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Inicio TIP. Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas Los sistemas de dos componentes: circuitos moleculares versátiles
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Los sistemas de dos componentes: circuitos moleculares versátiles
Carlos A. Barba-Ostria
Departamento de Genética Molecular, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad Universitaria, C.P. 04510, Deleg. Coyoacán, México, D.F
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A diferencia de esto &#250;ltimo&#44; en procariontes y algunos grupos de eucariontes&#44; existe una amplia red de sensores y efectores llamados sistemas de dos componentes &#40;SDC&#41;&#44; que transmiten se&#241;ales a trav&#233;s de la<a name="p63"></a> fosforilaci&#243;n sucesiva de dos prote&#237;nas&#44; una sensora y una reguladora&#44; en residuos conservados de histidina y aspartato respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">&#91;1&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paradigma de funcionamiento de los SDC incluye la transferencia consecutiva de un grupo fosforilo entre un residuo His y un Asp presentes en dos prote&#237;nas&#59; una cinasa sensora de histidina &#40;CS&#41; y otra conocida como regulador de la respuesta &#40;RR&#41;&#46; Las CS se encuentran en su mayor&#237;a ancladas a la membrana&#44; funcionan como d&#237;meros e incluyen tres porciones principales&#58; una regi&#243;n peripl&#225;smica relacionada con la percepci&#243;n de est&#237;mulos&#44; dos h&#233;lices transmembranales y una regi&#243;n intracelular que contiene los dominios catal&#237;ticos involucrados con la transmisi&#243;n de la se&#241;al&#46; La CS can&#243;nica est&#225; constituida por un dominio sensor localizado en el extremo N-terminal y un dominio transmisor localizado en el extremo C-terminal de la prote&#237;na&#46; El dominio sensor monitorea el ambiente en b&#250;squeda de est&#237;mulos y el dominio transmisor incluye grupos de residuos esenciales para la activaci&#243;n y regulaci&#243;n de la actividad de la CS&#46; Algunos de estos residuos est&#225;n involucrados en la uni&#243;n al ATP &#40;cajas G&#44; N y F&#41;&#44; en la autofosforilaci&#243;n &#40;caja H&#41; y en la dimerizaci&#243;n o la regulaci&#243;n de la actividad de cinasa&#46; Por su parte el RR est&#225; constituido por un dominio receptor localizado en el extremo N-terminal en el que destaca el residuo de aspartato y que cataliza la transferencia del grupo fosforilo de la histidina conservada en el dominio transmisor de la CS&#46; Adem&#225;s los RR poseen un dominio efector en el extremo C-terminal&#46; Existen diferentes dominios efectores pero la mayor&#237;a de los RR poseen un dominio de uni&#243;n al ADN&#44; por lo que act&#250;an como factores de transcripci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#46; La se&#241;alizaci&#243;n en los sistemas simples o can&#243;nicos inicia con la uni&#243;n-detecci&#243;n del est&#237;mulo por la CS&#44; esta uni&#243;n-detecci&#243;n activa la autofosforilaci&#243;n de la CS en el residuo de His conservado&#44; posteriormente el dominio receptor del RR cataliza la transferencia del grupo fosforilo al residuo de Asp conservado&#44; que lo activa normalmente como regulador transcripcional&#46; Se ha descrito que dependiendo de la presencia de la se&#241;al activadora del sistema&#44; la mayor&#237;a de las CS pueden catalizar la fosforilaci&#243;n o desfosforilaci&#243;n espec&#237;fica de su RR&#44; por lo que se conocen como CS bifuncionales&#46; En ausencia del est&#237;mulo las CS bifuncionales catalizan la desfosforilaci&#243;n de su RR correspondiente liberando fosfato inorg&#225;nico &#40;Pi&#41; al medio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a name="p64"></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los elementos necesarios para la transferencia del grupo fosforilo&#44; &#40;dominio transmisor y dominio receptor&#41;&#44; son hom&#243;logos en todos los sistemas lo que ha permitido agrupar a estas prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">&#91;2&#93;</span></a>&#46; CS y RR se consideran prote&#237;nas modulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">&#91;3&#8211;5&#93;</span></a>&#44; ya que a pesar de contar con dominios transmisores y&#47;o receptores que exhiben una gran variedad de arreglos &#40;pueden presentarse aislados&#44; en pares&#44; o en combinaci&#243;n con otros dominios as&#237; como estar en una sola prote&#237;na o distribuidos en varias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#93;</span></a>&#41;&#44; el mecanismo de fosforilaci&#243;n consecutiva His- Asp-His&#44; se mantiene con todas estas configuraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#93;</span></a>&#46; Inclusive se ha demostrado que para el caso de algunas cinasas como ArcB&#44; los dominios pueden adoptar la conformaci&#243;n catal&#237;ticamente activa a&#250;n en ausencia de uni&#243;n covalente entre dominios contiguos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">&#91;7&#93;</span></a>&#46; Esta propiedad ha sido muy &#250;til en la caracterizaci&#243;n del mecanismo de transducci&#243;n y las propiedades bioqu&#237;micas de este sistema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">&#91;8&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los SDC hasta ahora mencionados&#44; existen un importante n&#250;mero de sistemas conocidos como h&#237;bridos o de fosforrelevo&#44; que incluyen CS h&#237;bridas &#40;CSH&#41;&#44; que se caracterizan porque adem&#225;s del dominio transmisor&#44; tienen fusionado un dominio receptor similar al presente