Aspectos genéticos del alcoholismo

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Este conocimiento está permitiendo en la actualidad una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la vulnerabilidad a desarrollar una conducta adictiva tras la exposición al alcohol.El alcoholismo es la consecuencia de los cambios que se producen en los circuitos neuronales que regulan el sistema de recompensa cerebral, creando progresivamente una fuerte dependencia al alcohol. Se cree que en el desarrollo de este trastorno de la conducta están implicados variantes alélicas de genes relacionados con la funcionalidad de los neurotransmisores que forman parte de estos circuitos. También se ha establecido que el tiempo de permanencia del alcohol en el organismo influye en la vulnerabilidad al alcoholismo ya que, si alguna de las enzimas encargadas de la degradación del etanol presenta una actividad mas baja de lo normal a consecuencia de un polimorfismo genético, su eliminación será más lenta, lo que puede prolongar su actuación. Por lo tanto, la existencia de variaciones alélicas de genes implicados en el metabolismo y modo de acción del alcohol podría, en parte, explicar la susceptibilidad individual a generar una conducta adictiva para el consumo, o la resistencia que presentan algunos pacientes a los tratamientos de deshabituación.Sin embargo, las expectativas iniciales que suscitaron los estudios de genética molecular han resultado ser poco realistas, porque la detección de los factores de riesgo genéticos implicados es difícil, al igual que ocurre en otros trastornos psiquiátricos y en general en la mayoría de las enfermedades humanas. Existen muchas razones para estas dificultades en el análisis genético debido a que el alcoholismo es un carácter con un patrón de herencia complejo, donde el fenotipo es el resultado de la expresión de múltiples genes con diferente contribución y la influencia del medio ambiente, lo que implica que para la investigación de genes de efecto menor ha resultado insuficiente el poder estadístico de los instrumentos que disponemos en la actualidad. Además, los alelos de genes que parecen conferir susceptibilidad para el alcoholismo son, en algunos, casos muy frecuentes en la población general y, en algunas circunstancias, quizá proporcionen más ventajas adaptativas que predisposición. Por otra parte, no cabe duda que sigue siendo muy importante comprender los contextos sociales y los factores psicológicos en los que surge este trastorno. La mayoría de los estudios realizados hasta el momento en conductas adictivas limitan el análisis hacia parámetros genéticos o epidemiológicos, pero no en ambos, por lo tanto los estudios integrados multidisciplinares lograrían una comprensión más profunda de cómo se relacionan el genotipo y el medio ambiente para la expresión del alcoholismo. Adicionalmente, se sabe que el alcoholismo es un trastorno heterogéneo lo que podría implicar, a su vez, que combinaciones de alelos de distintos genes podrían constituir distintos genotipos de vulnerabilidad. En algunos subgrupos de alcohólicos los factores genéticos juegan un papel importante (desordenes graves y de aparición juvenil, presencia de comportamiento antisocial, etc.) y en otros juegan un papel mucho menor (alcoholismo de aparición tardía en mujeres con trastornos de ansiedad).Estudio de genes candidatos en el alcoholismo Para la búsqueda de factores genéticos implicados en las enfermedades humanas de herencia compleja, un abordaje muy utilizado es la elección de genes candidatos de acuerdo con su participación en la fisiología y bioquímica que subyace la patología. El análisis de estos genes comienza con el genotipado de polimorfismos presentes en los genes en una muestra de pacientes y en individuos control. La comparación de la frecuencia de los alelos en los dos grupos (pacientes y controles) permitirá dilucidar la existencia o no de un factor genético de riesgo o de protección. Este tipo de análisis recibe el nombre de estudios de asociación.En el alcoholismo se han estudiado genes como ADH, ALDH, DAT1, 5HTT y DRD2, entre otros.Los genes candidatos podemos clasificarlos en dos grupos que se desarrollarán a continuación:* Los implicados en la degradación del etanol.* Los relacionados con los efectos producidos por este compuesto en el organismo Genes implicados en la degradación del etanolEl metabolismo del etanol se produce por la acción de la alcohol deshidrogenasa (ADH), principalmente en el estómago (subunidades de la clase IV, ADH6-7) y en los hepatocitos (subunidades de la clase I, ADH1-ADH3), que cataliza el paso de etanol a acetaldehido y la aldehido deshidrogenasa (ALDH) que convierte a este último en acético. Otras enzimas que juegan un papel cuantitativamente mucho mas pequeño son el citocromo P450 2E1 y la catalasa. Aunque hay una clara evidencia de la existencia de una predisposición genética al alcoholismo, los únicos factores genéticos plenamente establecidos en relación con una susceptibilidad diferencial son polimorfismos para las dos principales enzimas del metabolismo del alcohol. Se trata de la ALDH2Lys 487, y la ADH2His 47. Se han encontrado polimorfismos funcionales para ambas en aproximadamente la mitad de la población de países del sudeste asiático como China, Japón y Corea. Estas variantes son raras en poblaciones caucasianas y africanas2, 3, aunque la variante ADH2 His 47 es abundante en la población judía de Israel, lo que se ha tratado de relacionar con el bajo consumo de alcohol entre los judíos4.La presencia de estas variaciones en la ADH y en la ALDH, favorece la sensibilidad al alcohol, aumentando notablemente los efectos secundarios del consumo agudo de alcohol5,6. Se ha indicado una asociación positiva entre el genotipo de estas enzimas con el desarrollo de alcoholismo o de enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol7,8. Alcohol deshidrogenasaLa ADH presenta varias isoenzimas, que son combinaciones homo y heterodiméricas de tres tipos de subunidades (α, β, γ) codificadas por tres genes, situados en el cromosoma 4: ADH1, ADH2 y ADH3. Se han descrito polimorfismos en el gen ADH2, que origina 3 tipos de subunidades β: (ADH2*1, ADH2*2 y ADH2*3) y en el gen ADH3, que produce 2 tipos de subunidades γ (ADH3*1 y ADH3*2).La subunidad ADH2*2 presenta en la posición 47 de la proteína un residuo de histidina en lugar de uno de arginina. El polimorfismo ADH2*3 difiere de los otros dos en la sustitución de un residuo de arginina por uno de cisteína en la posición 369 de la proteína. Estas sustituciones en la cadena polipeptídica dan lugar a una importante alteración en las propiedades cinéticas de las isoenzimas. Así, el alelo ADHHis 47 aumenta la velocidad de formación de acetaldehido. Estudios in vitro en condiciones lo más fisiológicas posibles han demostrado que la velocidad de oxidación del etanol es entre 4 a 7 veces más rápida en presencia de la forma ADH2*3/*3 que en la ADH2*1/*13.Un polimorfismo del gen que codifica ADH3 y que cambia Ile por Val en el aminoácido 271 de la proteína, produce una diferencia en la actividad enzimática, y la variante más activa (ADH3Val 271) es más abundante en el este de Asia. Sin embargo, los hallazgos de asociación del ADH3 al alcoholismo parecen ser atribuibles a un desequilibrio de ligamiento con el ADH2, que está localizado en el mismo cluster genético sobre el cromosoma 4q, y a una distancia de sólo 15 kb9,10. Aldehido deshidrogenasaSe trata de una enzima tetramérica localizada en el citosol (ALDH1) y en la mitocondria (ALDH2). Aunque aparece en múltiples formas, la enzima mitocondrial, codificada por el gen ALDH2, situado en el cromosoma 12, es la principal responsable de la oxidación del acetaldehido en el hígado.El alcoholismo suele ser raro en los portadores del alelo ALDH2*2, los varones que lo presentan tienen concentraciones de acetaldehido en sangre significativamente más elevadas que los que portan el alelo ADLH2*1 tras la ingestión de cantidades equivalentes de etanol11. El alelo ALDH2*2 presenta polimorfismo funcional, que conduce a un cambio de Glu por Lys en la posición 487 y codifica una variante menos activa de la aldehido deshidrogenasa tipo 2 (ALDH2Lys 487 ). Esta variante de la enzima tiene una Km más baja que la procedente del alelo ADLH2*1, por lo que el acetaldehido se transforma más lentamente a acético, y permanece mas tiempo en el organismo.Se ha sugerido que el alelo ADLH2*2 es un factor de protección frente al alcoholismo, debido a la respuesta más intensa que se produce tras el consumo de alcohol. El alelo ADLH2*2 es dominante, por lo que incluso los heterocigotos presentan baja actividad de la enzima. Tras un consumo, incluso moderado, de alcohol exhiben «enrojecimiento facial» (flushing) y otros síntomas desagradables como dolor de cabeza, taquicardia, hipotensión, náuseas y vómitos; estos efectos son más graves en los homocigotos. La reacción de «enrojecimiento» es similar a la que tiene lugar cuando en el tratamiento del alcoholismo se administran inhibidores de la aldehido deshidrogenasa como el disulfiram o el metronizadol. Cuando en el genotipo de un individuo aparecen las variantes ALDH2Lys 487 y ADH2His 47, se produce un efecto aditivo de protección a la adicción al alcohol. El aumento de la formación de acetaldehido y la disminución en su eliminación, conducen a una mayor acumulación de acetaldehido en el organismo tras el consumo de alcohol12. El que estas variantes resulten en la expresión en el fenotipo de un efecto aversivo tras la ingestión de alcohol, ha llevado a investigar su relación con el alcoholismo10. Citocromo P-450 (CYP450)Se trata de un complejo enzimático, presente en el retículo endoplasmático, que cataliza la oxidación de muchos compuestos químicos, ya sean exógenos o endógenos. Son muy importantes en los mecanismos de detoxificación del organismo.La mayoría de los CYP implicados en el metabolismo de las drogas de abuso se pueden dividir en tres familias génicas, CYP1, CYP2 y CYP3. La isoforma mas usada en el hígado es CYP3A4, seguida por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYPC19. En el caso del etanol el principal responsable de la participación de este complejo enzimático en su oxidación a acetaldehido es CYP2E1, siendo responsable de aproximadamente un 20% de su metabolismo. El consumo crónico de