar complejos con la AFB1, bloquear su absorción intestinal y reducir la excreción de AFB1-Gua asociados con aumento de riesgo de desarrollar HCC[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a>].La información presentada aquí engloba algunos aspectos de los aductos que son interesantes para los científicos y otras especialidades, esperamos haber dado datos de vanguardia acerca de estos importantes biomarcadores." 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Las AF se ligan al ADN, ARN y proteínas formando aductos AFB1-ADN que se acumulan por años y dañan desde los virus hasta el hombre. Es importante identificar y cuantificar estos aductos como biomarcadores de largo tiempo de riesgo de enfermedad, ya que originan mutaciones y cáncer, y están validados en animales y humanos. Las AF se activan en presencia del citocromo P450 como una molécula inestable 8,9 epóxido AFB1, que se liga al N7 de la guanina, y se transforma en los cancerígenos activos o aductos AFB1-Gua y, finalmente, en los aductos AFB1-FAPY y son una medida objetiva de la exposición humana a cancerígenos ambientales. Los aductos representan la exposición, absorción, distribución, metabolismo, reparación del ADN y cambio celular. Los temas tratados aquí son la formación de aductos AFB1-ADN, estudios in vitro e in vivo, exposición a una dieta con AFB1, efectos, desarrollo de cáncer y mutaciones en el gen supresor p53, rutas de exposición, vitaminas, tipos de aducto AFB1-ADN, metodología y su control." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Aflatoxins (AF) are secondary toxic metabolites formed mainly by the molds Aspergillus flavus and A. parasiticus; they are potent mutagens and carcinogens of foods, and human exposure to them is continuous. AF bind to DNA, RNA and proteins forming AFB1-DNA adducts that accumulate for years and damage from viruses to humans. To identify and quantify the chemical reactions and molecular biology of these adducts is of primary importance because they are long-term biomarkers validated as a source of mutagenicity and risk of cancer in animals and humans. The cytochrome P450 activates AF as an unstable molecule called 8,9 AFB1 epoxide, that binds mainly to the N7 of the guanine nucleotide forming adducts that are the active carcinogens themselves and, as biomarkers, an objective measure of human exposure to environmental carcinogens. Adducts represent an integration of exposure, absorption, distribution, metabolism, DNA repair, and cell turnover. The different issues presented here are the formation of AFB1-DNA adducts, in vitro and in vivo studies, dietary AFB1 exposure, effects, development of human cancer and mutations in the p53 tumor suppressor gene, the effect of diet, routes of exposure, vitamins, kinds of AFB1-DNA adducts, methodology used for their study and their control.<a name="p110"></a>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1441 "Ancho" => 2151 "Tamanyo" => 194969 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructuras químicas de las principales aflatoxinas[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>]." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1741 "Ancho" => 2151 "Tamanyo" => 271026 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ruta de biotransformación de AFB1[<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">10</a>]." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 821 "Ancho" => 2151 "Tamanyo" => 110934 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Activación de la AFB1 para formar el aducto 8,9-AFB1 epóxido. 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Estadísticas

Transformación de la aflatoxina B1 de alimentos, en el cancerígeno humano, aducto AFB1-ADN

Magda Carvajal

Depto. de Botánica, Instituto de Biología, Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad Universitaria, Deleg. Coyoacán, C.P. 04510, México, D.F

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<span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus parasiticus</span> Speare y <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus nomius</span> Kurtzman con propiedades bien conocidas <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los cereales se invaden con hongos en el campo desde la semilla hasta la post-cosecha&#44; transporte y almac&#233;n&#46; Los hongos reducen la viabilidad&#44; cualidades nutricionales y sanitarias de los granos y semillas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mohos aflatoxic&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> crecen de 8 a 55 &#176;C con temperaturas &#243;ptimas de 36 a 38 &#176;C&#44; la producci&#243;n de AF se inicia de 11 a 14 &#176;C cesando a menos de 10 &#176;C o a m&#225;s de 45 &#176;C&#44; la producci&#243;n &#243;ptima de AF va de 25 a 35 &#176;C<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La producci&#243;n de AF se favorece seg&#250;n el sustrato&#44; por factores bioqu&#237;micos&#44; biol&#243;gicos y ambientales a una humedad de 10-20&#37; y a una humedad relativa de 70-90&#37;&#44; equivalente a un contenido de humedad del grano de 16&#46;5 a 18&#37;&#46; Las AF se pueden producir en condiciones de campo o almac&#233;n al quinto d&#237;a y disminuyen al octavo&#46; La presencia de hongos aflatoxic&#243;genos no significa la existencia de AF<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Las especies productoras de AF de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> requieren estar en cultivos puros&#44; pues <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; chevalieri&#44; A&#46; candidus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; niger</span>&#44; compiten e interfieren con ellos&#44; y se han usado como control biol&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Ocurrencia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hongos son capaces de colonizar y producir AF en diferentes medios como son los alimentos para animales y para humanos&#46; Las AF son toxinas de alimentos y la exposici&#243;n del hombre a ellas es continuo&#44; est&#225;n en cereales &#40;ma&#237;z&#44; arroz&#44; trigo&#44; sorgo&#44; cebada&#44; avena&#44; milo&#44; centeno y sus productos derivados como tortillas&#44; cereales para el desayuno&#44; harinas&#44; pastas&#44; etc&#46;&#41;&#44; en semillas oleaginosas &#40;cacahuate&#44; nueces&#44; avellanas&#44; pistaches&#44; pi&#241;ones&#44; semillas de girasol&#44; de algod&#243;n&#44; ajonjol&#237; y almendras&#41;&#44; en especias &#40;chiles&#44; condimentos&#44; paprika&#44; comino&#44; mostaza&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; higos y frutas secas&#46; Las AF son las micotoxinas m&#225;s t&#243;xicas y da&#241;an a todos los animales &#40;ganado bovino&#44; aviar&#44; equino&#44; porcino&#44; peces&#44; ratas y mascotas como perros y gatos&#44; etc&#46;&#41;&#46; Contaminan los productos derivados como huevos&#44; l&#225;cteos &#40;leche&#44; yogurt&#44; quesos y crema&#41;&#44; tambi&#233;n derivados c&#225;rnicos como salami&#44; jam&#243;n&#44; pechugas de pollo&#44; path&#233;s&#44; embutidos y cervezas&#44; en alimentos balanceados para animales y humanos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> y s&#243;lo hay trazas en vinos&#46; La contaminaci&#243;n por AF en alimentos se produce en almacenes&#44; especialmente si la cosecha est&#225; h&#250;meda o en las camas de las aves&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estructura qu&#237;mica y tipos de AF</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura b&#225;sica de las AF<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> es un anillo dihidrodifurano o tetrahidrodifurano unido a una cumarina con un anilllo de cinco o seis &#225;tomos de carbono &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41;&#46; Las difuranocumarinas ciclopentanonas de AF de las series B&#44; M&#44; P y Q son las AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; AFB<span class="elsevierStyleInf">2a</span>&#44; AFM<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFM<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; AFM<span class="elsevierStyleInf">2a</span>&#44; AFQ<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFP<span class="elsevierStyleInf">1</span> y AFL&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo subgrupo corresponde a las lactonas difuranocumarinas de la serie G como son AFG<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; AFG<span class="elsevierStyleInf">2a</span>&#46; Hay alrededor de 20 diferentes tipos de AF&#44; las m&#225;s importantes por su alto potencial cancer&#237;geno&#44; mut&#225;geno y terat&#243;geno son&#58; B<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; B<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; G<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;AFG<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; G<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; M<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;AFM<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; M<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;AFM<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; P<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;AFP<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; Q<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;AFQ<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; y D &#40;AFD&#41;&#44; este &#250;ltimo derivado del tratamiento de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> con amonio&#46; Otro metabolito muy t&#243;xico de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> es el aflatoxicol &#40;AFL&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; S&#243;lo las AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; AFG<span class="elsevierStyleInf">1</span> y AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span> se sintetizan naturalmente de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#59; las otras AF &#40;M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; M<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; P<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; Q<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; G<span class="elsevierStyleInf">2a</span>&#44; B<span class="elsevierStyleInf">2a</span> y AFL&#41; son hidroxilados productos del metabolismo animal o microbiano&#46; La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> es la m&#225;s peligrosa y t&#243;xica de todas<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Propiedades fisicoqu&#237;micas de las AF</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las AF son cristales s&#243;lidos de color que va del blanco al amarillo&#44; sin olor&#44; sin sabor e incoloros&#44; son insolubles en agua y solubles en solventes org&#225;nicos &#40;metanol&#44; cloroformo&#44; acetona&#44; acetonitrilo y dimetilsulf&#243;xido&#41;&#44; cuando las AF est&#225;n en cloroformo o benceno son estables por a&#241;os en refrigeraci&#243;n y oscuridad&#46; Las AF en soluci&#243;n son sensibles a la luz&#44; se descomponen en el aire&#44; ox&#237;geno&#44; soluciones alcalinas o de &#225;cidos suaves y se nombran seg&#250;n el color de la fluorescencia que emana con luz UV de onda larga&#44; en color azul B &#40;&#61; blue&#41; con anillo de ciclopentano o verde G &#40;&#61; green&#41; con anillo de lactona&#44; lo que permite detectarlas en trazas de 0&#46;5 ng o menos&#44; en cromatograf&#237;a de capa fina&#46; Las AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span> y AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span> tienen difuranos saturados&#44; y AFB<span class="elsevierStyleInf">2a</span> y AFG<span class="elsevierStyleInf">2a</span> tienen una unidad difurano hidratada&#46; Los sub&#237;ndices 1 &#243; 2 de las AF tipo B&#44; G&#44; M o P indican la movilidad que tienen en la cromatograf&#237;a de capa fina seg&#250;n su peso molecular&#44; de 298 &#40;AFP<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; a 330 &#40;AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span> y AFM<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; que da diferentes coeficientes de retenci&#243;n &#40;RF&#41; que las identifican&#46; Los m&#225;ximos picos de absorbancia de luz UV son de 265 nm a 362 nm&#44; con una emisi&#243;n a 425 nm&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla I</a> muestra las propiedades fisicoqu&#237;micas de las AF y sus hidroxilados naturales<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las AF entran al organismo con la comida&#44; a trav&#233;s de la piel o son inhaladas&#44; resisten altas temperaturas de 237 &#176;C &#40;AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; a 320 &#176;C &#40;AFP<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; se descomponen de 237 &#176;C a 306 &#176;C&#44; seg&#250;n el tiempo de calentamiento&#44; la humedad del alimento y el pH&#46; As&#237;&#44; las AF no se rompen con la ultrapasteurizaci&#243;n&#44; cocci&#243;n&#44; freido o hervido&#44; fermentaci&#243;n&#44; ni nixtamalizaci&#243;n&#44; pero se pueden destruir si se calientan en autoclave con amonio o hipoclorito de sodio&#46; Act&#250;an en trazas de millon&#233;simas de gramo &#40;microgramos por kilogramo &#61; &#181;g kg<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41; o menos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;<a name="p111"></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la nixtamalizaci&#243;n &#40;pH de 8 a 12&#41;&#44; el anillo de lactona de la AF se abre y pierde su fluorescencia y se puede pensar que est&#225;n ausentes&#44; pero en contacto con soluciones &#225;cidas &#40;pH de 1 a 3&#41; del jugo g&#225;strico&#44; y regresando despu&#233;s a un pH neutro&#44; las AF se reactivan y fluorescen otra vez<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">P&#233;rdidas econ&#243;micas por contaminaci&#243;n con AF</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de la contaminaci&#243;n por AF en cultivos se estima en millones de US d&#243;lares&#46; La FAO declar&#243; que el 25&#37; de todos los cultivos tienen AF&#44; principalmente cereales&#44; oleaginosas y especias&#46; Una contaminaci&#243;n de 60 a 800 mg kg<span class="elsevierStyleSup">-1</span> de AF en<a name="p112"></a> alimentos balanceados para animales bajan su producci&#243;n&#44; causan diarrea&#44; v&#243;mitos&#44; abortos en bovinos y las vacunas no sirven&#46; En los humanos los da&#241;os por AF causan gastos por d&#237;as no laborados&#44; hospitalizaciones&#44; medicinas&#44; abortos&#44; etc&#46;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Bios&#237;ntesis de las aflatoxinas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los patrones de formaci&#243;n de las AF y de l&#237;pidos son similares&#44; vienen de un acetato que es el precursor com&#250;n&#46; Cuando la glucosa C<span class="elsevierStyleSup">14</span> se incorpora en posici&#243;n uno en condiciones anaer&#243;bicas&#44; la v&#237;a catab&#243;lica de la glucosa Emblem Meyerhoff se rompe y favorece la producci&#243;n de AF&#46; Los precursores metab&#243;licos de la bios&#237;ntesis de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> tienen una estructura b&#225;sica C<span class="elsevierStyleInf">20</span> poli-&#946;-qu&#233;tido y pertenecen a diferentes grupos como&#58; xantonas &#40;esterigmatocistina&#44; O-metil-esterigmatocistina&#44; aspertoxina&#41;&#44; poli-hidroxi-antraquinonas &#40;averufina&#44; O-dimetil nidurufina&#44; &#225;cidos solor&#237;nico y norsolor&#237;nico&#44; averantina&#44; 1-O-dimetilaverantina&#44; averitrina y acetato versiconal&#41;&#44; AF y parasiticol<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las AF se