Aspectos farmacológicos de los programas de tratamiento con buprenorfina-naloxona

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En la práctica clínica, y hasta el momento actual, en España sólo contamos con la metadona como estrategia farmacológica fundamental para el tratamiento de este grupo de pacientes, a pesar de que la buprenorfina sublingual está aprobada por la Agencia Española del Medicamento para esta misma indicación desde el 12 de abril de 2000 1. Tanto en Estados Unidos como en todos los países de nuestro entorno, la buprenorfina ya forma parte del arsenal terapéutico de nuestra especialidad, con excelentes resultados. Por su perfil farmacológico, que ahora detallaremos, la buprenorfina va a ocupar el «espacio» existente entre los programas de tratamiento con metadona y los denominados «programas libres de drogas». Aunque la metadona seguirá siendo el fármaco de primera línea para la mayoría de los pacientes con dependencia de opiáceos, la buprenorfina será la opción a tener en cuenta para un determinado perfil de pacientes. La población drogodependiente es muy heterogénea, por lo que será necesario disponer de distintos fármacos para tratar más eficaz y eficientemente cada tipología de paciente. El objetivo de este trabajo es la revisión, desde una perspectiva práctica, de aquellos aspectos farmacológicos de la buprenorfina sublingual (Subutex®) y buprenorfina-naloxona (Suboxone®) que más puedan interesar a los clínicos para el manejo de sus pacientes. Aunque existen ya varias revisiones al respecto, en este trabajo hemos tratado de seleccionar y, sobre todo, integrar información dispersa en la literatura.BioquímicaLa buprenorfina es un opioide semisintético derivado de la tebaína. Fue desarrollado a principios de los años setenta en el contexto de una línea de investigación que buscaba un analgésico con menor potencial de abuso y menor toxicidad que la morfina. Estas propiedades de la buprenorfina, junto a la prolongada duración de su efecto, condujeron a Jasinski2 a investigar su utilidad en el tratamiento de la adicción a opiáceos. Su estructura molecular es muy similar a la de la morfina, pero difiere en la composición de dos de sus cadenas laterales, con propiedades no polares, lo que le confiere una mayor liposolubilidad. Estas características bioquímicas determinan las peculiaridades farmacocinéticas y farmacodinámicas que justifican su vía de administración y su utilidad en el tratamiento de los pacientes con dependencia de opiáceos.FarmacocinéticaAbsorciónSe han realizado diferentes estudios farmacológicos para determinar la vía de administración óptima para alcanzar sus objetivos terapéuticos. Debido a su alta liposolubilidad, la buprenorfina se absorbe bien por vía oral-digestiva, pero su biodisponibilidad es muy baja por la vía oral (inferior al 20%), ya que sufre un intenso metabolismo de «primer paso hepático», por lo que se considera una vía poco útil en la práctica clínica3.La vía sublingual presenta una biodisponibilidad superior (entre un 30 y un 55%), dependiendo ésta de dos factores; por un lado, del tiempo de contacto del fármaco con la mucosa oral y, por otro, de la formulación galénica (la biodisponibilidad de la preparación líquida es un 50% superior que la de los comprimidos)4. Las ventajas de esta vía vienen dadas por la evitación del denominado «primer paso hepático» (por tanto, por la reducción de su rápida metabolización), por la minimización de los efectos secundarios como la sedación o el estreñimiento, debido a sus menores niveles plasmáticos relativos, y por su rápida absorción determinada por alta liposolubilidad.Los principales inconvenientes de la vía sublingual son su relativo mal sabor y una amplia variabilidad intersujetos respecto a su biodisponibilidad. Se ha constatado que la buprenorfina tiene, en primer lugar, una rápida absorción desde su localización sublingual hasta el interior de la mucosa, seguida de un segundo paso relativamente más lento desde este nivel hasta el torrente circulatorio. Este «reservorio mucoso sublingual» es uno de los factores que contribuyen a que la duración de acción de la buprenorfina por esta vía sea superior que la de dosis equivalentes por vía intravenosa o intramuscular5.En la actualidad, está aprobada la formulación de comprimidos sublinguales de buprenorfina de 2 y 8 mg para el tratamiento de pacientes con dependencia de opiáceos (Subutex®). Recientemente se ha aprobado dentro de la Unión Europea por EMEA (http://eu-ropa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_es .htmun) un nuevo preparado de administración sublingual compuesto por buprenorfina y naloxona (Suboxone®), que confiere una mayor seguridad en caso de autoadministración endovenosa. Dicho preparado está disponible en dos formulaciones, 2 mg de buprenorfina y 0,5 mg de naloxona, y 8 