etanol induce el gen CYP2E1, lo que aumenta la actividad de este sistema enzimático13.El gen CYP2E1 está situado en el cromosoma 10. Presenta un polimorfismo bialélico (c1 y c2) en la región promotora, que resulta en una actividad transcripcional mayor en los homocigotos para el alelo c214. En un estudio realizado con la población japonesa los sujetos con el alelo c2 de CYP2E1 y homocigotos para el alelo ALDH2*1 presentaban una mayor frecuencia de consumo excesivo de alcohol15. Genes relacionados con los efectos producidos por el etanol en el organismoEl cuerpo se adapta metabólica y neuronalmente al consumo prolongado de alcohol, aumentando la tolerancia a sus efectos. La tolerancia farmacodinámica se produce a través de una neuroadaptación, que está relacionada con el posterior desarrollo de dependencia y con los síntomas asociados a la retirada del consumo de alcohol. La neuroadaptación también está implicada en los mecanismos relacionados con el deseo y con las recaídas en su consumo16.El etanol ejerce sus efectos sobre el cerebro actuando sobre proteínas específicas, entre las que se encuentran receptores para neurotransmisores, que incluyen canales iónicos unidos a ligando y que muestran diferentes sensibilidades por el alcohol17. Los genes que codifican estas proteínas son una posible fuente de variación en la susceptibilidad al alcoholismo. Entre los sistemas de neurotransmisión implicados en los efectos del alcohol se encuentran el opioide, el cannabinoide, el serotoninérgico, el GABAérgico y el dopaminérgico. Sistema opioide endógenoLos opioides endógenos parecen estar implicados tanto en la sensibilidad inicial como en los efectos reforzadores del alcohol. La activación de los receptores μy δ podrían estar implicados en el aumento de la liberación de dopamina producido por el alcohol en el núcleo accumbens. Además, el consumo continuado de alcohol puede producir alteraciones en la actividad del sistema opioide endógeno, como indican las alteraciones descritas en alguno de los componentes de este sistema tras su consumo. La existencia de polimorfismos para la síntesis o la degradación de estos compuestos o de sus receptores podría condicionar la actuación de los opioides endógenos sobre sus receptores y, por tanto, modificar los efectos del alcohol en el organismo.Se ha descrito un polimorfismo en la región promotora para el gen de la prodinorfina que consiste en una secuencia de 68 pares de bases, que aparece como tal o repetida 2, 3 o 4 veces. Esta secuencia contiene un sitio de unión para el factor de transcripción AP-1, cuya actividad varía con el número de repeticiones presentes. La expresión del ARNm para prodinorfina aumenta tras el tratamiento crónico con alcohol, por lo que es probable que este polimorfismo influya en la transcripción del gen que codifica la prodinorfina18.La activación del receptor μde opioides produce un efecto eufórico que está relacionado con las propiedades reforzadoras de los opiáceos. Uno de sus antagonistas, la naltrexona, disminuye el consumo de alcohol en humanos y animales de experimentación y reduce la recaída en su consumo19. La secuenciación del gen que expresa este receptor ha permitido determinar la existencia de diversos polimorfismos.El polimorfismo mejor caracterizado es el A118G, que tiene como consecuencia el cambio de Asn por Asp en el aminoácido 40 de la proteína, siendo su presencia entre la población control caucasiana del 10,5%20. El cambio del aminoácido tiene lugar en un posible sitio de glucosilación en la zona N-terminal extracelular del receptor. Se produce una variación de su afinidad por la β-endorfina, la cual cuando se une a esta variante del receptor μlo activa con una potencia tres veces superior a la producida por el alelo más frecuente.Es decir, este SNP genera dos variantes del receptor resultante, lo que puede tener implicaciones en la fisiología, terapéutica, vulnerabilidad al desarrollo o protección en diversas enfermedades, entre las que podrían incluirse las adictivas.La persona portadora del alelo menos frecuente recibe un estímulo más intenso cuando se une la β-endorfina que la portadora del alelo más frecuente, lo que podría modificar la actividad del sistema opioide endógeno. Dado que la β-endorfina puede actuar como mediador en la respuesta al estrés, la posible modificación de esta respuesta podría influir en la susceptibilidad o vulnerabilidad al alcoholismo21. Desde un punto de vista epidemiológico, no se han obtenido resultados concluyentes en los estudios sobre las mutaciones más frecuentes para el receptor μ. En un estudio realizado con caucasianos americanos o finlandeses y nativos norteamericanos no se encontró ninguna asociación entre el alelo 118G y alcoholismo22. En otro estudio realizado con alcohólicos americanos se describió una asociación entre el alelo 118 A y la dependencia al alcohol, sin que se detectaran diferencias entre caucasianos y no caucasianos23. Los autores indican que dada la existencia de un grupo de alcohólicos con concentraciones plasmáticas de β-endorfina más bajas que los controles y que hay individuos procedentes de familias con alta incidencia de alcoholismo que tienen disminuida la actividad endógena opioide-hipotalámica, estos resultados sugieren que el mecanismo molecular entre el alelo 118 A y el alcoholismo implicaría una hiposensibilidad del receptor OPRM1 que conduciría a una hipopotenciación del sistema del receptor μ-opioide endógeno.Los efectos preventivos de la naltrexona sobre la recaída en el consumo de alcohol, abre la posibilidad de realizar estudios farmacogenéticos en pacientes tratados con este fármaco. Sistema endocannabinoideEn el caso del gen CNR1 que codifica el receptor para cannabinoides, el polimorfismo de tipo microsatélite (AAT)n localizado en la región 3'UTR del gen ha sido estudiado en poblaciones de pacientes afectados por distintas adicciones. Estudios realizados con norteamericanos caucasianos no hispanos demostraron una asociación con la dependencia al consumo de cocaína, anfetaminas o Cannabis, pero no para opiáceos, para los portadores de cinco o más repeticiones del triplete de nucleótidos24.Por otro parte, se ha encontrado una asociación entre el polimorfismo (AAT)n y las propiedades de la onda p300 que se ha sugerido que podría ser un marcador de la susceptibilidad al alcoholismo25,26.Las fluctuaciones en la onda p300 se han relacionado con el desorden de déficit de atención e hiperactividad infantil (ADHD)27, así como el ADHD y los problemas adictivos28. Recientemente, se ha encontrado una relación cuantitativa entre los alelos largos (≥ 5) del polimorfismo (AAT)n del gen para el receptor de cannabinoides tipo 1, y la presencia de ADHD durante la infancia en una población de varones alcohólicos españoles29. Otro polimorfismo del gen CNR1, 1359 G/A, confiere una vulnerabilidad al delirio en la abstinencia al alcohol en los individuos homocigotos para el alelo A30. Sistema gabaérgicoLos efectos ansiolíticos y sedantes del etanol han sido relacionados con su unión a los receptores GABA-A17. Entre los genes candidatos a la respuesta al alcohol está el receptor GABA-A α6. Este gen presenta un polimorfismo por el cual el aminoácido 385 de la proteína cambia de prolina a serina y se asocia a la sensibilidad al alcohol y a las benzodiacepinas31,32. Sistema serotoninérgicoSe ha descrito que los antagonistas del receptor serotoninérgico 5HT3, como el ondansetron, bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol en el núcleo accumbens33. Además, algunos de los efectos de refuerzo del alcohol son mediados por su unión a estos receptores. El estudio de la secuencia nucleotídica de los genes que codifican este receptor (HTR3A y HTR3B), indica que ninguno de ellos parece tener ninguna variante en los individuos secuenciados34.El gen del transportador de serotonina presenta un polimorfismo consistente en una delección/inserción de 44 pares de bases en su región promotora. Los dos alelos tienen diferente eficacia transcripcional. Este polimorfismo ha sido relacionado con un rasgo de personalidad asociada a ansiedad y con la sensibilidad al alcohol31,35.En varones alcohólicos abstinentes se ha observado, por neuroimagen, una reducción en la cantidad de transportadores de serotonina en los núcleos de rafe, que puede ser el resultado de un proceso degenerativo en vez de una neuroadaptación reversible. Esta reducción neurotóxica parece estar limitada a los homocigotos para el alelo más largo. Este polimorfismo ha sido también asociado a una disminución del efecto desagradable producido por el consumo agudo de alcohol, por lo que se considera como un factor de predisposición a su consumo36.La reducción del número de recaptadores de serotonina en el rafe podría asociarse a la pérdida de neuronas serotoninérgicas descrita en este núcleo para alcohólicos crónicos. El que se produzca en los homocigotos del alelo largo podría estar relacionado con su mayor actividad transcripcional. El consumo crónico de alcohol puede hacer que estos sujetos sean más vulnerables a los efectos tóxicos del alcohol, lo que conllevaría la pérdida de neuronas serotoninérgicas37. Sistema dopaminérgicoLa dopamina juega un papel importante en el refuerzo positivo producido por el consumo de alcohol. La presencia de variaciones en alguno de los genes relacionados con la síntesis y degradación de la dopamina, con su recaptador o con los cinco subtipos de receptores que han sido descritos para este neurotransmisor, podrían afectar a la vulnerabilidad a generar una conducta adictiva.Un polimorfismo en la región 3' no codificadora del gen para el transportador de dopamina (DAT1), ha sido asociado con la gravedad de los síntomas de la abstinencia al alcohol38,39. Cuando se comparó el número de repeticiones (VNTR) de este polimorfismo con la disponibilidad cerebral de la proteína utilizando una técnica in vivo, como la tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT), se encontró que los heterocigotos para 9/10 repeticiones tenían una reducción media de un 22% de la proteína transportadora en el putamen cuando se comparaba con los homocigotos para 10 repeticiones36. Estas diferencias genéticas en la disponibilidad de DAT1 pueden tener importancia clínica durante las primeras fases de la abstinencia, en la que se producen cambios rápidos en la