producen por hongos filamentosos cuando la reducci&#243;n de grupos cet&#243;nicos se interrumpe y se favorecen las reacciones de condensaci&#243;n en la ruta metab&#243;lica de la producci&#243;n de &#225;cidos grasos&#46; Este proceso trae la s&#237;ntesis de compuestos policet&#243;nicos &#40;aflatoxinas&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La ruta bioqu&#237;mica aceptada para la s&#237;ntesis de AF comprende alrededor de 23 reacciones enzim&#225;ticas&#44; y la mayor&#237;a de los genes responsables se han caracterizado y aislado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Efectos t&#243;xicos de las aflatoxinas en la salud</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las AF se ligan o adhieren a &#225;cidos nucleicos ADN y ARN&#44; y a prote&#237;nas&#44; y afectan a todos los seres vivos con &#225;cidos nucleicos&#44; desde virus a vegetales y al hombre<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El ADN<a name="p113"></a> afectado puede almacenar las mol&#233;culas de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> por a&#241;os&#44; y al tratar de regenerarse corta la porci&#243;n de nucle&#243;tidos donde se peg&#243; la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y la elimina por orina&#44; leche o heces fecales&#46; Las AF son compuestos peligrosos y muy t&#243;xicos&#44; son los m&#225;s potentes cancer&#237;genos biol&#243;gicos para animales y el hombre<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; son mut&#225;genos y terat&#243;genos&#44; de acuerdo al siguiente orden&#58; AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#62; AFG<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#62; AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#62; AFG<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> es la m&#225;s t&#243;xica con LD<span class="elsevierStyleInf">50</span> bajo&#44; junto con la AFM<span class="elsevierStyleInf">1</span> y el aflatoxicol &#40;AFL&#41;&#44; y la AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span> es 10 veces menos mut&#225;gena que la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Cuando se ingieren altas concentraciones de AF en los alimentos&#44; se producen efectos agudos a corto plazo &#40;v&#243;mitos&#44; diarreas&#44; hemorragias&#44; necrosis&#44; abortos&#44; defectos en coagulaci&#243;n y muerte&#41;&#44; en bajas concentraciones por largo tiempo sus efectos son cr&#243;nicos &#40;teratog&#233;nesis&#44; inmunodepresi&#243;n&#44; mutag&#233;nesis&#44; hepatitis&#44; cirrosis&#44; aplasia del timo y c&#225;nceres diversos&#41; y se han asociado con el S&#237;ndrome de Reye<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; con encefalitis y degeneraci&#243;n grasa de las v&#237;sceras de los ni&#241;os&#44; amar illamiento&#44; inmunosupresi&#243;n&#44; falla renal&#44; neurot&#243;xica o g&#225;strica&#44; kwashiorkor y marasmo<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Las AF afectan la absorci&#243;n y el metabolismo de l&#237;pidos&#44; carbohidratos&#44; prote&#237;nas&#44; vitaminas y minerales&#44; y su toxicidad afecta el transporte electr&#243;nico de la cadena respiratoria y las membranas celulares y subcelulares&#46; Las AF ingeridas con los alimentos se absorben por la mucosa intestinal&#44; pasando de la sangre al h&#237;gado&#44; ri&#241;&#243;n&#44; conductos biliares y sistema nervioso&#46; Los cambios citol&#243;gicos causados por las AF en las c&#233;lulas vegetales y animales son similares&#58; nucl&#233;olos en forma de anillo con capas diferenciadas&#44; numerosos cuerpos lip&#237;dicos&#44; mitocondrias con cisternas alargadas&#44; ret&#237;culo endopl&#225;smico desgranulado&#44; n&#250;cleos alargados e irregulares y cromatina con muchos gr&#225;nulos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> act&#250;a como un antimetabolito que se liga al ADN e interfere con el ARN y la s&#237;ntesis de prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En China&#44; &#193;frica y Asia hay evidencias epidemiol&#243;gicas que relacionan la ingesti&#243;n de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> con un aumento de c&#225;ncer hepatocelular primario &#40;HCC&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los pa&#237;ses donde se consumen alimentos enmohecidos tienen mayor incidencia de HCC&#46; En India<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; tuvieron ma&#237;ces con 6&#46;25 a 15&#46;6 mg de AF por kg&#44; que causaron da&#241;o hep&#225;tico&#46; En 1974&#44; se presentaron 108 casos de ni&#241;os que comieron ma&#237;z con AF y todos desarrollaron cirrosis hep&#225;tica&#46; En Tailandia<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> las AF son end&#233;micas&#44; y se han aislado AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFG<span class="elsevierStyleInf">1</span> y AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span> de h&#237;gado humano y sus metabolitos AFP<span class="elsevierStyleInf">1</span> y AFQ<span class="elsevierStyleInf">1</span> se cuantificaron&#44; y relacionaron con c&#225;ncer de colon&#46; Todos los compuestos hidroxilados de AF se han asociado al c&#225;ncer humano&#46; En Guangxi&#44; China<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; hubo HCC por la ingesti&#243;n diaria de 1 a 2 &#181;g AF&#47;kg de peso corporal&#46; Se correlacion&#243; la susceptibilidad a AF con infecciones de SIDA y con presencia de virus de la hepatitis B &#40;VHB&#41;&#46; En 65 mercados de Kenia aparecieron 350 ma&#237;ces con AF &#40;de 20 a 1000 &#181;g kg<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41; que causaron hepatotoxicidad a 317 personas y 125 muertes<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La ingesti&#243;n diaria en el sureste y noroeste de Estados Unidos es de 0&#46;11 y 0&#46;0002 &#181;g AF por kg diarios<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han sido reportados diferentes tumores cancerosos por la exposici&#243;n a AF&#58; HCC&#44; de colon&#44; recto&#44; est&#243;mago&#44; gl&#225;ndulas lagrimales&#44; lengua y es&#243;fago&#46; Hay una relaci&#243;n directa entre la ingesti&#243;n de AF y estudios de HCC en Tailandia&#44; Kenia&#44; Mozambique y Suazilandia&#44; m&#225;s agudos en hombres que en mujeres&#46; La presencia de la infecci&#243;n por VHB es un cofactor importante en la etiolog&#237;a del HCC&#46; El h&#237;gado humano parece ser m&#225;s resistente a desarrollar c&#225;ncer por AF que el de rata&#46; La formaci&#243;n reversible del AFL constituye una reserva metab&#243;lica de AF relacionada con una alta susceptibilidad al HCC<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Las AF en c&#233;lulas embrionarias del pulm&#243;n humano inhiben la s&#237;ntesis de ADN en la mitosis causando vacuolas y c&#233;lulas gigantes&#46; Las part&#237;culas de polvo y tamo de granos de ma&#237;z pueden tener AF y al inhalarlas causar c&#225;ncer de pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n se desconocen todas las fuentes de exposici&#243;n del hombre a las AF y el h&#237;gado no es el &#250;nico &#243;rgano blanco&#44; aunque s&#237; el m&#225;s afectado&#46; La determinaci&#243;n precisa de los da&#241;os por AF requiere de la medici&#243;n de biomarcadores de largo tiempo de consumo&#44; que predigan el estado de salud e inmunolog&#237;a humana<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Muy pocos biomarcadores de largo plazo se han validado en animales experimentales y en el hombre&#46; Las AF son cancer&#237;genos qu&#237;micos e iniciadores de c&#225;ncer y act&#250;an sobre el ADN por un mecanismo genot&#243;xico que requiere una conversi&#243;n metab&#243;lica hacia formas reactivas &#40;electrof&#237;licas&#41; para transformarse en aductos mut&#225;genos&#44; acumularse y producir sus efectos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El