en los RR y un dominio intermediario en la transferencia &#40;conocido como HPt&#41; que contiene un residuo de histidina conservado y que puede encontrarse formando parte del mismo p&#233;ptido o como una prote&#237;na independiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">&#91;6&#93;</span></a>&#46; Debido a la particular organizaci&#243;n en las CS h&#237;bridas&#44; la transferencia del grupo fosforilo en estas prote&#237;nas ocurre en varios pasos consecutivos&#59; primero entre los dominios de la CS h&#237;brida y finalmente al dominio receptor del RR&#44; por lo que este mecanismo de fosforilaci&#243;n se conoce como fosforrelevo&#46; En respuesta a la percepci&#243;n del est&#237;mulo&#44; la CS se autofosforila a expensas de ATP en la histidina conservada en el dominio transmisor primario &#40;H1&#41; iniciando el fosforrelevo&#46; Despu&#233;s&#44; el grupo fosforilo se transfiere consecutivamente a los residuos conservados en los dominios receptor primario &#40;D1&#41;&#44; transmisor secundario &#40;H2 o HPt&#41; y finalmente al Asp conservado en el dominio receptor del RR&#46; La fosforilaci&#243;n del dominio receptor propaga un cambio conformacional&#44; esto activa el dominio efector que finalmente regula la expresi&#243;n gen&#233;tica en respuesta al est&#237;mulo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">&#91;1&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Fig&#46; 3</a>&#41;&#46; En ausencia del est&#237;mulo&#44; el RR es desfosforilado&#44; ya sea por la misma CS &#40;bifuncional&#41; o por una fosfatasa independiente apagando as&#237; el sistema &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La participaci&#243;n de una fosfatasa independiente se considera una excepci&#243;n a la regla&#44; ya que la gran mayor&#237;a de las CS son bifuncionales&#46; Es aceptado para la gran mayor&#237;a de las CS&#44; que en su estado activo como cinasas funcionan al menos como d&#237;meros y que las reacciones de autofosforilaci&#243;n y transferencia del grupo fosforilo ocurren de forma intermolecular entre mon&#243;meros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">&#91;1&#93;</span></a>&#46; A pesar de esto &#250;ltimo y como ocurre con frecuencia&#44; se han descrito excepciones a esta regla en las cuales la autofosforilaci&#243;n de la CS y los primeros pasos del fosforrelevo ocurren de forma intramolecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">&#91;9&#93;</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la mayor&#237;a de los SDC los RR act&#250;an como factores de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">&#91;10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#93;</span></a>&#44; un importante grupo de RR regula las respuestas a trav&#233;s de otros mecanismos&#46; La diversidad de dominios efectores es amplia&#46; Adem&#225;s de los que poseen dominio de uni&#243;n al ADN&#44; se han encontrado reguladores de respuesta con actividad enzim&#225;tica&#44; con dominio de uni&#243;n al ARN&#44; dominios receptores sin dominio efector evidente o que regulan procesos a trav&#233;s de interacciones prote&#237;na-prote&#237;na &#40;revisado en<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">&#91;10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#93;</span></a>&#41;&#46; Por ejemplo&#44; la fosforilaci&#243;n de CheY de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; permite su interacci&#243;n con el interruptor molecular del flagelo &#40;FliM&#41; e induce el cambio de direcci&#243;n de rotaci&#243;n del flagelo lo que causa la reorientaci&#243;n de la bacteria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">&#91;12&#93;</span></a>&#46; Otro caso es RssB de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#46; La subunidad &#963;<span class="elsevierStyleSup">s</span> &#40;&#963;<span class="elsevierStyleSup">38</span> o RpoS&#41; de la ARN polimerasa&#44; es un regulador maestro de crecimiento en fase estacionaria y en diversas condiciones de estr&#233;s&#46; La forma fosforilada de RssB se une directamente a RpoS y favorece su degradaci&#243;n por la proteasa ClpXP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">&#91;13&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Fig&#46; 4</a>&#41;&#46; En la fase exponencial de crecimiento RssB se encuentra fosforilada e interact&#250;a con RpoS que es degradado por ClpXP&#44; sin embargo&#44; en diferentes condiciones de estr&#233;s&#44; la interacci&#243;n de RssB con prote&#237;nas conocidas como anti-adaptadoras &#40;IraM&#44; IraD&#44; IraS&#44; IraP&#44; RssC&#44; etc&#41;&#44; impide la interacci&#243;n de RssB con RpoS lo que evita su degradaci&#243;n por ClpXP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">&#91;14&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">Fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diversificaci&#243;n y especificidad de los SDC</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los sistemas biol&#243;gicos&#44; un m&#243;dulo se puede duplicar y modificar para ser utilizado en un contexto celular diferente</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">del original&#46; Este proceso ha ocurrido a lo largo de la evoluci&#243;n y como consecuencia resulta la evoluci&#243;n de grandes familias de genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">&#91;15&#93;</span></a>&#44; entre las que se encuentran los SDC&#46; Aunado a esto&#44; la arquitectura modular de estos sistemas ha permitido la divergencia de una amplia gama de circuitos de se&#241;alizaci&#243;n que conservan la transferencia de grupos fosforilo entre residuos de histidina y aspartato como mecanismo