liberación de dopamina. Ésta podría ser una explicación de la asociación entre este polimorfismo y la gravedad de los síntomas de la abstinencia al alcohol y otros fenómenos clínicos.Los genes del sistema dopaminérgico más estudiados han sido los que codifican los receptores, especialmente el D2, que es codificado por el gen DRD2. En 1990, se estudió en alcohólicos la primera variante identificada en este gen, la TaqI A, encontrándose una asociación positiva entre el alelo TaqI A1 y la vulnerabilidad al alcoholismo40. Posteriormente se vio otra variante, TaqI B, que también aparecía asociada al alcoholismo41. Los resultados obtenidos por diversos grupos de investigación no siempre corroboraron estos resultados.El polimorfismo TaqI A del gen DRD2, está localizado en una zona no codificadora del extremo 3' del gen y el TaqI B en una zona intrónica. Posteriormente se han descrito otras variaciones en este gen. Algunas de ellas, como por ejemplo las presentes en el exón 7 y en el promotor, no presentan asociación con el alcoholismo, mientras que otra variación intrónica (intrón 6) también ha sido asociada con el alcoholismo42.La asociación con el alcoholismo de un polimorfismo no funcional en el gen DRD2 no fue replicada en estudios de ligamiento y asociación más amplios y más cuidadosamente controlados, tampoco se encontró asociación entre la variante funcional Ser311Cis de DRD2 y el alcoholismo43. Recientemente se ha descrito un polimorfismo en el promotor para el receptor D2, que es un buen candidato a ser estudiado en estos pacientes44. Cuando una muestra de individuos alcohólicos se compara con una muestra de individuos control en las tres localizaciones relacionadas con el alcoholismo, se observa un mayor aumento significativo de la frecuencia del haplotipo (A1/A2, B1/B2, T/G) que del (A2/A2, B2/B2, G/G). Estudios realizados en controles con tomografía de emisión de positrones (PET) utilizando el marcador de receptores D2 raclopride mostraron una disminución estadisticamente significativa de la disponibilidad de este receptor en el estriado de individuos control TaqI A1, cuando se compara con individuos TaqI A2, no observándose ninguna variación en la capacidad de unión de la dopamina a ambas variantes del receptor45. Otro estudio en el que se utilizó la misma técnica e idéntico marcador, encontró, en individuos sanos, una disminución significativa de la densidad del receptor de dopamina en sujetos A1+ y B1+, cuando se compararon con sujetos A1-- y B1--46. Cuando lo que se mide es el metabolismo energético cerebral utilizando 2-deoxi-glucosa-F18, se observa una disminución significativa del metabolismo de la glucosa en los individuos con el alelo TaqI A1 comparados con los TaqI A2 en diversas regiones cerebrales entre las que se encuentran el caudado, putamen y el núcleo accumbens47. Todos estos datos apuntan hacia una diferencia en la actividad funcional cerebral entre los portadores de ambos tipos de alelos.Influencias del entorno (factores ambientales)Una de las posibles explicaciones a los resultados tan contradictorios encontrados en la búsqueda de una relación entre los alelos DRD2 A1 y el alcoholismo, podría ser el carácter multifactorial de esta enfermedad y las interacciones genes/entorno. Estamos ante un desorden poligénico que implica a una serie de factores genéticos asociados a riesgo, cada uno de los cuales puede contribuir de forma diferente a la variación del fenotipo y cuya expresión está influida por el medio ambiente. Uno de estos factores puede ser el grado de exposición al estrés a que están sometidas las personas portadoras de este alelo. Se ha descrito que en un grupo de hondureños, expuestos a un estresor cultural como es el estrés económico-ocupacional, tienen mayor riesgo de alcoholismo que los que presentan el genotipo A1/A148.El eje de estrés ha sido relacionado con la predisposición del individuo al consumo de alcohol, vía cortisol, que es una hormona relacionada con este eje, cuyos valores aumentan cuando se viven situaciones extremas, como la marginalidad u otros tipos de traumas emocionales. La existencia de alteraciones en la regulación en este eje, tanto de carácter genético como desarrolladas a lo largo de la vida del individuo, puede alterar el patrón de liberación de esta hormona cuando se enfrenta a determinadas situaciones vitales. En el caso del alcohol, el resultado podría ser una modificación de la respuesta del organismo a su consumo, bien durante el desarrollo de la dependencia o posteriormente en la aparición de las recaídas49. Posible implicación del sistema dopaminérgicoEl que el estrés producido por la subordinación social en las hembras de los monos de la especie cynomolgus disminuya la cantidad de ARNm para el receptor D2 en el núcleo accumbens, sustancia nigra y área tegmental ventral50, es una demostración de la implicación del sistema dopaminérgico en la reactividad a la perturbación de las condiciones ambientales y en las respuestas emocionales51.La intensidad de la modificación producida, y su influencia sobre el consumo de alcohol, puede depender del genotipo DRD2 presente en el individuo que se expone al estrés. Así, en un estudio realizado sobre los efectos de la exposición en la niñez al estrés familiar sobre el fenotipo DRD2 A1, se ha descrito que los sujetos A1-- no presentaron ninguna asociación con alcoholismo. El que los sujetos A1+ presentaran asociación, parece indicar que los portadores de este alelo son más sensibles al estrés que los A2+, en relación con la expresión de fenotipos relacionados con el alcoholismo52. Dado que la activación por el etanol del sistema dopaminérgico de recompensa es mediada por los opiáceos, ciertas diferencias de tipo genético en la sensibilidad al alcohol del sistema opioide endógeno pueden ser un factor importante para el desarrollo de una dependencia a su consumo. Se ha descrito que siete días después de la retirada del alcohol se produce una respuesta de la hormona de crecimiento (GH), inducida por apomorfina, significativamente más alta en los heterocigotos A118 G que en los homocigotos A118A para el polimorfismo A118G del receptor μde opioides de tipo 1. Este tipo de respuesta no se reproduce cuando el experimento se repite tres meses después53.El que la medida de la liberación de la GH sea un indicador indirecto de la sensibilidad dopaminérgica central, refuerza la idea de una actividad reducida de las neuronas dopaminérgicas en los portadores de la variante del receptor μ de opioides de tipo 1. El que a los 3 meses no haya diferencias entre los dos subgrupos parece indicar la existencia de factores compensadores, que adaptan las neuronas dopaminérgicas a una nueva homeostasis. En ese tránsito, la forma de producirse las correspondientes modificaciones puede variar en dependencia del (los) alelo(s) portador(es) para uno o varios genes implicados en el proceso. Dos de los factores implicados en la adaptación de las neuronas dopaminérgicas podrían ser los receptores μ y las neuronas endorfínicas. Este tipo de neuronas regula tanto la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica como la liberación de GH, por lo que la alteración de la respuesta de la GH podría estarnos indicando la variación dopaminérgica en el sistema de recompensa.Los portadores del genotipo A118G presentan una alteración, en la actuación del eje de estrés, cuando éste se activa con naltrexona. La administración de este antagonista μ produce una respuesta de cortisol mayor en los portadores. También hay una diferencia significativa entre A118A y A118G en la pendiente del aumento de la liberación de ACTH entre los 60 y 90 min, así como en la velocidad de disminución después de los 90 min54.La posible explicación a este efecto de la naltrexona radica en la regulación ejercida por la β-endorfina sobre la secreción de las hormonas de estrés. Las neuronas CRF positivas del núcleo paraventricular del hipotálamo expresan el receptor μ y son moduladas por un tono inhibitorio impuesto por neuronas β-endorfínicas procedentes del núcleo arqueado55. Los antagonistas opiáceos bloquearán esta inhibición, lo que implica la liberación de ACTH y de cortisol. En el caso del polimorfismo A118G, el aumento de afinidad del receptor μ por β-endorfina, producido por el polimorfismo, puede producir un aumento de la inhibición tónica del eje, por lo que la actuación de la naloxona podría inducir una activación más grande de la liberación de ACTH y de cortisol.Búsquedas genómicas de genes asociados Otro abordaje experimental a la hora de intentar conocer los factores genéticos asociados a una enfermedad es el análisis de ligamiento paramétrico (se establece el modo de herencia: dominante o recesiva) o no paramétrico. En el análisis de ligamiento se rastrea el genoma de los individuos mediante marcadores genéticos polimórficos conocidos (microsatélites) intentando delimitar zonas compartidas por los individuos afectados por la enfermedad en estudio. Una vez localizadas estas zonas, se buscan los genes posicionados que con mayor probabilidad están implicados en la enfermedad para proceder a un análisis exhaustivo a través de la secuenciación para la búsqueda de mutaciones y/o genotipado de polimorfismos.En familias con alcoholismo se ha rastreado el genoma de familias en base a endofenotipos como la amplitud de la onda P300. Se ha encontrado ligamiento a los cromosomas 2, 5, 6 y 17, cabe destacar la localización de genes como el gen del receptor ionotrópico de glutamato en la zona de ligamiento del cromosoma 6 y la de las cadenas b y g del receptor de acetilcolina en la zona de ligamiento del cromosoma 2. En otro estudio se ha encontrado ligamiento con los cromosomas 16, 3, 7 y 1356.ConclusionesLa identificación de todos los genes implicados en los caracteres humanos normales y patológicos de la conducta permitirá definir perfiles genéticos de riesgo de predisposición a los diferentes trastornos adictivos. Esto ayudará tanto a los pacientes como a sus familiares sanos para prepararlos de manera preventiva, clínica y emocional. Por otra parte, estamos ante el inicio de la etapa posgenómica de la genética molecular humana en la que se pretende conocer la secuencia completa de nuestro genoma y todas las variantes responsables de la influencia genética en el comportamiento. Estos avances y las nuevas técnicas de análisis que también se están desarrollando facilitarán la identificación de genes asociados al alcoholismo. Estos genes, que podrían ser la diana en el tratamiento con nuevos fármacos, serían la base del diseño de nuevas terapias farmacológicas. Además, la inclusión del estudio genético en los ensayos clínicos nos acercaría a la medicina personalizada que se adecua al genotipo individual con el fin de incrementar el éxito en el tratamiento farmacológico." 