da&#241;o al ADN por oxidaci&#243;n o por radiaci&#243;n afecta al metabolismo celular<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El monitoreo de aductos en tejido humano informa sobre la exposici&#243;n a AF&#44; su relaci&#243;n con el VHB&#44; exposici&#243;n a una dieta con AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y al HCC<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> causa aberraciones cromos&#243;micas&#44; ruptura del ADN en c&#233;lulas vegetales y animales y mutaciones gen&#243;micas en prueba de Ames<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n metab&#243;lica de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> inicia la formaci&#243;n de aductos que originan al c&#225;ncer&#46; La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> se liga a prote&#237;nas como la alb&#250;mina&#44; ovalb&#250;mina&#44; ADN y ARN&#44; formando conjugados o aductos que se pueden detectar en sangre&#44; orina y tejidos del organismo que las ingiri&#243;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los aductos de los tejidos son la medida de la exposici&#243;n cr&#243;nica a las AF y reflejan el bombardeo que el ADN sufre en a&#241;os de exposici&#243;n&#46; La presencia de un aducto en 1&#44;000&#44;000 de nucle&#243;tidos es medida de malignidad en tumores en rata alimentada con AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Tan pronto como una persona envejece&#44; su ADN acumula m&#225;s aductos capaces de producir una mutaci&#243;n o iniciar un c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Activaci&#243;n del proto-oncog&#233;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY se acumulan y con el tiempo&#44; pueden producir mutaciones que inician el proceso canceroso pues son activadores del proto-oncog&#233;n H-<span class="elsevierStyleItalic">ras</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los proto-oncogenes celulares de la familia <span class="elsevierStyleItalic">ras</span> codifican la prote&#237;na p21&#44; que tiene una afinidad por el guanid&#237;n-trifosfato &#40;GTP&#41;&#44; que es importante en la traducci&#243;n de prote&#237;nas&#46; Estas prote&#237;nas p21 se activan<a name="p114"></a> al asociarse a GTP y se inactivan al hidrolizarse en presencia de las enzimas GTPasas &#40;GAP&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los proto-genes <span class="elsevierStyleItalic">ras</span> sufren mutaciones puntuales y los oncogenes resultantes est&#225;n activos y producen prote&#237;nas que disminuyen la actividad de las enzimas GAP&#44; con menos capacidad para inducir hidr&#243;lisis de la GTP en el complejo activo&#46; Es probable que la continua transmisi&#243;n de las formas mutadas contribuya a la transformaci&#243;n maligna&#44; as&#237; como el papel de los genes <span class="elsevierStyleItalic">ras</span> en la hepatocarcinog&#233;nesis por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El desarrollo de zonas transformadas en el h&#237;gado y las c&#233;lulas transfectadas originan c&#233;lulas tumorales cuando se inyectan en n&#243;dulos hep&#225;ticos de ratones sin timo&#46; Hay oncogenes en muestras de ADN que vienen de HCC&#44; hay K-<span class="elsevierStyleItalic">ras</span> activados en algunos tumores<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los tumores con K-<span class="elsevierStyleItalic">ras</span> activados tienen sustituciones G-C a T-A o G-C a A-T en el cod&#243;n 12 que coinciden con las producidas cuando la guanina es blanco de AF<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los m&#225;s de 100 genes relacionados con el c&#225;ncer&#44; la mutaci&#243;n en el gen p53 es la alteraci&#243;n gen&#233;tica m&#225;s frecuente asociada a neoplasias<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Las funciones de la prote&#237;na del gen p53 incluyen&#58; control del ciclo celular&#44; s&#237;ntesis y reparaci&#243;n del ADN&#44; diferenciaci&#243;n celular&#44; plasticidad gen&#243;mica y muerte celular programada&#46; Los efectos se asocian con la modulaci&#243;n de la transcripci&#243;n medida por el gen p53&#44; otros genes supresores y a proto-oncogenes relacionados con el control del crecimiento celular<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La alta frecuencia de la mutaci&#243;n espec&#237;fica G a T en el cod&#243;n 249 del gen p53 en HCC humanos de chinos y africanos&#44; por la ingesti&#243;n de altas concentraciones de AF&#44; es de gran inter&#233;s pues otros c&#225;nceres humanos tienen mutaciones en el gen p53<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n cr&#243;nica por hepatitis B ligada a la prote&#237;na&#44; aumenta la mutaci&#243;n del hepatocito por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> o por su ep&#243;xido&#44; quiz&#225; por alteraci&#243;n del equilibrio entre la reparaci&#243;n del ADN y la apoptosis&#44; que son mecanismos de defensa contra el estr&#233;s genot&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios en el cod&#243;n 249 repercuten en la prote&#237;na p53&#44; y se induce un crecimiento agresivo en el hepatocito mutante del h&#237;gado cr&#243;nicamente infectado con el VHB&#44; que incrementan las mutaciones en tumores avanzados<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La importancia de las mutaciones en el gen p53 cod&#243;n 249 por la toxicidad de las AF es controversial<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; ya que otros cancer&#237;genos diferentes de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> produjeron mutaciones en este cod&#243;n<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Cuando se compararon tumores de pacientes que viv&#237;an en &#225;reas con riesgos alto y bajo de da&#241;o por AF&#44; la frecuencia de mutaciones en el cod&#243;n 249 gen p53 no se correlacionaron con la frecuencia de aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tipos de aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Exo-ep&#243;xido-8&#44;9-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span></span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span> no son mutag&#233;nicas en s&#237; mismas&#44; requiren de bioactivaci&#243;n&#44; para transformarse en exo-ep&#243;xido-8&#44;9-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> o exo-ep&#243;xido-8&#44;9-AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Estos ep&#243;xidos no se han aislado debido a su alta reactividad e inestabilidad para ligarse al ADN y ser cancer&#237;genos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-2&#44;3-dicloro &#40;AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Cl<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se sintetiz&#243; como un an&#225;logo electr&#243;nico del ep&#243;xido-8&#44;9-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La toxicidad y potencia cancer&#237;gena de las AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span> es por su bioactivaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Figura 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> se activa en el h&#237;gado&#44; como ep&#243;xido-8&#44;9-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> que se liga al ADN&#44; ARN o prote&#237;nas&#44; primero se liga al N<span class="elsevierStyleSup">7</span> de la guanina del ADN&#44; sitio de uni&#243;n y mutaci&#243;n preferente&#44; para formar al aducto 8&#44;9-dihidro-8-&#40;N<span class="elsevierStyleSup">7</span>-guanil&#41;-9-hidroxi-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> abreviado como AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua&#44; que representa al 90&#37; del total de aductos formados en roedores y en el h&#237;gado humano<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; ya sea a partir de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> o la