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona.Por vía sublingual, la naloxona tiene una biodisponibilidad prácticamente nula y un marcado efecto de primer paso hepático. Por ello, mientras que por vía sublingual dosis equivalentes de Subutex ® y Suboxone® tienen la misma eficacia, en caso de administración intravenosa de un preparado de Suboxone®, el efecto antagonista de la naloxona se pone de manifiesto. Con ello se disminuye el potencial de abuso de este fármaco, y por tanto mejora su seguridad y disminuye su derivación al mercado clandestino. La adición de naloxona no modifica significativamente el perfil farmacocinético de la buprenorfina6,7.La formulación en comprimidos sublinguales ofrece algunas ventajas sobre la preparación líquida, tales como una mayor estabilidad del producto, una mayor facilidad de almacenamiento y distribución de los envases, así como una mayor facilidad de administración. El efecto de la buprenorfina por vía sublingual aparece ya en la primera hora tras su administración, y las concentraciones plasmáticas pico se suelen alcanzar unos 90 minutos después de su administración.Se han investigado otras vías de administración, pero tienen menos interés práctico. Existe un preparado de administración de buprenorfina en bajas dosis para el tratamiento del dolor por vía transdermal, no obstante, los niveles plasmáticos alcanzados son «muy bajos» para el tratamiento de consumidores de heroína. Se ha estudiado la vía intranasal, con una biodisponibilidad elevada, sin embargo, presenta algunos problemas para su administración rutinaria3. Finalmente, en la actualidad se está investigando la utilidad de un preparado de liberación sostenida (inyección depot), pero aún hay pocos datos al respecto8.DistribuciónLa buprenorfina se une en un 96% a las proteínas plasmáticas (principalmente alfa y beta globulinas), presentando un volumen de distribución relativamente grande (2,5 l/kg). Se distribuye inicialmente a tejidos y órganos muy vascularizados, como el hígado y el cerebro, para pasar posteriormente a la grasa corporal, gracias a su alta liposolubilidad. Debido también a esta propiedad, la buprenorfina atraviesa bien la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones relativamente altas a este nivel. Durante la administración mantenida de una dosis de 8 mg/día, el estado estacionario se corresponde, aproximadamente, con una concentración plasmática de 0,8 ng/ml3.MetabolismoLa buprenorfina se degrada, principalmente, en las paredes intestinales y en el hígado en un proceso de dos pasos. En primer lugar, una reacción de d-alquila-ción (14-N-desalquilación) catalizada por el citocromo P450 3A4 transforma la buprenorfina en norbuprenorfina. Posteriormente, tanto las moléculas de buprenorfina como las de norbuprenorfina experimentan un proceso de glucuronoconjugación. La norbuprenorfina es un metabolito con cierta actividad farmacológica y, aunque parece prolongar el tiempo de actuación del fármaco, su papel es moderado en este sentido (su efecto analgésico se estima en una quinta parte del efecto de la buprenorfina)9. La naloxona administrada por vía sublingual sufre un intenso primer paso hepático y es metabolizada principalmente por glucuronoconjugación.El Cyp 3A4 constituye el 30% del total de los cito-cromos P450 hepáticos. Todos los fármacos que actúen como sustratos de este complejo enzimático van a producir interacciones farmacológicas de significación clínica variable. Así, los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (por ejemplo, fluvoxamina) y los antirretrovirales como el ritonavir o el indinavir, debido al efecto de inhibición enzimática que producen, aumentarán los niveles plasmáticos de la buprenorfina10.ExcreciónEl 70-90% de la dosis administrada es eliminada por vía biliar en forma de glucurónidos. Tras la hidrólisis de estos derivados por la flora intestinal, la buprenorfina y norbuprenorfina libres retornan a la circulación enterohepática11. Una pequeña parte es eliminada por la orina, donde puede detectarse aún pasados unos días. Es necesario emplear un test específico para determinar la presencia de buprenorfina en orina, ya que el test general para opiáceos establece un cribado para metabolitos de la morfina y no tiene reactividad cruzada para buprenorfina y norbuprenorfina12. La naloxona es excretada principalmente por vía urinaria.La buprenorfina parece seguir un modelo farmacocinético de tipo bicompartimental con un amplio volumen de distribución10. La circulación entero-hepática y la movilización del fármaco desde los depósitos grasos al torrente circulatorio parecen contribuir a que la vida media total de este fármaco esté entre las 20-32 horas.FarmacodinámicaLa buprenorfina tiene una afinidad variable por cada uno de los subtipos de los receptores opioides.Sobre el receptor μSobre este