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Los estudios de familia, en gemelos y de adopción indican que los hijos de padres alcohólicos tienen un marcado riesgo para el trastorno. En la actualidad, el avance de las técnicas moleculares ha aportado un nuevo enfoque al estudio de la asociación entre genética y alcoholismo. Material y métodos: Se revisan los aspectos genéticos del alcoholismo. Resultados: Los efectos producidos por el alcohol, van a depender de la actividad de las enzimas encargadas de su degradación. Los individuos que presenten polimorfismos para alguno de sus genes, que impliquen una alteración en la eliminación del etanol, contribuirán a la variabilidad genética en su consumo y en sus efectos sobre el organismo. Por otro lado, sabemos que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se basa en su capacidad para potenciar la transmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el serotoninérgico. La existencia de variantes genéticas para las proteínas clave de estos sistemas, podrán estar también relacionadas con su consumo. Conclusiones: El adecuado conocimiento de la importancia de los factores genéticos en el alcoholismo, y de su interrelación con otros factores fisiológicos y psicosociales, resulta fundamental para alcanzar un acercamiento más adecuado a los distintos trastornos relacionados con el alcohol para su correcta comprensión y manejo, y también para actuar, de forma preventiva, sobre los elementos que supongan un aumento en la vulnerabilidad a padecerlos." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Objective: Alcoholism is a heterogeneous group of disorders that share their relationship with alcohol intake. The importance of genetics factors in the development alcoholism has been studied for a long time. Family, twin and adoption studies have shown that children of alcoholics have a higher risk for alcoholism. At present, the advance of molecular methods has provided a new approach to the study of the relationship between genetics and alcoholism. Material and methods: The genetics of alcoholism it is reviewed. Results: The effects of alcohol are related to enzymatic activity of ethanol metabolism. Subjects with polymorphisms for some of their genes, that imply an alteration in the elimination of ethanol, would contribute to a genetic variability in their consumption and effects on the body. On the other hand, we know that the addictive capacity of alcohol and other drugs is based on the capacity to strengthen the dopaminergic transmission in the mesolimbic system, fundamental center of the award system, that is modulated by different neurotransmitter systems such as opioid and serotonergic. The existence of genetic variants for the key proteins of these systems could also be related with consumption. Conclusions: Adequate knowledge of the importance of genetic factors in alcoholism and their interrelationship with other physiological and psychosocial factors is essential to reach a more adequate approach to the different disorders related with alcohol for their correct understanding and management and also to act, in a preventive way, on the elements that mean an increase in the vulnerability to suffer this disease." ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:56 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaine, and habitual smoking: a report from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism. Arch Gen." 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Genetic aspects of alcoholism

J. Hoenickaa, I. Ampueroa, J A. Ramos Atancea

a Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España.

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creando progresivamente una fuerte dependencia al alcohol&#46; Se cree que en el desarrollo de este trastorno de la conducta est&#225;n implicados variantes al&#233;licas de genes relacionados con la funcionalidad de los neurotransmisores que forman parte de estos circuitos&#46; Tambi&#233;n se ha establecido que el tiempo de permanencia del alcohol en el organismo influye en la vulnerabilidad al alcoholismo ya que&#44; si alguna de las enzimas encargadas de la degradaci&#243;n del etanol presenta una actividad mas baja de lo normal a consecuencia de un polimorfismo gen&#233;tico&#44; su eliminaci&#243;n ser&#225; m&#225;s lenta&#44; lo que puede prolongar su actuaci&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; la existencia de variaciones al&#233;licas de genes implicados en el metabolismo y modo de acci&#243;n del alcohol podr&#237;a&#44; en parte&#44; explicar la susceptibilidad individual a generar una conducta adictiva para el consumo&#44; o la resistencia que presentan algunos pacientes a los tratamientos de deshabituaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; las expectativas iniciales que suscitaron los estudios de gen&#233;tica molecular han resultado ser poco realistas&#44; porque la detecci&#243;n de los factores de riesgo gen&#233;ticos implicados es dif&#237;cil&#44; al igual que ocurre en otros trastornos psiqui&#225;tricos y en general en la mayor&#237;a de las enfermedades humanas&#46; Existen muchas razones para estas dificultades en el an&#225;lisis gen&#233;tico debido a que el alcoholismo es un car&#225;cter con un patr&#243;n de herencia complejo&#44; donde el fenotipo es el resultado de la expresi&#243;n de m&#250;ltiples genes con diferente contribuci&#243;n y la influencia del medio ambiente&#44; lo que implica que para la investigaci&#243;n de genes de efecto menor ha resultado insuficiente el poder estad&#237;stico de los instrumentos que disponemos en la actualidad&#46; Adem&#225;s&#44; los alelos de genes que parecen conferir susceptibilidad para el alcoholismo son&#44; en algunos&#44; casos muy frecuentes en la poblaci&#243;n general y&#44; en algunas circunstancias&#44; quiz&#225; proporcionen m&#225;s ventajas adaptativas que predisposici&#243;n&#46; Por otra parte&#44; no cabe duda que sigue siendo muy importante comprender los contextos sociales y los factores psicol&#243;gicos en los que surge este trastorno&#46; La mayor&#237;a de los estudios realizados hasta el momento en conductas adictivas limitan el an&#225;lisis hacia par&#225;metros gen&#233;ticos o epidemiol&#243;gicos&#44; pero no en ambos&#44; por lo tanto los estudios integrados multidisciplinares lograr&#237;an una comprensi&#243;n m&#225;s profunda de c&#243;mo se relacionan el genotipo y el medio ambiente para la expresi&#243;n del alcoholismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adicionalmente&#44; se sabe que el alcoholismo es un trastorno heterog&#233;neo lo que podr&#237;a implicar&#44; a su vez&#44; que combinaciones de alelos de distintos genes podr&#237;an constituir distintos genotipos de vulnerabilidad&#46; En algunos subgrupos de alcoh&#243;licos los factores gen&#233;ticos juegan un papel importante &#40;desordenes graves y de aparici&#243;n juvenil&#44; presencia de comportamiento antisocial&#44; etc&#46;&#41; y en otros juegan un papel mucho menor &#40;alcoholismo de aparici&#243;n tard&#237;a en mujeres con trastornos de ansiedad&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio de genes candidatos en el alcoholismo</p><p class="elsevierStylePara"> Para la b&#250;squeda de factores gen&#233;ticos implicados en las enfermedades humanas de herencia compleja&#44; un abordaje muy utilizado es la elecci&#243;n de genes candidatos de acuerdo con su participaci&#243;n en la fisiolog&#237;a y bioqu&#237;mica que subyace la patolog&#237;a&#46; El an&#225;lisis de estos genes comienza con el genotipado de polimorfismos presentes en los genes en una muestra de pacientes y en individuos control&#46; La comparaci&#243;n de la frecuencia de los alelos en los dos grupos &#40;pacientes y controles&#41; permitir&#225; dilucidar la existencia o no de un factor gen&#233;tico de riesgo o de protecci&#243;n&#46; Este tipo de an&#225;lisis recibe el nombre de estudios de asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el alcoholismo se han estudiado genes como <span class="elsevierStyleItalic">ADH&#44; ALDH&#44; DAT1&#44; 5HTT</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRD2&#44;</span> entre otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los genes candidatos podemos clasificarlos en dos grupos que se desarrollar&#225;n a continuaci&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Los implicados en la degradaci&#243;n del etanol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#42; Los relacionados con los efectos producidos por este compuesto en el organismo</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Genes implicados en la degradaci&#243;n del etanol</span></p><p class="elsevierStylePara">El metabolismo del etanol se produce por la acci&#243;n de la alcohol deshidrogenasa &#40;ADH&#41;&#44; principalmente en el est&#243;mago &#40;subunidades de la clase IV&#44; ADH6-7&#41; y en los hepatocitos &#40;subunidades de la clase I&#44; ADH1-ADH3&#41;&#44; que cataliza el paso de etanol a acetaldehido y la aldehido deshidrogenasa &#40;ALDH&#41; que convierte a este &#250;ltimo en ac&#233;tico&#46; Otras enzimas que juegan un papel cuantitativamente mucho mas peque&#241;o son el citocromo P450 2E1 y la catalasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque hay una clara evidencia de la existencia de una predisposici&#243;n gen&#233;tica al alcoholismo&#44; los &#250;nicos factores gen&#233;ticos plenamente establecidos en relaci&#243;n con una susceptibilidad diferencial son polimorfismos para las dos principales enzimas del metabolismo del alcohol&#46; Se trata de la ALDH2<span class="elsevierStyleSup">Lys 487</span>&#44; y la ADH2<span class="elsevierStyleSup">His 47</span>&#46; Se han encontrado polimorfismos funcionales para ambas en aproximadamente la mitad de la poblaci&#243;n de pa&#237;ses del sudeste