AFB<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; con ayuda de la enzima<a name="p115"></a> C Y P1A 2 <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; eliminado en un 70&#37; por la orina o leche&#44; o puede quedarse en tejidos tumorales&#44; indicando exposici&#243;n reciente y la medida de reparaci&#243;n del ADN<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; adem&#225;s se comporta como biomarcador de riesgo de enfermedad<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La dosis de AF excretada en orina no es indicativa de la cantidad que se queda adentro&#44; los aductos de orina dan datos complementarios a los aductos de tejidos&#46; La formaci&#243;n del aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua depende de las bases que flanquean la guanina&#44; hay una baja eficacia de la uni&#243;n cuando la guanina est&#225; flanqueada por secuencias ricas en adenina &#40;A&#41;-timina &#40;T&#41;&#44; mientras que cuando est&#225; flanqueada por otra guanina&#44; la eficacia de la ligadura aumenta<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua es un is&#243;mero electrof&#237;lico muy inestable y puede zafarse del ADN dando un sitio apur&#237;nico&#46; No se han detectado aductos estables con la adenina&#44; citosina o timina<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La uni&#243;n del ep&#243;xido - 8&#44;9 - AFB <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> con ADN es por una intercalaci&#243;n covalente entre la doble cadena de ADN y el AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-exo-8&#44;9-ep&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros aductos N<span class="elsevierStyleSup">7</span> menores pueden formarse de la oxidaci&#243;n enzim&#225;tica de AFP<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; AFM<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de otros metabolitos insaturados de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en la posici&#243;n 8&#44;9<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; No todas las AFs con doble enlace 8&#44;9 forman aductos directamente&#46; El AFL es un metabolito altamente cancer&#237;geno que act&#250;a como un reservorio que extiende la cancerogenicidad de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en algunas especies&#44; especialmente en trucha<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Al menos el 95&#37; del AFL se reconvierte a AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> antes de formar el aducto<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; M&#225;s del 99&#37; de los aductos de AFL-ADN producidos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> son id&#233;nticos a los producidos por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua es muy inestable y puede zafarse del ADN dando un sitio apur&#237;nico o bien el anillo imidazol se abre&#44; se hidroliza y forma al aducto ligado a las pirimidinas 8&#44;9 dihidro-8-&#40;N<span class="elsevierStyleSup">5</span>-formil-2&#44;5&#44;6-triamino-4-oxo-N<span class="elsevierStyleSup">5</span>-pirimidil&#41;-9-hidroxilafatoxina B<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; abreviado como AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY&#44; que se acumulan por a&#241;os y causan mutaciones en el gen p53 y se asocian frecuentemente a neoplasias seg&#250;n los factores hereditarios del organismo<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY se libera del ADN con &#225;cido f&#243;rmico<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Despu&#233;s de una exposici&#243;n aguda o cr&#243;nica&#44; los aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY quedan fijados al ADN de los tejidos de especies animales susceptibles y tienen cromatogramas complejos de los aductos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acumulaci&#243;n del aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY persiste mucho m&#225;s tiempo en el ADN&#44; y es m&#225;s importante en los estudios oncol&#243;gicos aunque es menos frecuente&#46; El mayor nivel de aductos unidos al ADN fue a las 24 h de aplicar 500 &#181;g kg<span class="elsevierStyleSup">-1</span> de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> a unas ratas&#46; A las 96 h el nivel decreci&#243; ligeramente&#44; sin embargo los aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY ahora representaron el 50&#37; de las AF hidrolizadas<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El metabolismo y formaci&#243;n de aductos AF-ADN en trucha arcoiris y en salm&#243;n han servido para establecer una dosimetr&#237;a molecular para comparar diferentes susceptibilidades y predecir tumores de c&#225;ncer entre especies<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-prote&#237;nas</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">a</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Aductos de hemoglobina</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aductos de prote&#237;na en la sangre se usan para calcular la exposici&#243;n a cancer&#237;genos electrof&#237;licos&#46; La hemoglobina es abundante y el tiempo de vida de los eritrocitos humanos es de 120 d&#237;as&#46; Los aductos de hemoglobina son estables y se pueden detectar varias semanas despu&#233;s de la exposici&#243;n&#44; facilitando un monitoreo retrospectivo&#46; En exposiciones cr&#243;nicas&#44; los aductos de amino&#225;cidos se acumulan en la hemoglobina y se pueden medir en los eritrocitos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">b</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Aductos de alb&#250;mina</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alb&#250;mina es una prote&#237;na abundante en la sangre reconocida como medidor de dosis ingerida y que se sintetiza en los hepatocitos&#44; sitio donde muchos cancer&#237;genos se metabolizan a sus formas reactivas&#44; y con una vida de 20 d&#237;as&#46; La AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> se liga m&#225;s a la alb&#250;mina que a la hemoglobina&#46; La alb&#250;mina es un componente del fluido intersticial que rodea a las c&#233;lulas y que puede reaccionar con los metabolitos electrof&#237;licos de cualquier tejido&#46; Los aductos formados en el suero de la alb&#250;mina tienen una dosimetr&#237;a similar a la hemoglobina&#44; indican exposici&#243;n e identifican riesgos&#46; El suero de la alb&#250;mina es un medidor m&#225;s efectivo que la hemoglobina respecto a cancer&#237;genos de alimentos&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aductos unidos a la prote&#237;na no se reparan y pueden dar lugar a mol&#233;culas inestables que pueden desestabilizarla<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">c</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>- lisina</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aductos de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-alb&#250;mina indican la exposici&#243;n de AF en sangre&#44; donde la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-lisina es el producto de la digesti&#243;n de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-alb&#250;mina usada en estudios animales y humanos&#46; Este aducto muestra la exposici&#243;n a AF y las relaciones del aducto interno en humanos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El promedio diario de exposici&#243;n a las AF&#44; en Gran Breta&#241;a&#44; es de 3 &#181;g de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y el promedio interno en ADN de h&#237;gado es de 5&#46;9 aductos&#47;10<span class="elsevierStyleSup">7</span> nucle&#243;tidos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Para facilitar el estudio de aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-lisina&#44; se desarrollaron anticuerpos monoclonales de rat&#243;n que detectar&#225;n al conjugado de alb&#250;mina