fundamental&#44; pero que presentan adaptaciones al esquema b&#225;sico para cumplir con una funci&#243;n de se&#241;alizaci&#243;n particular&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Extensos estudios se han llevado a cabo en la &#250;ltima d&#233;cada y un n&#250;mero creciente de SDC se han identificado y caracterizado&#46; A pesar de todo esto&#44; a&#250;n no es posible predecir la se&#241;al o est&#237;mulo que es detectado por los dominios sensores&#46; En procariontes y algunos eucariontes&#44; se ha caracterizado la participaci&#243;n de estos circuitos de se&#241;alizaci&#243;n en la respuesta a est&#237;mulos diversos&#59; cambios en la osmolaridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">&#91;16</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#93;</span></a>&#44; balance redox<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">&#91;18&#8211;20&#93;</span></a>&#44; disponibilidad de Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">&#91;21&#93;</span></a>&#44; asimilaci&#243;n de nitr&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">&#91;22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#93;</span></a>&#44; presencia de solventes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">&#91;24&#93;</span></a>&#44; luz azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">&#91;25&#93;</span></a>&#44; luz roja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">&#91;26&#93;</span></a> por nombrar s&#243;lo algunos&#46; Adem&#225;s tienen un papel relevante en la regulaci&#243;n de diversos procesos celulares como esporulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">&#91;27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#93;</span></a>&#44; resistencia a antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">&#91;29&#93;</span></a>&#44; motilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">&#91;30&#93;</span></a>&#44; diferenciaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">&#91;31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#93;</span></a> o regulaci&#243;n del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">&#91;33&#93;</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han implicado en virulencia y colonizaci&#243;n de hospederos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">&#91;34</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#93;</span></a>&#46; En las plantas los SDC se han diversificado y adaptado para formar parte de diversas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n en respuesta a etileno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">&#91;36&#93;</span></a>&#44; citocinina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">&#91;37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#93;</span></a> o luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">&#91;39&#93;</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que est&#225;n involucrados en procesos diversos como el desarrollo de gametos&#44; floraci&#243;n o regulaci&#243;n de ritmos circadianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">&#91;40</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la expansi&#243;n de una familia de prote&#237;nas presenta ventajas para una respuesta a diversas condiciones como las ya mencionadas&#44; las c&#233;lulas deben mantener la especificidad y evitar interferencias no deseadas entre los componentes de diferentes v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#46; En las bacterias&#44; m&#250;ltiples SDC est&#225;n presentes simult&#225;neamente y con patrones de localizaci&#243;n similar lo que aumenta la posibilidad de interacciones no espec&#237;ficas entre CS y RR&#46; Una serie de estudios han proporcionado pruebas de que estas interacciones no espec&#237;ficas pueden ocurrir <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> entre prote&#237;nas no correspondientes&#46; Por ejemplo&#44; se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que las CS CheA&#44; EnvZ y PhoR de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46;coli</span>&#44; pueden catalizar la fosforilaci&#243;n de reguladores de la respuesta diferentes a los que en condiciones fisiol&#243;gicas fosforilan &#40;CheY&#44; OmpR y PhoP respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">&#91;42&#8211;44&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regulaci&#243;n cruzada en sistemas de dos componentes ha sido definida como el control &#40;bajo condiciones fisiol&#243;gicas&#41;&#44; de un RR por un sistema de regulaci&#243;n diferente&#44; pudiendo o no ser tambi&#233;n un sistema de dos componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">&#91;45&#93;</span></a>&#46; De manera similar&#44; el t&#233;rmino crosstalk ha sido utilizado para describir las interacciones entre CS y RR no correspondientes pudiendo o no causar regulaci&#243;n cruzada&#46; A pesar de las similitudes y la probabilidad de interacciones inespec&#237;ficas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; m&#250;ltiples evidencias experimentales demuestran que en condiciones<a name="p65"></a> fisiol&#243;gicas&#44; CS y RR interaccionan de forma muy espec&#237;fica&#46; De acuerdo con esto&#44; en condiciones fisiol&#243;gicas CS y RR muestran una alta especificidad en muchos de los casos en ambas direcciones &#40;como cinasa y como fosfatasa&#41;&#46; Prueba de ello es que la regulaci&#243;n cruzada en SDC se ha observado s&#243;lo despu&#233;s de introducir m&#250;ltiples alteraciones gen&#233;ticas&#46; Adem&#225;s a&#250;n en condiciones <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> las CS muestran una marcada preferencia cin&#233;tica