asi&#225;tico como China&#44; Jap&#243;n y Corea&#46; Estas variantes son raras en poblaciones caucasianas y africanas<span class="elsevierStyleSup">2&#44; 3</span>&#44; aunque la variante ADH2 <span class="elsevierStyleSup">His 47</span> es abundante en la poblaci&#243;n jud&#237;a de Israel&#44; lo que se ha tratado de relacionar con el bajo consumo de alcohol entre los jud&#237;os<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de estas variaciones en la ADH y en la ALDH&#44; favorece la sensibilidad al alcohol&#44; aumentando notablemente los efectos secundarios del consumo agudo de alcohol<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Se ha indicado una asociaci&#243;n positiva entre el genotipo de estas enzimas con el desarrollo de alcoholismo o de enfermedades hep&#225;ticas relacionadas con el alcohol<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Alcohol deshidrogenasa</span></p><p class="elsevierStylePara">La ADH presenta varias isoenzimas&#44; que son combinaciones homo y heterodim&#233;ricas de tres tipos de subunidades &#40;&#945;&#44; &#946;&#44; &#947;&#41; codificadas por tres genes&#44; situados en el cromosoma 4&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> ADH1&#44; ADH2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ADH3</span>&#46; Se han descrito polimorfismos en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ADH2</span>&#44; que origina 3 tipos de subunidades &#946;&#58; &#40;ADH2&#42;1&#44; ADH2&#42;2 y ADH2&#42;3&#41; y en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ADH3</span>&#44; que produce 2 tipos de subunidades &#947; &#40;ADH3&#42;1 y ADH3&#42;2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La subunidad ADH2&#42;2 presenta en la posici&#243;n 47 de la prote&#237;na un residuo de histidina en lugar de uno de arginina&#46; El polimorfismo ADH2&#42;3 difiere de los otros dos en la sustituci&#243;n de un residuo de arginina por uno de ciste&#237;na en la posici&#243;n 369 de la prote&#237;na&#46; Estas sustituciones en la cadena polipept&#237;dica dan lugar a una importante alteraci&#243;n en las propiedades cin&#233;ticas de las isoenzimas&#46; As&#237;&#44; el alelo ADH<span class="elsevierStyleSup">His 47</span> aumenta la velocidad de formaci&#243;n de acetaldehido&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en condiciones lo m&#225;s fisiol&#243;gicas posibles han demostrado que la velocidad de oxidaci&#243;n del etanol es entre 4 a 7 veces m&#225;s r&#225;pida en presencia de la forma ADH2&#42;3&#47;&#42;3 que en la ADH2&#42;1&#47;&#42;1<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo del gen que codifica ADH3 y que cambia Ile por Val en el amino&#225;cido 271 de la prote&#237;na&#44; produce una diferencia en la actividad enzim&#225;tica&#44; y la variante m&#225;s activa &#40;ADH3<span class="elsevierStyleSup">Val 271</span>&#41; es m&#225;s abundante en el este de Asia&#46; Sin embargo&#44; los hallazgos de asociaci&#243;n del ADH3 al alcoholismo parecen ser atribuibles a un desequilibrio de ligamiento con el ADH2&#44; que est&#225; localizado en el mismo <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> gen&#233;tico sobre el cromosoma 4q&#44; y a una distancia de s&#243;lo 15 kb<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Aldehido deshidrogenasa</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de una enzima tetram&#233;rica localizada en el citosol &#40;ALDH1&#41; y en la mitocondria &#40;ALDH2&#41;&#46; Aunque aparece en m&#250;ltiples formas&#44; la enzima mitocondrial&#44; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALDH2</span>&#44; situado en el cromosoma 12&#44; es la principal responsable de la oxidaci&#243;n del acetaldehido en el h&#237;gado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El alcoholismo suele ser raro en los portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic"> ALDH2&#42;2</span>&#44; los varones que lo presentan tienen concentraciones de acetaldehido en sangre significativamente m&#225;s elevadas que los que portan el alelo <span class="elsevierStyleItalic">ADLH2&#42;1</span> tras la ingesti&#243;n de cantidades equivalentes de etanol<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; El alelo <span class="elsevierStyleItalic"> ALDH2&#42;2</span> presenta polimorfismo funcional&#44; que conduce a un cambio de Glu por Lys en la posici&#243;n 487 y codifica una variante menos activa de la aldehido deshidrogenasa tipo 2 &#40;ALDH2<span class="elsevierStyleSup">Lys 487</span> &#41;&#46; Esta variante de la enzima tiene una Km m&#225;s baja que la procedente del alelo <span class="elsevierStyleItalic">ADLH2&#42;1&#44;</span> por lo que el acetaldehido se transforma m&#225;s lentamente a ac&#233;tico&#44; y permanece mas tiempo en el organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha sugerido que el alelo <span class="elsevierStyleItalic">ADLH2&#42;2</span> es un factor de protecci&#243;n frente al alcoholismo&#44; debido a la respuesta m&#225;s intensa que se produce tras el consumo de alcohol&#46; El alelo <span class="elsevierStyleItalic">ADLH2&#42;2</span> es dominante&#44; por lo que incluso los heterocigotos presentan baja actividad de la enzima&#46; Tras un consumo&#44; incluso moderado&#44; de alcohol exhiben &#171;enrojecimiento facial&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">flushing</span>&#41; y otros s&#237;ntomas desagradables como dolor de cabeza&#44; taquicardia&#44; hipotensi&#243;n&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#59; estos efectos son m&#225;s graves en los homocigotos&#46; La reacci&#243;n de &#171;enrojecimiento&#187; es similar a la que tiene lugar cuando en el tratamiento del alcoholismo se administran inhibidores de la aldehido deshidrogenasa como el disulfiram o el metronizadol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cuando en el genotipo de un individuo aparecen las variantes ALDH2<span class="elsevierStyleSup">Lys 487</span> y ADH2<span class="elsevierStyleSup">His 47</span>&#44; se produce un efecto aditivo de protecci&#243;n a la adicci&#243;n al alcohol&#46; El aumento de la formaci&#243;n de acetaldehido y la disminuci&#243;n en su eliminaci&#243;n&#44; conducen a una mayor acumulaci&#243;n de acetaldehido en el organismo tras el consumo de alcohol<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El que estas variantes resulten en la expresi&#243;n en el fenotipo de un efecto aversivo tras la ingesti&#243;n de alcohol&#44; ha llevado a investigar su relaci&#243;n con el alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Citocromo P-450 &#40;CYP450&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de un complejo enzim&#225;tico&#44; presente en el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; que cataliza la oxidaci&#243;n de muchos compuestos qu&#237;micos&#44; ya sean ex&#243;genos o end&#243;genos&#46; Son muy importantes en los mecanismos de detoxificaci&#243;n del organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los CYP implicados en el metabolismo de las drogas de abuso se pueden dividir en tres familias g&#233;nicas&#44; CYP1&#44; CYP2 y CYP3&#46; La isoforma mas usada en el h&#237;gado es CYP3A4&#44; seguida por CYP1A2&#44; CYP2C9&#44; CYP2D6&#44; CYP2E1 y CYPC19&#46; En el caso del etanol el principal responsable de la participaci&#243;n de este complejo enzim&#225;tico en su oxidaci&#243;n a acetaldehido es CYP2E1&#44; siendo responsable de aproximadamente un 20&#37; de su metabolismo&#46; El consumo cr&#243;nico de etanol induce el gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP2E1</span>&#44; lo que aumenta la actividad de este sistema enzim&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP2E1</span> est&#225; situado en el cromosoma 10&#46; Presenta un polimorfismo bial&#233;lico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">c1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">c2</span>&#41; en la regi&#243;n promotora&#44; que resulta en una actividad transcripcional mayor en los homocigotos para el alelo <span class="elsevierStyleItalic"> c2</span><span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En un estudio realizado con la poblaci&#243;n japonesa los sujetos con el alelo <span class="elsevierStyleItalic">c2</span> de <span class="elsevierStyleItalic"> CYP2E1</span> y homocigotos para el alelo <span class="elsevierStyleItalic">ALDH2&#42;1</span> presentaban una mayor frecuencia de consumo excesivo de alcohol<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Genes relacionados con los efectos producidos por el etanol en el organismo</span></p><p class="elsevierStylePara">El cuerpo se adapta metab&#243;lica y neuronalmente al consumo prolongado de alcohol&#44; aumentando la tolerancia a sus efectos&#46; La tolerancia farmacodin&#225;mica se produce a trav&#233;s de una neuroadaptaci&#243;n&#44; que est&#225; relacionada con el posterior desarrollo de dependencia y con los s&#237;ntomas asociados a la retirada del consumo de alcohol&#46; La neuroadaptaci&#243;n tambi&#233;n est&#225; implicada en los mecanismos relacionados con el deseo y con las reca&#237;das en su consumo<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El etanol ejerce sus efectos sobre el cerebro actuando sobre prote&#237;nas espec&#237;ficas&#44; entre las que se encuentran receptores para neurotransmisores&#44; que incluyen canales i&#243;nicos unidos a ligando y que muestran diferentes sensibilidades por el alcohol<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los genes que codifican estas prote&#237;nas son una posible fuente de variaci&#243;n en la susceptibilidad al alcoholismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Entre los sistemas de neurotransmisi&#243;n implicados en los efectos del alcohol se encuentran el opioide&#44; el cannabinoide&#44; el serotonin&#233;rgico&#44; el GABA&#233;rgico y el dopamin&#233;rgico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Sistema opioide end&#243;geno</span></p><p class="elsevierStylePara">Los opioides end&#243;genos parecen estar implicados tanto en la sensibilidad inicial como en los efectos reforzadores del alcohol&#46; La activaci&#243;n de los receptores &#956;y &#948; podr&#237;an estar implicados en el aumento de la liberaci&#243;n de dopamina producido por el alcohol en el n&#250;cleo <span class="elsevierStyleItalic"> accumbens</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s&#44; el consumo continuado de alcohol puede producir alteraciones en la actividad del sistema opioide end&#243;geno&#44; como indican las alteraciones descritas en alguno de los componentes de este sistema tras su consumo&#46; La existencia de polimorfismos para la s&#237;ntesis o la degradaci&#243;n de estos compuestos o de sus receptores podr&#237;a condicionar la actuaci&#243;n de los opioides end&#243;genos sobre sus receptores y&#44; por tanto&#44; modificar los efectos del alcohol en el organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito un polimorfismo en la regi&#243;n promotora para el gen de la prodinorfina que consiste en una secuencia de 68 pares de bases&#44; que aparece como tal o repetida 2&#44; 3 o 4 veces&#46; Esta secuencia contiene un sitio de uni&#243;n para el factor de transcripci&#243;n AP-1&#44; cuya actividad var&#237;a con el n&#250;mero de repeticiones presentes&#46; La expresi&#243;n del ARNm para prodinorfina aumenta tras el tratamiento cr&#243;nico con alcohol&#44; por lo que es probable que este polimorfismo influya en la transcripci&#243;n del gen que codifica la prodinorfina<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del receptor &#956;de opioides produce un efecto euf&#243;rico que est&#225; relacionado con las propiedades reforzadoras de los opi&#225;ceos&#46; Uno de sus antagonistas&#44; la naltrexona&#44; disminuye el consumo de alcohol en humanos y animales de experimentaci&#243;n y reduce la reca&#237;da en su consumo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La secuenciaci&#243;n del gen que expresa este receptor ha permitido determinar la existencia de diversos polimorfismos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo mejor caracterizado es el A118G&#44; que tiene como consecuencia el cambio de Asn por Asp en el amino&#225;cido 40 de la prote&#237;na&#44; siendo su presencia entre la poblaci&#243;n control caucasiana del 10&#44;5&#37;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El cambio del amino&#225;cido tiene lugar en un posible sitio de glucosilaci&#243;n en la zona N-terminal extracelular del receptor&#46; Se produce una variaci&#243;n de su afinidad por la &#946;-endorfina&#44; la cual cuando se une a esta variante del receptor &#956;lo activa con una potencia tres veces superior a la producida por el alelo m&#225;s frecuente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es decir&#44; este SNP genera dos variantes del receptor resultante&#44; lo que puede tener implicaciones en la fisiolog&#237;a&#44; terap&#233;utica&#44; vulnerabilidad al desarrollo o protecci&#243;n en diversas enfermedades&#44; entre las que podr&#237;an incluirse las adictivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La persona portadora del alelo menos frecuente recibe un est&#237;mulo m&#225;s intenso cuando se une la &#946;-endorfina que la portadora del alelo m&#225;s frecuente&#44; lo que podr&#237;a modificar la actividad del sistema opioide end&#243;geno&#46; Dado que la &#946;-endorfina puede actuar como mediador en la respuesta al estr&#233;s&#44; la posible modificaci&#243;n de esta respuesta podr&#237;a influir en la susceptibilidad o vulnerabilidad al alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Desde un punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; no se han obtenido resultados concluyentes en los estudios sobre las mutaciones m&#225;s frecuentes para el receptor &#956;&#46; En un estudio realizado con caucasianos americanos o finlandeses y nativos norteamericanos no se encontr&#243; ninguna asociaci&#243;n entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic"> 118G</span> y alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En otro estudio realizado con alcoh&#243;licos americanos se describi&#243; una asociaci&#243;n entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic">118 A</span> y la dependencia al alcohol&#44; sin que se detectaran diferencias entre caucasianos y no caucasianos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los autores indican que dada la existencia de un grupo de alcoh&#243;licos con concentraciones plasm&#225;ticas de &#946;-endorfina m&#225;s bajas que los controles y que hay individuos procedentes de familias con alta incidencia de alcoholismo que tienen disminuida la actividad end&#243;gena opioide-hipotal&#225;mica&#44; estos resultados sugieren que el mecanismo molecular entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic">118 A</span> y el alcoholismo implicar&#237;a una hiposensibilidad del receptor OPRM1 que conducir&#237;a a una hipopotenciaci&#243;n del sistema del receptor &#956;-opioide end&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos preventivos de la naltrexona sobre la reca&#237;da en el consumo de alcohol&#44; abre la posibilidad de realizar estudios farmacogen&#233;ticos en pacientes tratados con este f&#225;rmaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Sistema endocannabinoide</span></p><p class="elsevierStylePara">En el caso del gen <span class="elsevierStyleItalic">CNR1</span> que codifica el receptor para cannabinoides&#44; el polimorfismo de tipo microsat&#233;lite &#40;AAT&#41;n localizado en la regi&#243;n 3&#39;UTR del gen ha sido estudiado en poblaciones de pacientes afectados por distintas adicciones&#46; Estudios realizados con norteamericanos caucasianos no hispanos demostraron una asociaci&#243;n con la dependencia al consumo de coca&#237;na&#44; anfetaminas o <span class="elsevierStyleItalic">Cannabis</span>&#44; pero no para opi&#225;ceos&#44; para los portadores de cinco o m&#225;s repeticiones del triplete de nucle&#243;tidos<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro parte&#44; se ha encontrado una asociaci&#243;n entre el polimorfismo &#40;AAT&#41;n y las propiedades de la onda p300 que se ha sugerido que podr&#237;a ser un marcador de la susceptibilidad al alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las fluctuaciones en la onda p300 se han relacionado con el desorden de d&#233;ficit de atenci&#243;n e hiperactividad infantil &#40;ADHD&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; as&#237; como el ADHD y los problemas adictivos<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha encontrado una relaci&#243;n cuantitativa entre los alelos largos &#40;&#8805; 5&#41; del polimorfismo &#40;AAT&#41;n del gen para el receptor de cannabinoides tipo 1&#44; y la presencia de ADHD durante la infancia en una poblaci&#243;n de varones alcoh&#243;licos espa&#241;oles<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro polimorfismo del gen <span class="elsevierStyleItalic">CNR1</span>&#44; 1359 G&#47;A&#44; confiere una vulnerabilidad al delirio en la abstinencia al alcohol en los individuos homocigotos para el alelo <span class="elsevierStyleItalic"> A</span><span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Sistema gaba&#233;rgico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos ansiol&#237;ticos y sedantes del etanol han sido relacionados con su uni&#243;n a los receptores GABA-A<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Entre los genes candidatos a la respuesta al alcohol est&#225; el receptor GABA-A &#945;6&#46; Este gen presenta un polimorfismo por el cual el amino&#225;cido 385 de la prote&#237;na cambia de prolina a serina y se asocia a la sensibilidad al alcohol y a las benzodiacepinas<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Sistema serotonin&#233;rgico</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito que los antagonistas del receptor serotonin&#233;rgico 5HT3&#44; como el ondansetron&#44; bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol en el n&#250;cleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span><span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Adem&#225;s&#44; algunos de los efectos de refuerzo del alcohol son mediados por su uni&#243;n a estos receptores&#46; El estudio de la secuencia nucleot&#237;dica de los genes que codifican este receptor &#40;HTR3A y HTR3B&#41;&#44; indica que ninguno de ellos parece tener ninguna variante en los individuos secuenciados<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen del transportador de serotonina presenta un polimorfismo consistente en una delecci&#243;n&#47;inserci&#243;n de 44 pares de bases en su regi&#243;n promotora&#46; Los dos alelos tienen diferente eficacia transcripcional&#46; Este polimorfismo ha sido relacionado con un rasgo de personalidad asociada a ansiedad y con la sensibilidad al alcohol<span class="elsevierStyleSup">31&#44;35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En varones alcoh&#243;licos abstinentes se ha observado&#44; por neuroimagen&#44; una reducci&#243;n en la cantidad de transportadores de serotonina en los n&#250;cleos de rafe&#44; que puede ser el resultado de un proceso degenerativo en vez de una neuroadaptaci&#243;n reversible&#46; Esta reducci&#243;n neurot&#243;xica parece estar limitada a los homocigotos para el alelo m&#225;s largo&#46; Este polimorfismo ha sido tambi&#233;n asociado a una disminuci&#243;n del efecto desagradable producido por el consumo agudo de alcohol&#44; por lo que se considera como un factor de predisposici&#243;n a su consumo<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n del n&#250;mero de recaptadores de serotonina en el rafe podr&#237;a asociarse a la p&#233;rdida de neuronas serotonin&#233;rgicas descrita en este n&#250;cleo para alcoh&#243;licos cr&#243;nicos&#46; El que se produzca en los homocigotos del alelo largo podr&#237;a estar relacionado con su mayor actividad transcripcional&#46; El consumo cr&#243;nico de alcohol puede hacer que estos sujetos sean m&#225;s vulnerables a los efectos t&#243;xicos del alcohol&#44; lo que conllevar&#237;a la p&#233;rdida de neuronas serotonin&#233;rgicas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Sistema dopamin&#233;rgico</span></p><p class="elsevierStylePara">La dopamina juega un papel importante en el refuerzo positivo producido por el consumo de alcohol&#46; La presencia de variaciones en alguno de los genes relacionados con la s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de la dopamina&#44; con su recaptador o con los cinco subtipos