de suero bovino de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-lisina sint&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El isotipo de uno de estos anticuerpos&#44; IIA4B3&#44; se ha clasificado como inmunoglobulina G<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#955;&#44; lambda&#41;&#46; Las afinidades de IIA4B3 por la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y sus aductos asociados y metabolitos son&#58; AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-lisina &#62; AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-FAPY &#62; AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#62; AFM<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#62; AFQ<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Un m&#233;todo anal&#237;tico basado en radioinmunoensayo competitivo con IIA4B3 y &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-lisina se valid&#243; con un l&#237;mite de detecci&#243;n de 10 fmol de aducto de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-lisina<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Se correlacionaron los niveles de aductos de la alb&#250;mina de suero con los niveles de aducto de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN en h&#237;gado de diferentes especies de roedores &#40;rata sensible a h&#225;mster y rat&#243;n resistentes&#41; para ver si puede servir como biomarcador de cualquier especie y conocer las diferentes susceptibilidades a la inducci&#243;n de tumores por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en cualquier especie y en el hombre<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Se puede usar este aducto como biomarcador en estudios de exposici&#243;n humana a AF y da adem&#225;s el riesgo de alteraciones gen&#233;ticas consecuentes<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;<a name="p116"></a></p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> adenosina y citosina</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha reportado menor aducci&#243;n de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> a adenina<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> y citosina<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> en ADN <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y falta evidencia de su importancia en la producci&#243;n de c&#225;ncer <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Otros biomarcadores son aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en ADN de linfocitos y de alb&#250;mina de suero&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores relacionados a la formaci&#243;n de aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN son la edad&#44; tabaquismo&#44; alcoholismo&#44; susceptibilidad del &#243;rgano para formar aductos &#40;ej&#46; c&#233;lulas parenquimales hep&#225;ticas&#44; tejido pulmonar&#44; intestino delgado&#44; cultivo traqueal&#44; placenta&#44; radicales intermedios de la bilis&#44; etc&#46;&#41; y modulaci&#243;n de la temperatura del metabolismo hep&#225;tico de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Con respecto a la edad y a la susceptibilidad de diferentes &#243;rganos a formar aductos&#44; la glutati&#243;n transferasa disminuye cuando hay muchos aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN en el h&#237;gado y se correlacionan con el aumento de tumores por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en ratones reci&#233;n nacidos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La hidr&#243;lisis de los aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN es mayor en ratones reci&#233;n nacidos y contribuye a remover m&#225;s r&#225;pido los aductos&#46; Hay factores end&#243;genos que afectan&#44; como la edad&#44; el h&#225;bito de fumar tabaco o tomar alcohol y se asocian a un mayor porcentaje de aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua excretados&#44; indicando m&#225;s actividad de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; No hubo relaci&#243;n entre aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN y el ant&#237;geno al VHB&#44; nivel educacional o raza<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores del hu&#233;sped pueden modificar los efectos t&#243;xicos de las AF&#44; principalmente hormonas relacionadas con el sexo&#44; la cantidad de alimento ingerido y otras interacciones ambientales&#46; Hay estudios<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> acerca de la influencia de la grasa de la dieta en la bioactivaci&#243;n hep&#225;tica de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en ratas&#46; Dietas altas en az&#250;cares y bajas en grasa reducen los microsomas y favorecen la epoxidaci&#243;n de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; m&#225;s que las dietas altas en grasa&#46; El da&#241;o en ADN se relaciona con la aparici&#243;n de tumores malignos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El ayuno y la restricci&#243;n cal&#243;rica reducen la activaci&#243;n metab&#243;lica&#44; y bajan tanto la cantidad de aductos &#40;un 50&#37;&#41; como el riesgo de c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La luz&#44; riboflavina y carotenos afectan la respuesta de la rata a la toxicidad aguda por AF y se desconoce la influencia de las hormonas y de la nutrici&#243;n en el c&#225;ncer inducido por AF&#46; Las ratas tratadas con fenobarbital&#44; y a las que se les extrajo la hip&#243;fsis&#44; presentan cambios en el metabolismo de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y muy pocos aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN unidos a las macromol&#233;culas en los hepatocitos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Enzimas</span>&#46; Las lipoxigenasas y la prostaglandina H sintetasa son enzimas que juegan un papel importante en la bioactivaci&#243;n de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en tejidos hep&#225;tico y extra-hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; <span class="elsevierStyleBold">Vitaminas</span>&#46; Hay una asociaci&#243;n entre la presencia del aducto de orina AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua con los niveles de &#225;-tocoferol &#40;vitamina E&#41;&#44; licopeno &#40;pigmento vegetal anti-oxidante rojo&#41;&#44; con &#225; y &#223;-caroteno &#40;precursores de la vitamina A&#41; y colesterol en el plasma sangu&#237;neo a diferentes niveles de exposici&#243;n de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; No hubo asociaci&#243;n entre la presencia de aductos y los niveles de retinol&#44; testosterona&#44; vitamina E y &#223;-caroteno&#44; los cuales aumentaron la formaci&#243;n de aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN&#44; y hay una relaci&#243;n entre los micronutrientes del plasma y el riesgo de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-relacionada con HCC<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Otros datos contrarios reportan que el &#223;-caroteno control&#243; la formaci&#243;n de aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Con respecto a las vitaminas y carotenoides<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; en la carcinog&#233;nesis del h&#237;gado por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; el licopeno y un exceso de vitamina A no tuvieron efecto&#44; pero el &#223;-apo-8&#8217;-carotenal&#44; cantaxantina y la astaxantina redujeron el tama&#241;o de focos preneopl&#225;sticos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Rutas de exposici&#243;n para la formaci&#243;n de aductos en ADN&#46;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhalaci&#243;n de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> es una ruta efectiva de exposici&#243;n en ratas y h&#225;msters que produce da&#241;o genot&#243;xico en el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La