por el RR correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">&#91;44&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sistemas de dos componentes en procariontes</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los SDC se encuentran entre los grupos de genes m&#225;s representados en los genomas de bacterias&#44; y ambos &#40;CS y RRs&#41; constituyen las dos m&#225;s grandes familias de genes par&#225;logos en bacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">&#91;46&#93;</span></a>&#46; An&#225;lisis realizados a partir de las secuencias gen&#243;micas de m&#250;ltiples bacterias han revelado que el n&#250;mero total de los SDC en un genoma&#44; crece t&#237;picamente siguiendo una relaci&#243;n cuadr&#225;tica con respecto al tama&#241;o del genoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">&#91;46&#93;</span></a>&#46; Los SDC est&#225;n presentes en 864 de 899 genomas completos disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#46; Entre los &#250;nicos grupos que carecen de los SDC se encuentran especies de <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma</span> y endosimbiontes como especies de <span class="elsevierStyleItalic">Amoebophilus</span> con genomas muy reducidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha descrito la existencia de una correlaci&#243;n entre el n&#250;mero de los SDC con el ambiente en que los organismos se desarrollan&#46; As&#237; pues&#44; generalmente organismos que deben sobrevivir en una gran diversidad de ambientes destinan una importante proporci&#243;n de su genoma a genes involucrados con la regulaci&#243;n del metabolismo&#44; as&#237; como con circuitos de transducci&#243;n de se&#241;ales&#46; Como ejemplo de esto &#250;ltimo&#44; la bacteria de vida libre <span class="elsevierStyleItalic">Myxococcus xanthus</span>&#44; conocida por su complejo desarrollo multicelular codifica para 264 SDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#46; En contraposici&#243;n&#44; el pat&#243;geno intracelular <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium leprae TN</span>&#44; codifica s&#243;lo para 10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">&#91;47&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Adaptaci&#243;n a cambios osm&#243;ticos en <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">E&#46; coli</span>&#58;</span> el Sistema EnvZ&#47;OmpR</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En E&#46; coli&#44; dos porinas &#40;OmpF y OmpC&#41; regulan la difusi&#243;n pasiva de mol&#233;culas peque&#241;as e hidrof&#243;bicas a trav&#233;s de la membrana externa&#44; permitiendo as&#237; la r&#225;pida adaptaci&#243;n de las c&#233;lulas a cambios osm&#243;ticos&#46; El sistema de dos componentes formado por la CS EnvZ y el RR OmpR desempe&#241;a un papel crucial en la regulaci&#243;n osm&#243;tica controlando de forma rec&#237;proca la expresi&#243;n de los genes de las porinas OmpF y OmpC&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CS EnvZ y el RR OmpR forman el SDC EnvZ&#47;OmpR&#46; EnvZ es una CS bifuncional que regula la relaci&#243;n OmpR&#47;OmpR-P en respuesta a la osmolaridad del medio&#46; EnvZ es una CS protot&#237;pica de 450 amino&#225;cidos anclada a la membrana interna a trav&#233;s de dos h&#233;lices transmembranales en la que se distinguen varias regiones&#58; un extremo N-terminal corto de localizaci&#243;n citopl&#225;smica&#44; un dominio peripl&#225;smico de 115 amino&#225;cidos que originalmente se cre&#237;a involucrado con la percepci&#243;n del est&#237;mulo&#46; Posteriormente se demostr&#243; que esta regi&#243;n no es esencial para la percepci&#243;n del est&#237;mulo en EnvZ&#46; En mutantes en las que el dominio peripl&#225;smico de EnvZ se elimina o se sustituye parcial o totalmente por el dominio peripl&#225;smico de una CS no relacionada &#40;PhoR en este caso&#41;&#44; la osmoregulaci&#243;n y la producci&#243;n de OmpC y OmpF es indistinguible de la observada para la cepa con EnvZ silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">&#91;48&#93;</span></a>&#46; Finalmente posee un dominio citopl&#225;smico grande<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">&#91;49&#93;</span></a> que contiene el dominio transmisor con el residuo His conservado en la posici&#243;n 243<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">&#91;50&#93;</span></a>&#46; OmpR por su parte&#44; es una prote&#237;na citopl&#225;smica que tiene el dominio receptor con el residuo de Asp conservado en la posici&#243;n 55<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">&#91;51&#93;</span></a>&#46; Adem&#225;s tiene como efector un dominio de uni&#243;n al ADN tipo HVH&#46; La fosforilaci&#243;n de OmpR aumenta su afinidad por los promotores de <span class="elsevierStyleItalic">ompF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ompC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">&#91;52&#93;</span></a>&#44; as&#237; como su interacci&#243;n con la ARN polimerasa activando la transcripci&#243;n&#46; En baja osmolaridad&#44; la actividad fosfatasa de EnvZ predomina por lo que OmpR se encuentra mayoritariamente defosforilada&#44; activando la expresi&#243;n de OmpF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Fig&#46; 5A</a>&#41;&#46; En alta osmolaridad en cambio&#44; EnvZ se encuentra activa como cinasa favoreciendo la acumulaci&#243;n de OmpR-P&#46; En esa condici&#243;n se reprime la expresi&#243;n de OmpF&#44; mientras que se activa la de OmpC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">Fig&#46; 5B</a>&#41;&#46; El mecanismo de regulaci&#243;n rec&#237;proca de los promotores de ambos genes ha