de receptores que han sido descritos para este neurotransmisor&#44; podr&#237;an afectar a la vulnerabilidad a generar una conducta adictiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo en la regi&#243;n 3&#39; no codificadora del gen para el transportador de dopamina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">DAT1</span>&#41;&#44; ha sido asociado con la gravedad de los s&#237;ntomas de la abstinencia al alcohol<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; Cuando se compar&#243; el n&#250;mero de repeticiones &#40;VNTR&#41; de este polimorfismo con la disponibilidad cerebral de la prote&#237;na utilizando una t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#44;</span> como la tomograf&#237;a computarizada de emisi&#243;n de fot&#243;n &#250;nico &#40;SPECT&#41;&#44; se encontr&#243; que los heterocigotos para 9&#47;10 repeticiones ten&#237;an una reducci&#243;n media de un 22&#37; de la prote&#237;na transportadora en el putamen cuando se comparaba con los homocigotos para 10 repeticiones<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Estas diferencias gen&#233;ticas en la disponibilidad de <span class="elsevierStyleItalic">DAT1</span> pueden tener importancia cl&#237;nica durante las primeras fases de la abstinencia&#44; en la que se producen cambios r&#225;pidos en la liberaci&#243;n de dopamina&#46; &#201;sta podr&#237;a ser una explicaci&#243;n de la asociaci&#243;n entre este polimorfismo y la gravedad de los s&#237;ntomas de la abstinencia al alcohol y otros fen&#243;menos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los genes del sistema dopamin&#233;rgico m&#225;s estudiados han sido los que codifican los receptores&#44; especialmente el D2&#44; que es codificado por el gen <span class="elsevierStyleItalic">DRD2</span>&#46; En 1990&#44; se estudi&#243; en alcoh&#243;licos la primera variante identificada en este gen&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">TaqI A</span>&#44; encontr&#225;ndose una asociaci&#243;n positiva entre el alelo <span class="elsevierStyleItalic">TaqI A1</span> y la vulnerabilidad al alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Posteriormente se vio otra variante&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> TaqI B</span>&#44; que tambi&#233;n aparec&#237;a asociada al alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Los resultados obtenidos por diversos grupos de investigaci&#243;n no siempre corroboraron estos resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">TaqI A</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">DRD2</span>&#44; est&#225; localizado en una zona no codificadora del extremo 3&#39; del gen y el <span class="elsevierStyleItalic">TaqI B</span> en una zona intr&#243;nica&#46; Posteriormente se han descrito otras variaciones en este gen&#46; Algunas de ellas&#44; como por ejemplo las presentes en el ex&#243;n 7 y en el promotor&#44; no presentan asociaci&#243;n con el alcoholismo&#44; mientras que otra variaci&#243;n intr&#243;nica &#40;intr&#243;n 6&#41; tambi&#233;n ha sido asociada con el alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n con el alcoholismo de un polimorfismo no funcional en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DRD2</span> no fue replicada en estudios de ligamiento y asociaci&#243;n m&#225;s amplios y m&#225;s cuidadosamente controlados&#44; tampoco se encontr&#243; asociaci&#243;n entre la variante funcional Ser311Cis de <span class="elsevierStyleItalic"> DRD2</span> y el alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Recientemente se ha descrito un polimorfismo en el promotor para el receptor D2&#44; que es un buen candidato a ser estudiado en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cuando una muestra de individuos alcoh&#243;licos se compara con una muestra de individuos control en las tres localizaciones relacionadas con el alcoholismo&#44; se observa un mayor aumento significativo de la frecuencia del haplotipo &#40;A1&#47;A2&#44; B1&#47;B2&#44; T&#47;G&#41; que del &#40;A2&#47;A2&#44; B2&#47;B2&#44; G&#47;G&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estudios realizados en controles con tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41; utilizando el marcador de receptores D2 raclopride mostraron una disminuci&#243;n estadisticamente significativa de la disponibilidad de este receptor en el estriado de individuos control TaqI A1&#44; cuando se compara con individuos TaqI A2&#44; no observ&#225;ndose ninguna variaci&#243;n en la capacidad de uni&#243;n de la dopamina a ambas variantes del receptor<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Otro estudio en el que se utiliz&#243; la misma t&#233;cnica e id&#233;ntico marcador&#44; encontr&#243;&#44; en individuos sanos&#44; una disminuci&#243;n significativa de la densidad del receptor de dopamina en sujetos A1&#43; y B1&#43;&#44; cuando se compararon con sujetos A1-- y B1--<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cuando lo que se mide es el metabolismo energ&#233;tico cerebral utilizando 2-deoxi-glucosa-F18&#44; se observa una disminuci&#243;n significativa del metabolismo de la glucosa en los individuos con el alelo <span class="elsevierStyleItalic">TaqI A1</span> comparados con los <span class="elsevierStyleItalic">TaqI A2</span> en diversas regiones cerebrales entre las que se encuentran el caudado&#44; putamen y el n&#250;cleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span><span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Todos estos datos apuntan hacia una diferencia en la actividad funcional cerebral entre los portadores de ambos tipos de alelos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Influencias del entorno &#40;factores ambientales&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las posibles explicaciones a los resultados tan contradictorios encontrados en la b&#250;squeda de una relaci&#243;n entre los alelos <span class="elsevierStyleItalic">DRD2 A1</span> y el alcoholismo&#44; podr&#237;a ser el car&#225;cter multifactorial de esta enfermedad y las interacciones genes&#47;entorno&#46; Estamos ante un desorden polig&#233;nico que implica a una serie de factores gen&#233;ticos asociados a riesgo&#44; cada uno de los cuales puede contribuir de forma diferente a la variaci&#243;n del fenotipo y cuya expresi&#243;n est&#225; influida por el medio ambiente&#46; Uno de estos factores puede ser el grado de exposici&#243;n al estr&#233;s a que est&#225;n sometidas las personas portadoras de este alelo&#46; Se ha descrito que en un grupo de hondure&#241;os&#44; expuestos a un estresor cultural como es el estr&#233;s econ&#243;mico-ocupacional&#44; tienen mayor riesgo de alcoholismo que los que presentan el genotipo A1&#47;A1<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El eje de estr&#233;s ha sido relacionado con la predisposici&#243;n del individuo al consumo de alcohol&#44; v&#237;a cortisol&#44; que es una hormona relacionada con este eje&#44; cuyos valores aumentan cuando se viven situaciones extremas&#44; como la marginalidad u otros tipos de traumas emocionales&#46; La existencia de alteraciones en la regulaci&#243;n en este eje&#44; tanto de car&#225;cter gen&#233;tico como desarrolladas a lo largo de la vida del individuo&#44; puede alterar el patr&#243;n de liberaci&#243;n de esta hormona cuando se enfrenta a determinadas situaciones vitales&#46; En el caso del alcohol&#44; el resultado podr&#237;a ser una modificaci&#243;n de la respuesta del organismo a su consumo&#44; bien durante el desarrollo de la dependencia o posteriormente en la aparici&#243;n de las reca&#237;das<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Posible implicaci&#243;n del sistema dopamin&#233;rgico</span></p><p class="elsevierStylePara">El que el estr&#233;s producido por la subordinaci&#243;n social en las hembras de los monos de la especie <span class="elsevierStyleItalic">cynomolgus</span> disminuya la cantidad de ARNm para el receptor D2 en el n&#250;cleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span>&#44; sustancia nigra y &#225;rea tegmental ventral<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; es una demostraci&#243;n de la implicaci&#243;n del sistema dopamin&#233;rgico en la reactividad a la perturbaci&#243;n de las condiciones ambientales y en las respuestas emocionales<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La intensidad de la modificaci&#243;n producida&#44; y su influencia sobre el consumo de alcohol&#44; puede depender del genotipo DRD2 presente en el individuo que se expone al estr&#233;s&#46; As&#237;&#44; en un estudio realizado sobre los efectos de la exposici&#243;n en la ni&#241;ez al estr&#233;s familiar sobre el fenotipo DRD2 A1&#44; se ha descrito que los sujetos A1-- no presentaron ninguna asociaci&#243;n con alcoholismo&#46; El que los sujetos A1&#43; presentaran asociaci&#243;n&#44; parece indicar que los portadores de este alelo son m&#225;s sensibles al estr&#233;s que los A2&#43;&#44; en relaci&#243;n con la expresi&#243;n de fenotipos relacionados con el alcoholismo<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dado que la activaci&#243;n por el etanol del sistema dopamin&#233;rgico de recompensa es mediada por los opi&#225;ceos&#44; ciertas diferencias de tipo gen&#233;tico en la sensibilidad al alcohol del sistema opioide end&#243;geno pueden ser un factor importante para el desarrollo de una dependencia a su consumo&#46; Se ha descrito que siete d&#237;as despu&#233;s de la retirada del alcohol se produce una respuesta de la hormona de crecimiento &#40;GH&#41;&#44; inducida por apomorfina&#44; significativamente m&#225;s alta en los heterocigotos A118 G que en los homocigotos A118A para el polimorfismo A118G del receptor &#956;de opioides de tipo 1&#46; Este tipo de respuesta no se reproduce cuando el experimento se repite tres meses despu&#233;s<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El que la medida de la liberaci&#243;n de la GH sea un indicador indirecto de la sensibilidad dopamin&#233;rgica central&#44; refuerza la idea de una actividad reducida de las neuronas dopamin&#233;rgicas en los portadores de la variante del receptor &#956; de opioides de tipo 1&#46; El que a los 3 meses no haya diferencias entre los dos subgrupos parece indicar la