administraci&#243;n intratraqueal de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> aument&#243; un poco su presencia en ADN hep&#225;tico en contraste con la gran fijaci&#243;n observada con animales que recibieron la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en forma intraperitoneal&#46; Los pulmones son el segundo &#243;rgano en importancia en retener un 66&#37; de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93; AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> tritiada&#46; Los macr&#243;fagos alveolares poseen una funci&#243;n oxidativa espec&#237;fica para activar la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y formar ep&#243;xido<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La mucosa nasal con las enzimas de la familia P<span class="elsevierStyleInf">450</span> del gen 2A de algunos mam&#237;feros &#40;conejo&#44; rata y humano&#41;&#44; los hace susceptibles a la formaci&#243;n del aducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua&#46; La formaci&#243;n de aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN por microsomas nasales decrece con la nicotina<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Metodolog&#237;a</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos para estudiar a los aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN&#44; son un muestreo representativo del lote con muestras bien homogeneizadas&#46; En el caso de alimentos balanceados o granos&#44; una submuestra de 50 g se lic&#250;a con solventes org&#225;nicos &#40;metanol&#44; cloroformo o acetonitrilo&#41; para extraer a las AF y se filtra&#46; La concentraci&#243;n y purificaci&#243;n de AF del filtrado diluido en amortiguador de fosfatos &#40;PBS&#41; 1&#58;5 v&#47;v a pH 7&#46;4&#44; se realiza utilizando columnas de inmunoafinidad para AF totales previamente activadas con 20 mL de PBS a pH 7&#46;4&#46; La columna debe recibir 1 g de muestra&#44; se eluye con 2 mL de metanol&#44; ACN o cloroformo&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN la muestra de tejido&#44; orina&#44; leche o sangre animal o humana se homogeneiza&#44; se purifica el ADN con proteasa y se elimina al ARN con nucleasas&#44; se hidroliza hirvi&#233;ndolo con HCl hasta depurinarlo para romper el ADN y se pasa por una columna de inmunoafinidad&#46; Finalmente se aplica el m&#233;todo de ELISA Inhibitorio Indirecto que detecta desde picogramos hasta fentogramos de aducto<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; o sea una mol&#233;cula de aducto de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN en un universo de 10&#44;000&#44;000&#44;000&#44;000&#44;000 &#40;10<span class="elsevierStyleSup">-15</span>&#41; nucle&#243;tidos de ADN&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos para analizar aductos de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN son&#58; a&#41; cromatograf&#237;a de l&#237;quidos &#40;HPLC&#41; a alta presi&#243;n y fase reversa<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; b&#41; HPLC con detecci&#243;n de fluorescencia<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; c&#41; HPLC con electrospray y espectrometr&#237;a de masas &#40;LC-ESI-MS&#47;MS&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; d&#41; reacci&#243;n de polimerasa en cadena &#40;PCR&#41; con radioinmunoensayo competitivo<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; e&#41; m&#233;todos radioactivos con ADN marcado con C<span class="elsevierStyleInf">14</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; f&#41; espectroscop&#237;a de resonancia electro<a name="p117"></a> spin<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; g&#41; ELISA con anticuerpos monoclonales<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#59; h&#41; an&#225;lisis de inmunofluorescencia indirecto<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> &#59; i&#41; prueba de Ames<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los m&#233;todos antes mencionados&#44; junto con la espectrometr&#237;a UV&#44; espectroscop&#237;a de resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;NMR&#41; y espectrometr&#237;a de masas &#40;MS&#41;&#44; fueron consistentes al probar que el fotoaducto AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-N<span class="elsevierStyleSup">7</span>-guanina es el m&#225;s frecuente y se encuentra en mayor cantidad&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Control</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay una tasa de reparaci&#243;n natural y remoci&#243;n de aductos<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> que reducen la uni&#243;n a &#225;cidos nucleicos con resistencia a la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; o bien con preexposici&#243;n a AFM<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los aductos pre-existentes modulan la formaci&#243;n de aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad de las enzimas destoxificantes glutati&#243;n transferasa &#40;GTS&#41; se incrementa en animales que ingieren AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> cr&#243;nicamente en los alimentos&#44; y reduce la uni&#243;n de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> a las macromol&#233;culas<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79-81</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; En trucha&#44; la enzima inhibitoria de aductos es la &#223;-naftofavona &#40;BNF&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La P<span class="elsevierStyleInf">450</span> 2A5 es un citocromo de ratones que cataliza la oxidaci&#243;n de la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> al ep&#243;xido 8&#44;9 AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; para ello se usan levaduras recombinantes<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etoxiquina &#40;EQ&#41; antioxidante y la reductasa aldeh&#237;do-AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-AR&#41;&#44; protegen contra la formaci&#243;n de aductos unidos a prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> e inhiben las lesiones por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay compuestos qu&#237;micos protectores que retrasan o curan el c&#225;ncer como los antiestr&#243;genos&#44; antiinfamatorios&#44; antioxidantes y otros agentes de la dieta<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La indometacina<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; ditioletiona de dieta &#40;DTT&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; hidroxitolueno butilado &#40;BHT&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; &#225;cido nordihidroguaiar&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> y selenio<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> son potentes protectores contra HCC por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; que redujeron los aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-N<span class="elsevierStyleSup">7</span>-Gua por inducci&#243;n de GSH-S-transferasas&#46; La dosis alta de BHT causa efectos patol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alimentos como las cruc&#237;feras contienen ditioletionas que inhiben al c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; las coles de Bruselas disminuyeron un 50-60&#37; la uni&#243;n AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-ADN del aducto y aumentaron las actividades hep&#225;ticas e intestinales de la GST<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El indol-3-carbinol &#40;I3C&#41;&#44; de las cruc&#237;feras in hibieron <span class="elsevierStyleItalic">in v ivo</span> la formaci&#243;n de aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>- ADN un 68&#37; y combinado con BNFinhibieron 5 1&#37; <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El br&#243;coli tiene glucorafanina que es un