sido descrito detalladamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">&#91;53&#93;</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regulaci&#243;n del tama&#241;o de los poros de difusi&#243;n pasiva de la membrana externa parece ser vital para <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; ya que permite a la bacteria&#44; adaptarse a dos condiciones ambientales con claras diferencias en lo que a osmolaridad se refiere&#58; una en presencia de una alta concentraci&#243;n de nutrientes &#40;alta osmolaridad&#41; en el intestino de los animales a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y la otra con escasa fuente de nutrientes &#40;baja osmolaridad&#41;&#44; cuando se encuentra como organismo de vida libre&#46; Se ha propuesto que en el caso de OmpF el poro de mayor tama&#241;o es importante para la absorci&#243;n eficiente en medios con escasa fuente de nutrientes&#44; mientras que el poro de menor tama&#241;o de OmpC es importante para impedir el paso de sales biliares a trav&#233;s de la membrana externa&#44; ya que pueden resultar t&#243;xicas para la bacteria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">&#91;54&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conectores e integraci&#243;n de se&#241;ales en SDC bacterianos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida que m&#225;s genomas se han secuenciado&#44; la gran complejidad y variaci&#243;n posible en estos sistemas es cada vez m&#225;s evidente&#46; Adem&#225;s&#44; dado que en la naturaleza las bacterias deben responder a una amplia gama de est&#237;mulos simult&#225;neos&#44; es posible pensar que los SDC est&#233;n interconectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">&#91;55&#93;</span></a>&#46; De acuerdo con esta idea&#44; se han caracterizado algunos SDC que regulan la actividad de otro SDC mediante el control de la expresi&#243;n de prote&#237;nas llamadas conectores&#44; que modifican los niveles de la forma activa de otra CS u otro RR&#44; o que alteran su actividad&#46; Otra caracter&#237;stica de los conectores es que normalmente su expresi&#243;n es activada por una se&#241;al diferente a la que activa al SDC correspondiente&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; subtilis</span> se han caracterizado conectores que act&#250;an en diferentes niveles en la v&#237;a que regula la esporulaci&#243;n en esta bacteria &#40;revisado en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">&#91;56&#93;</span></a>&#41;&#46; La CS KinA se autofosforila en respuesta a un est&#237;mulo a&#250;n desconocido y fosforila a Spo0F&#46; Spo0F transfiere el grupo fosforilo a la prote&#237;na a Spo0B que finalmente fosforila<a name="p66"></a> al RR Spo0A&#46; La forma fosforilada de Spo0A act&#250;a como un factor de transcripci&#243;n&#44; siendo el activador maestro de la esporulaci&#243;n en este organismo&#46; Los conectores Sda y KipI inhiben la autofosforilaci&#243;n de KinA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">&#91;57</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#93;</span></a>&#46; Las fosfatasas de la familia Rap &#40;RapA&#44; RapB&#44; RapE y RapH&#41;&#44; promueven la desfosforilaci&#243;n de spo0F-P&#46; Mientras tanto Spo0E&#44; YisI y YnzD&#44; act&#250;an desestabilizando a Spo0A-P<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">&#91;59</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Fig&#46; 6A</a>&#41;&#46; Otro ejemplo de regulaci&#243;n mediada por conectores ocurre en el circuito formado por los SDC PhoP&#47;PhoQ y PmrB&#47;PmrA de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; enterica</span>&#46; En condiciones de bajo Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> PhoP&#47;PhoQ se encuentra activo e induce la expresi&#243;n del conector PmrD&#46; PmrD es una prote&#237;na peque&#241;a que se une a PmrA-P y evita su desfosforilaci&#243;n&#46; PmrA-P reprime la transcripci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">pmrD</span>&#44; lo que establece un circuito de retroalimentaci&#243;n negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">&#91;61&#8211;63&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Fig&#46; 6B</a>&#41;&#46; Finalmente la prote&#237;na B1500 de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> conecta los SDC EvgA&#47;EvgB y PhoP&#47;PhoQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">&#91;64&#93;</span></a>&#46; En respuesta<a name="p67"></a><a name="p68"></a> a una se&#241;al desconocida&#44; el sistema EvgA&#47;EvgB activa la expresi&#243;n de B1500&#44; que interact&#250;a con la CS PhoQ y promueve la activaci&#243;n de PhoP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">Fig&#46; 6C</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regulaci&#243;n mediada por varios SDC&#44; permite la integraci&#243;n de diferentes est&#237;mulos y la amplificaci&#243;n de las se&#241;ales&#44; garantizando fidelidad en la se&#241;alizaci&#243;n&#46; La regulaci&#243;n de los genes involucrados con la formaci&#243;n de curli en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; es ejemplo de un sofisticado circuito formado por tres SDC &#40;EnvZ&#47;OmpR&#44; CpxA&#47;CpxR y RcsC&#47;RcsB&#41; as&#237; como por dos reguladores globales &#40;H-NS e IHF&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Fig&#46; 7</a>&#41;&#46; Los genes involucrados en la formaci&#243;n de curli est&#225;n divididos en dos operones&#44; el formado por los genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">csgBA</span>&#41; que codifican para las prote&#237;nas estructurales y el formado por los genes <span class="elsevierStyleItalic">csgD</span> &#40;que