existencia de factores compensadores&#44; que adaptan las neuronas dopamin&#233;rgicas a una nueva homeostasis&#46; En ese tr&#225;nsito&#44; la forma de producirse las correspondientes modificaciones puede variar en dependencia del &#40;los&#41; alelo&#40;s&#41; portador&#40;es&#41; para uno o varios genes implicados en el proceso&#46; Dos de los factores implicados en la adaptaci&#243;n de las neuronas dopamin&#233;rgicas podr&#237;an ser los receptores &#956; y las neuronas endorf&#237;nicas&#46; Este tipo de neuronas regula tanto la neurotransmisi&#243;n dopamin&#233;rgica mesol&#237;mbica como la liberaci&#243;n de GH&#44; por lo que la alteraci&#243;n de la respuesta de la GH podr&#237;a estarnos indicando la variaci&#243;n dopamin&#233;rgica en el sistema de recompensa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los portadores del genotipo A118G presentan una alteraci&#243;n&#44; en la actuaci&#243;n del eje de estr&#233;s&#44; cuando &#233;ste se activa con naltrexona&#46; La administraci&#243;n de este antagonista &#956; produce una respuesta de cortisol mayor en los portadores&#46; Tambi&#233;n hay una diferencia significativa entre A118A y A118G en la pendiente del aumento de la liberaci&#243;n de ACTH entre los 60 y 90 min&#44; as&#237; como en la velocidad de disminuci&#243;n despu&#233;s de los 90 min<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La posible explicaci&#243;n a este efecto de la naltrexona radica en la regulaci&#243;n ejercida por la &#946;-endorfina sobre la secreci&#243;n de las hormonas de estr&#233;s&#46; Las neuronas CRF positivas del n&#250;cleo paraventricular del hipot&#225;lamo expresan el receptor &#956; y son moduladas por un tono inhibitorio impuesto por neuronas &#946;-endorf&#237;nicas procedentes del n&#250;cleo arqueado<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Los antagonistas opi&#225;ceos bloquear&#225;n esta inhibici&#243;n&#44; lo que implica la liberaci&#243;n de ACTH y de cortisol&#46; En el caso del polimorfismo A118G&#44; el aumento de afinidad del receptor &#956; por &#946;-endorfina&#44; producido por el polimorfismo&#44; puede producir un aumento de la inhibici&#243;n t&#243;nica del eje&#44; por lo que la actuaci&#243;n de la naloxona podr&#237;a inducir una activaci&#243;n m&#225;s grande de la liberaci&#243;n de ACTH y de cortisol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">B&#250;squedas gen&#243;micas de genes asociados</p><p class="elsevierStylePara"> Otro abordaje experimental a la hora de intentar conocer los factores gen&#233;ticos asociados a una enfermedad es el an&#225;lisis de ligamiento param&#233;trico &#40;se establece el modo de herencia&#58; dominante o recesiva&#41; o no param&#233;trico&#46; En el an&#225;lisis de ligamiento se rastrea el genoma de los individuos mediante marcadores gen&#233;ticos polim&#243;rficos conocidos &#40;microsat&#233;lites&#41; intentando delimitar zonas compartidas por los individuos afectados por la enfermedad en estudio&#46; Una vez localizadas estas zonas&#44; se buscan los genes posicionados que con mayor probabilidad est&#225;n implicados en la enfermedad para proceder a un an&#225;lisis exhaustivo a trav&#233;s de la secuenciaci&#243;n para la b&#250;squeda de mutaciones y&#47;o genotipado de polimorfismos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En familias con alcoholismo se ha rastreado el genoma de familias en base a endofenotipos como la amplitud de la onda P300&#46; Se ha encontrado ligamiento a los cromosomas 2&#44; 5&#44; 6 y 17&#44; cabe destacar la localizaci&#243;n de genes como el gen del receptor ionotr&#243;pico de glutamato en la zona de ligamiento del cromosoma 6 y la de las cadenas b y g del receptor de acetilcolina en la zona de ligamiento del cromosoma 2&#46; En otro estudio se ha encontrado ligamiento con los cromosomas 16&#44; 3&#44; 7 y 13<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de todos los genes implicados en los caracteres humanos normales y patol&#243;gicos de la conducta permitir&#225; definir perfiles gen&#233;ticos de riesgo de predisposici&#243;n a los diferentes trastornos adictivos&#46; Esto ayudar&#225; tanto a los pacientes como a sus familiares sanos para prepararlos de manera preventiva&#44; cl&#237;nica y emocional&#46; Por otra parte&#44; estamos ante el inicio de la etapa posgen&#243;mica de la gen&#233;tica molecular humana en la que se pretende conocer la secuencia completa de nuestro genoma y todas las variantes responsables de la influencia gen&#233;tica en el comportamiento&#46; Estos avances y las nuevas t&#233;cnicas de an&#225;lisis que tambi&#233;n se est&#225;n desarrollando facilitar&#225;n la identificaci&#243;n de genes asociados al alcoholismo&#46; Estos genes&#44; que podr&#237;an ser la diana en el tratamiento con nuevos f&#225;rmacos&#44; ser&#237;an la base del dise&#241;o de nuevas terapias farmacol&#243;gicas&#46; Adem&#225;s&#44; la inclusi&#243;n del estudio gen&#233;tico en los ensayos cl&#237;nicos nos acercar&#237;a a la medicina personalizada que se adecua al genotipo individual con el fin de incrementar el &#233;xito en el tratamiento farmacol&#243;gico&#46;</p>"
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        "resumen" => "Objetivo&#58; El alcoholismo es un conjunto heterog&#233;neo de trastornos que comparten su relaci&#243;n con la ingesta de etanol&#46; La importancia de los factores gen&#233;ticos en el desarrollo del alcoholismo est&#225; avalada por una amplia serie de investigaciones llevadas a cabo desde hace a&#241;os&#46; Los estudios de familia&#44; en gemelos y de adopci&#243;n indican que los hijos de padres alcoh&#243;licos tienen un marcado riesgo para el trastorno&#46; En la actualidad&#44; el avance de las t&#233;cnicas moleculares ha aportado un nuevo enfoque al estudio de la asociaci&#243;n entre gen&#233;tica y alcoholismo&#46; Material y m&#233;todos&#58; Se revisan los aspectos gen&#233;ticos del alcoholismo&#46; Resultados&#58; Los efectos producidos por el alcohol&#44; van a depender de la actividad de las enzimas encargadas de su degradaci&#243;n&#46; Los individuos que presenten polimorfismos para alguno de sus genes&#44; que impliquen una alteraci&#243;n en la eliminaci&#243;n del etanol&#44; contribuir&#225;n a la variabilidad gen&#233;tica en su consumo y en sus efectos sobre el organismo&#46; Por otro lado&#44; sabemos que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se basa en su capacidad para potenciar la transmisi&#243;n dopamin&#233;rgica en el sistema mesol&#237;mbico&#44; centro fundamental del sistema de recompensa&#44; que se encuentra modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el serotonin&#233;rgico&#46; La existencia de variantes gen&#233;ticas para las prote&#237;nas clave de estos sistemas&#44; podr&#225;n estar tambi&#233;n relacionadas con su consumo&#46; Conclusiones&#58; El adecuado conocimiento de la importancia de los factores gen&#233;ticos en el alcoholismo&#44; y de su interrelaci&#243;n con otros factores fisiol&#243;gicos y psicosociales&#44; resulta fundamental para alcanzar un acercamiento m&#225;s adecuado a los distintos trastornos relacionados con el alcohol para su correcta comprensi&#243;n y manejo&#44; y tambi&#233;n para actuar&#44; de forma preventiva&#44; sobre los elementos que supongan un aumento en la vulnerabilidad a padecerlos&#46;"
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Información del artículo

ISSN: 15750973
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	1384	82	1466
2024 Septiembre	1981	106	2087
2024 Agosto	1722	78	1800
2024 Julio	1383	53	1436
2024 Junio	1643	55	1698
2024 Mayo	1935	107	2042
2024 Abril	1835	93	1928
2024 Marzo	2163	102	2265
2024 Febrero	1477	105	1582
2024 Enero	1448	66	1514
2023 Diciembre	1344	83	1427
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2023 Octubre	1902	85	1987
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2023 Agosto	1497	44	1541
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2023 Junio	1796	110	1906
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2022 Diciembre	831	68	899
2022 Noviembre	1775	67	1842
2022 Octubre	1572	76	1648
2022 Septiembre	1438	45	1483
2022 Agosto	1064	51	1115
2022 Julio	892	66	958
2022 Junio	877	73	950
2022 Mayo	980	76	1056
2022 Abril	750	55	805
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2022 Enero	681	40	721
2021 Diciembre	679	91	770
2021 Noviembre	1010	72	1082
2021 Octubre	1123	82	1205
2021 Septiembre	1174	81	1255
2021 Agosto	802	50	852
2021 Julio	588	47	635
2021 Junio	672	56	728
2021 Mayo	866	78	944
2021 Abril	2308	146	2454
2021 Marzo	1319	144	1463
2021 Febrero	792	59	851
2021 Enero	568	64	632
2020 Diciembre	698	92	790
2020 Noviembre	1312	69	1381
2020 Octubre	725	57	782
2020 Septiembre	976	65	1041
2020 Agosto	1095	50	1145
2020 Julio	900	31	931
2020 Junio	998	61	1059
2020 Mayo	948	50	998
2020 Abril	736	68	804
2020 Marzo	819	51	870
2020 Febrero	721	43	764
2020 Enero	785	53	838
2019 Diciembre	832	43	875
2019 Noviembre	1357	81	1438
2019 Octubre	1482	36	1518
2019 Septiembre	1341	67	1408
2019 Agosto	914	43	957
2019 Julio	1074	71	1145
2019 Junio	1122	61	1183
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2017 Abril	982	4	986
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2017 Febrero	893	10	903
2017 Enero	528	4	532
2016 Diciembre	455	15	470
2016 Noviembre	914	15	929
2016 Octubre	1022	35	1057
2016 Septiembre	1440	137	1577
2016 Agosto	1230	37	1267
2016 Julio	579	6	585
2016 Junio	693	32	725
2016 Mayo	749	37	786
2016 Abril	610	40	650
2016 Marzo	952	83	1035
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2016 Enero	213	17	230
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2015 Agosto	638	4	642
2015 Julio	452	8	460
2015 Junio	273	9	282
2015 Mayo	422	11	433
2015 Abril	227	17	244
2015 Marzo	284	15	299
2015 Febrero	134	5	139
2015 Enero	66	2	68
2014 Diciembre	99	5	104
2014 Noviembre	228	2	230
2014 Octubre	372	1	373
2014 Septiembre	383	6	389
2014 Agosto	376	2	378
2014 Julio	132	8	140
2014 Junio	114	1	115
2014 Mayo	167	2	169
2014 Abril	66	1	67
2014 Marzo	94	2	96
2014 Febrero	103	2	105
2014 Enero	71	1	72
2013 Diciembre	81	3	84
2013 Noviembre	163	4	167
2013 Octubre	210	5	215
2013 Septiembre	517	6	523
2013 Agosto	271	6	277
2013 Julio	121	6	127
2003 Junio	3552	0	3552

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