glucosinolato que se hidroliza como sulforafano por la microfora intestinal y es un inductor de enzimas destoxificantes <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El oltipraz<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> es un derivado sint&#233;tico del br&#243;coli&#44; previamente usado en humanos como medicamento anti-schistosoma&#44; &#250;til para consumidores de comida con AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; en regiones con alta incidencia de c&#225;ncer de h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#44; es un potente inductor de la GST&#44; enzima destoxificadora de la Fase II que inhibe el c&#225;ncer de vejiga&#44; colon&#44; pecho&#44; est&#243;mago y piel&#44; pero no ha sido relevante en poblaciones humanas<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; La cumarina <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> protege contra el origen del c&#225;ncer hep&#225;tico por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> en rata&#46; El &#225;cido el&#225;gico<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span> es un fenol vegetal de varias frutas y nueces que inhibe la mutaci&#243;n por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y reduce los aductos AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>- ADN y el da&#241;o en ADN en tejido traqueobronquial de rata y humano&#46; El cafestol y el kahweol son diterpenos quimioprotectores y anticancer&#237;genos de granos de caf&#233; verdes y tostados<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Los monoterpenos redujeron la formaci&#243;n de aductos en ratas expuestas a AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El jugo de toronja suprime el da&#241;o al ADN por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El &#223;-caroteno no protegi&#243; al ADN de las alteraciones producidas por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> y causaron cambios menores en su metabolismo<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; El efecto protector del &#225;cido asc&#243;rbico fue ligero en los animales con toxicidad aguda por AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Oldenlandia diffusa</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Scutellaria barbata</span> son plantas usadas en medicina tradicional china para tratar tumores de h&#237;gado&#44; pulm&#243;n y recto&#59; ellas inhiben la mutag&#233;nesis&#44; la fijaci&#243;n al ADN y el metabolismo de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span> bioactivado por Aroclor 1254 en S<span class="elsevierStyleInf">9</span> en rata <span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clorofila es un producto natural &#250;til para reducir los aductos de AF-ADN<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46; Las bacterias probi&#243;ticas pueden formar complejos con la AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; bloquear su absorci&#243;n intestinal y reducir la excreci&#243;n de AFB<span class="elsevierStyleInf">1</span>-Gua asociados con aumento de riesgo de desarrollar HCC<span class="elsevierStyleSup">&#91;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#93;</span>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n presentada aqu&#237; engloba algunos aspectos de los aductos que son interesantes para los cient&#237;ficos y otras especialidades&#44; esperamos haber dado datos de vanguardia acerca de estos importantes biomarcadores&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">360-362 nm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">B<span class="elsevierStyleInf">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">312&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">268-269&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">G<span class="elsevierStyleInf">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">17</span>H<span class="elsevierStyleInf">12</span>O<span class="elsevierStyleInf">7</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">328&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">9&#44;600&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">17&#44;700&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">G<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">17</span>H<span class="elsevierStyleInf">14</span>O<span class="elsevierStyleInf">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">330&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">8&#44;200&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">17</span>H<span class="elsevierStyleInf">12</span>O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">328&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">299&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">14&#44;150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">21&#44;250 &#40;357 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">425&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">M<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">17</span>H<span class="elsevierStyleInf">14</span>O<span class="elsevierStyleInf">7</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">330&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">293&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">12&#44;100 &#40;264 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">22&#44;900 &#40;357 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">P<span class="elsevierStyleInf">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">16</span>H<span class="elsevierStyleInf">10</span>O<span class="elsevierStyleInf">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">298&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">&#62;320&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">11&#44;200 &#40;267 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">15&#44;400 &#40;362 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">------&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Q<span class="elsevierStyleInf">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">17</span>H<span class="elsevierStyleInf">12</span>O<span class="elsevierStyleInf">7</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">328&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle"><span class="elsevierStyleBold">--------</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">11&#44;450 &#40;267 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">17&#44;500 &#40;366 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">------&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Aflatoxicol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">C<span class="elsevierStyleInf">17</span>H<span class="elsevierStyleInf">14</span>O<span class="elsevierStyleInf">6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">314&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">230-234&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">10&#44;800 &#40;261 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">14&#44;100 &#40;325 nm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="middle">425&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 1405888X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1405-888X(13)72082-5

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	61	4	65
2024 Octubre	565	32	597
2024 Septiembre	667	31	698
2024 Agosto	479	34	513
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2023 Noviembre	648	103	751
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2022 Noviembre	407	54	461
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2022 Agosto	210	31	241
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2016 Junio	49	47	96
2016 Mayo	44	26	70
2016 Abril	60	28	88
2016 Marzo	43	27	70
2016 Febrero	42	36	78
2016 Enero	23	25	48
2015 Diciembre	18	21	39
2015 Noviembre	32	10	42
2015 Octubre	26	8	34
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