codifica para el regulador maestro de la s&#237;ntesis de curli&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">csgGFE</span>&#44; que codifican para prote&#237;nas involucradas con la exportaci&#243;n y localizaci&#243;n de las prote&#237;nas estructurales&#46; El SDC EnvZ&#47;OmpR&#44; descrito en secciones anteriores&#44; tambi&#233;n regula la producci&#243;n de curli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">&#91;53</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#93;</span></a>&#46; Se ha descrito que Omp-P puede activar la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csgD</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">&#91;66&#93;</span></a>&#46; Otro SDC que se sabe est&#225; involucrado en la regulaci&#243;n de la producci&#243;n de curli es el formado por la CS CpxA y el RR CpxR&#46; Este SDC es activado en respuesta a estr&#233;s de envoltura celular y&#47;o a estr&#233;s de prote&#237;nas mal plegadas en el periplasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">&#91;67</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#93;</span></a>&#46; Se ha demostrado que CpxR-P es un regulador negativo de la expresi&#243;n de los operones <span class="elsevierStyleItalic">csgBA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">csgDEFG</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">&#91;69&#8211;71&#93;</span></a>&#46; EL SDC RscC&#47;RscB es conocido por regular positivamente la s&#237;ntesis de c&#225;psula en respuesta a estr&#233;s de membrana externa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">&#91;72</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#93;</span></a>&#46; Se ha descrito tambi&#233;n que RscB-P puede regular negativamente la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csgD</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">&#91;69</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">Fig&#46; 7</a>&#41;&#46; En <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; typhimurium</span> la eliminaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">ihf</span> causa una disminuci&#243;n en<a name="p69"></a> la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">csgD</span> y por lo tanto en la producci&#243;n de curli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">&#91;76&#93;</span></a>&#46; Finalmente la regulaci&#243;n mediada por HN-S parece ser algo m&#225;s complicada ya que en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; typhimurium</span> HN-S act&#250;a como regulador positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">&#91;77&#93;</span></a>&#44; pero en <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> K-12 parece funcionar como un regulador negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">&#91;78&#93;</span></a>&#46; La regulaci&#243;n de los genes que codifican para las tres enzimas que forman el sistema arginina deiminasa &#40;AD&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus gordonii</span> es otro ejemplo de regulaci&#243;n mediada por m&#250;ltiples SDC<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> El sistema AD es una v&#237;a de tres enzimas que convierte arginina en ornitina&#44; CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y amoniaco&#44; produciendo ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">&#91;79&#93;</span></a> y aumentando la resistencia a estr&#233;s &#225;cido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">&#91;80</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#93;</span></a>&#46; Se ha sugerido que los SDC CiaR&#47;CiaH y ComD&#47;ComE se requieren para la expresi&#243;n pH-dependiente de los genes AD en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; gordonii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">&#91;82&#93;</span></a>&#46; Adem&#225;s otro SDC &#40;VicR&#47;VicK&#41; se requiere para la expresi&#243;n de los genes AD en condiciones de crecimiento anaer&#243;bico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">&#91;82&#93;</span></a>&#46; Estos ejemplos muestran que los SDC m&#225;s que circuitos aislados de percepci&#243;n y respuesta a est&#237;mulos&#44; son una intrincada&#44; compleja y din&#225;mica red de regulaci&#243;n con interconexiones en diferentes niveles&#44; que permite a las bacterias adaptarse a condiciones de crecimiento cambiantes en las que normalmente est&#225;n expuestas a varios est&#237;mulos al mismo tiempo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Sistemas de Dos Componentes en eucariontes</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que estos sistemas de transducci&#243;n se describieron originalmente en procariontes y han sido establecidos como uno de los mecanismos de se&#241;alizaci&#243;n m&#225;s frecuentes en bacterias&#44; su existencia no es exclusiva de este grupo de organismos&#46; Hasta la fecha se han descrito y caracterizado en diversos grupos de hongos&#44; plantas y mohos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">&#91;83&#8211;87&#93;</span></a>&#46; De acuerdo a estos an&#225;lisis y a todo lo descrito previamente&#44; este grupo de prote&#237;nas no se encuentra en ninguno de los linajes metazoos&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo b&#225;sico de transferencia entre residuos de His y Asp se mantiene en los SDC de diferentes organismos&#46; Sin embargo&#44; en eucariontes se observan importantes modificaciones y adaptaciones con respecto al paradigma bacteriano&#46; Algunas de las m&#225;s frecuentes y representativas incluyen el predominio de las CS h&#237;bridas sobre las protot&#237;picas en pr&#225;cticamente todos los SDC eucariontes descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">&#91;87&#93;</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en contraste con lo que ocurre en gran parte de los sistemas bacterianos&#44; las CS eucariontes son mayoritariamente citos&#243;licas&#46; Por otro lado&#44; en todos los SDC eucariontes&#44; las CS poseen dos de los tres dominios presentes en las CS h&#237;bridas de bacterias &#40;dominio transmisor primario &#40;H1&#41; y dominio receptor primario &#40;D1&#41;&#41;&#44; por lo que para completar el fosforrelevo de CS a RR es necesaria la participaci&#243;n de una prote&#237;na intermediaria con un dominio transmisor secundario o HPt similar al que en los sistemas bacterianos se encuentra fusionado a las CS h&#237;bridas&#46; Este arreglo de los dominios catal&#237;ticos se encuentra conservado en diferentes grupos de eucariontes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">&#91;87</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#93;</span></a> y se ha sugerido que es importante para integrar m&#250;ltiples est&#237;mulos a trav&#233;s de estas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">&#91;89&#93;</span></a> o inclusive para transmitir las se&#241;ales del citoplasma al n&#250;cleo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">&#91;90&#93;</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente a nivel de los RR tambi&#233;n existen diferencias importantes&#46; En diversos eucariontes se ha descrito que muchos RR en su estado fosforilado no se unen directamente al ADN para modificar la expresi&#243;n de sus genes blanco&#44; en lugar de esto&#44; se han adaptado para regular corriente abajo la actividad de los sistemas de se&#241;alizaci&#243;n t&#237;picos de eucariontes&#44; las MAPK&#46; Como ejemplo&#44; la v&#237;a de respuesta al estr&#233;s osm&#243;tico formada por las prote&#237;nas Sln1-Ypd1-Ssk1 de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; cerevisiae</span>&#44; descrita en detalle en la secci&#243;n posterior&#44; regula la actividad de la MAPK Hog1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">&#91;91&#93;</span></a>&#46; Otros SDC que regulan la actividad de MAPK de forma similar a la de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; cerevisiae</span>&#44; se han descrito en diversas especies de hongos filamentosos&#44; levaduras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">&#91;92&#8211;94&#93;</span></a> y plantas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">&#91;95</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#93;</span></a>&#46; Ejemplificando tambi&#233;n las diferencias con los SDC procariontes&#44; se ha descrito que en el RR Skn7 de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; cerevisiae</span>&#44; es necesaria la presencia del dominio receptor pero no del residuo Asp conservado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">&#91;97</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98&#93;</span></a>&#46; Otras adaptaciones que se han encontrado en eucariontes y que difieren con el paradigma descrito en SDC procariontes incluyen el sistema h&#237;brido RdeA-RegA de <span class="elsevierStyleItalic">D&#46; discoideum</span> que regula los niveles de AMPc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">&#91;99&#93;</span></a> y la CS h&#237;brida DokA que puede ser regulada por fosforilaci&#243;n en un residuo de serina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">&#91;100&#93;</span></a>&#46; Se ha descrito que en diversos genomas bacterianos&#44; el n&#250;mero de genes que codifican para CS y RR es similar&#44; adem&#225;s como ya se ha comentado en secciones anteriores&#44; en condiciones fisiol&#243;gicas est&#225; demostrado que una CS fosforila preferentemente a su RR correspondiente&#46; A diferencia de todo esto&#44; en diversos genomas de hongos filamentosos se observa exclusivamente una expansi&#243;n de la familia de las CS&#44; por lo que en promedio&#44; existen muchas m&#225;s CS &#40;entre 11 y 21&#41; que RR &#40;entre 2 y 4&#41;&#46; En plantas se observa un mayor n&#250;mero de HPts y RR que de CS&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">Arabidopsis thaliana</span> como ejemplo&#44; existen 5 HPts&#44; 8 CS y 22 RR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">&#91;95</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102&#93;</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Adaptaci&#243;n a cambios osm&#243;ticos en <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Saccharomyces cerevisiae</span></span>&#58; el Sistema Sln1-Ypd1-Ssk1-Skn7</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SDC m&#225;s estudiado en eucariontes es el descrito en la levadura <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; cerevisiae</span>&#44; y que est&#225; constituido por la CS h&#237;brida Sln1&#44; la prote&#237;na intermediaria Ypd1 y los RR Ssk1 y Skn7&#46; El funcionamiento de este sistema ha sido usado como modelo en otras especies&#44; porque adem&#225;s de haber sido de los primeros sistemas descubiertos en eucariontes&#44; sus componentes presentan alta identidad con otras prote&#237;nas conservadas en diversos grupos de hongos filamentosos y levaduras&#46; Sln1 es una CS h&#237;brida de 1&#44;220 amino&#225;cidos&#44; anclada a la membrana por dos h&#233;lices transmembranales &#40;residuos 23 a 46 y 334 a 354&#41;&#46; Contiene adem&#225;s un dominio transmisor &#40;573-928&#41; y un dominio receptor &#40;1089-1210&#41;&#46; En ausencia de estr&#233;s osm&#243;tico&#44; Sln1 se encuentra activa como cinasa y se autofosforila en el residuo de histidina conservado &#40;H576&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">&#91;17</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91&#93;</span></a>&#46; E l g rupo f osforilo s e t ransfiere mediante un fosforrelevo al residuo de aspartato &#40;D1144&#41; y posteriormente al residuo de histidina conservado &#40;H64&#41; en la prote&#237;na intermediaria Ypd1&#44; que consta de un &#250;nico dominio similar al dominio HPt de las CS bacterianas&#46; Finalmente&#44; el<a name="p70"></a> grupo fosforilo se transfiere de Ypd1&#44; al residuo de aspartato en el dominio receptor de los reguladores de respuesta Ssk1 &#40;D554&#41; y Skn7 &#40;D427&#41;&#46; En su estado fosforilado&#44; Ssk1 no puede interactuar con los componentes corriente abajo en esta cascada de se&#241;alizaci&#243;n y por lo tanto la v&#237;a de Hog1 se encuentra inactiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">Fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Contrario a lo que ocurre para Ssk1&#44; Skn7 en su estado fosforilado&#44; activa la expresi&#243;n de genes involucrados con la progresi&#243;n del ciclo celular y el mantenimiento de la pared celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">&#91;103</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104&#93;</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">Fig&#46; 8</a>&#41;&#46; El incremento en la osmolaridad y otras condiciones que reducen la turgencia celular&#44; disminuyen la actividad cinasa de Sln1&#44; causando la acumulaci&#243;n de la forma desfosforilada de Sln1&#44; Ypd1 y Ssk1&#46; En su forma no fosforilada Ssk1 interact&#250;a con las MAPKKKs Ssk2 y Ssk22 que fosforilan a la MAPK Hog1 activ&#225;ndola &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">Fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Hog1-P regula la expresi&#243;n de m&#250;ltiples genes involucrados en respuesta a estr&#233;s osm&#243;tico como los relacionados en la s&#237;ntesis de los solutos compatibles trehalosa y glicerol&#46; Las reacciones de fosforilaci&#243;n-desfosforilaci&#243;n de los componentes del sistema Sln1-Ypd1-Ssk1&#44; as&#237; como la cin&#233;tica de estas reacciones han sido bien caracterizadas&#44; y varios estudios proporcionan una descripci&#243;n detallada de esta v&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">&#91;105&#8211;109&#93;</span></a> que se resume gr&#225;ficamente en las <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">Figuras 8</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">9</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Comentarios finales</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los SDC en bacterias y eucariontes ha demostrado que estos sistemas representan una compleja y din&#225;mica red de percepci&#243;n y respuesta a est&#237;mulos&#46; Por otro lado&#44; su extensa distribuci&#243;n entre grupos de organismos diferentes&#44; as&#237; como su participaci&#243;n en la percepci&#243;n y respuesta a est&#237;mulos diversos&#44; refleja la gran versatilidad de estos circuitos de se&#241;alizaci&#243;n&#46; La caracterizaci&#243;n detallada a nivel estructural&#44; bioqu&#237;mico y gen&#233;tico de estos sistemas en bacterias ha permitido por un lado tener un panorama m&#225;s completo de su funcionamiento y relevancia en diferentes grupos de procariontes&#44; adem&#225;s con<a name="p71"></a> base en la gran versatilidad y el funcionamiento modular de los SDC&#44; se han empezado a dise&#241;ar nuevos y&#47;o modificar circuitos de se&#241;alizaci&#243;n&#46; A pesar de las similitudes que existen con los SDC de procariontes&#44; en los SDC eucariontes a&#250;n se desconocen elementos para entender el funcionamiento detallado de estos sistemas de se&#241;alizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la ausencia de prote&#237;nas hom&#243;logas a SDC en metazoos&#44; as&#237; como su relevancia y amplia distribuci&#243;n en diversos pat&#243;genos ha incrementado el inter&#233;s en el estudio de estos sistemas de se&#241;alizaci&#243;n para el dise&#241;o de f&#225;rmacos que permitan combatir infecciones causadas por bacterias&#44; levaduras u hongos filamentosos en forma m&#225;s espec&#237;fica&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente se han desarrollado mol&#233;culas con gran potencial para el dise&#241;o de antibi&#243;ticos&#44; cuyos mecanismos de acci&#243;n interfieren en el funcionamiento normal de algunos SDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">&#91;110</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111&#93;</span></a>&#46; En algunos casos&#44; estos f&#225;rmacos son efectivos a&#250;n en contra de cepas multi-resistentes a antibi&#243;ticos&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1405888X
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 27 2 29
2024 Octubre 267 28 295
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2024 Agosto 232 23 255
2024 Julio 158 19 177
2024 Junio 170 21 191
2024 Mayo 169 14 183
2024 Abril 199 23 222
2024 Marzo 228 30 258
2024 Febrero 204 17 221
2024 Enero 340 33 373
2023 Diciembre 161 28 189
2023 Noviembre 256 23 279
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2022 Diciembre 105 16 121
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2022 Octubre 163 27 190
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2022 Julio 62 22 84
2022 Junio 183 49 232
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2021 Julio 21 13 34
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2020 Julio 36 12 48
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2019 Junio 107 14 121
2019 Mayo 178 23 201
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