receptor μ, la buprenorfina muestra una alta afinidad y actúa como un agonista parcial. Es decir, tiene una elevada afinidad por el receptor, pero su actividad intrínseca es relativamente baja. La molécula de buprenorfina se disocia muy lentamente del receptor μ, lo que también contribuye a prolongar la duración del efecto de este fármaco. Tiene una menor actividad intrínseca que los agonistas completos como la heroína o la metadona, lo que conduce al denominado «efecto techo» (ceiling effect)13. Su metabolito, la norbuprenorfina, tiene muy baja actividad intrínseca sobre este receptor, aunque, en relación con la buprenorfina, tiene mayor tendencia a inducir depresión respiratoria (debido a su acción sobre receptores μ en el tejido pulmonar).Como agonista parcial, el efecto máximo producido por la buprenorfina será siempre menor que el producido por un agonista completo como la heroína o la metadona en dosis equivalentes. Dicho de otra forma, para producir un determinado efecto con la buprenorfina será necesario ocupar un número mucho mayor de receptores μ que para producirlo con la morfina.El perfil singular de la buprenorfina como agonista parcial μ y antagonista le proporciona algunas ventajas sobre los agonistas completos, tales como una mayor seguridad relativa respecto a su capacidad de inducir depresión respiratoria, una menor sintomatología sobre el sistema nervioso autonómo durante la abstinencia, y menos efectos disfóricos. Se ha propuesto que en la administración de buprenorfina en dosis relativamente bajas predominaría el efecto agonista parcial sobre los receptores μ, mientras que en dosis altas el efecto sobre los receptores compensaría el efecto μ y sería el responsable de la forma especial de su curva dosis-respuesta14.En pacientes con intolerancia a los opiáceos, la buprenorfina se comporta como un agonista opioide, aunque su efecto siempre será menor que el de ellos. Sin embargo, en pacientes consumidores de otros opiáceos como heroína o metadona, la administración de buprenorfina mostrará una cierta capacidad de actuar como antagonista15 (por una parte, por su alta afinidad al receptor μ desplazaría de su unión al receptor μ a otros agonistas opiodes, y, por otra parte, por su acción agonista parcial con menor poder agonista que los agonistas opiodes plenos, el efecto final podría ser de un cierto grado de antagonismo).Tras un tratamiento prolongado con buprenorfina, al igual que con metadona, se produce una desensibilización de los receptores μ en casi todas las vías del sistema opioide. Sin embargo, la desensibilización producida por la buprenorfina es menor que la desencadenada por el tratamiento con agonistas completos. Por otro lado, la capacidad de la buprenorfina para activar el receptor μ (por inhibición de la adenilciclasa) es menor que en el caso de los agonistas completos16. Se ha propuesto que estas dos propiedades podrían contribuir a reducir el nivel de neuroadaptación en pacientes que son transferidos desde el tratamiento con metadona al de buprenorfina.Sobre el receptorLa acción sobre estos receptores es compleja, ya que es antagonista de los receptores 2 y agonista de los 1 y 3. El antagonismo 2 se ha asociado a un relativo efecto antidepresivo y a la ausencia relativa de la disforia producida por los opiáceos agonistas de este subtipo de receptor, tales como la etorfina o la pentazocina. El agonismo 1 y 3 se ha asociado al efecto analgésico mediado a nivel espinal3.Sobre el receptorLa buprenorfina tiene una baja afinidad por este receptor, lo que explicaría, en parte, la ausencia del «subidón» (high) percibido tras su consumo3.Bases farmacodinámicas del manejo clínico de la buprenorfina para el tratamiento de la adicción a opiáceosEfectos de la buprenorfina sobre pacientes sin dependencia física (neuroadaptación) de opiáceosCuando se administran dosis agudas (aisladas) de buprenorfina por distintas vías, a pacientes que no consumen opiáceos o con consumos pequeños y esporádicos, estas personas experimentan los efectos objetivos y subjetivos típicos de las sustancias opioides con actividad agonista μ (por ejemplo, sedación, euforia y apetencia o gusto por la sustancia)17.Cuando se administran dosis sucesivas de buprenorfina (dentro de un rango de dosis relativamente bajo) se observa una relación dosis-efecto opioide (sedación y euforia). El efecto máximo opioide aparece con dosis de 16 a 24 mg/día (aunque existe una amplia variabilidad interindividual). Este efecto máximo producido por estas dosis de buprenorfina puede corresponderse, grosso modo, con el efecto producido por una dosis de 60 mg de metadona por vía oral o 30 mg de morfina por vía parenteral.Sin embargo, cuando administramos dosis más altas de buprenorfina (a partir de 32 mg/día), no se produce un incremento de los efectos opioides («efecto techo» del efecto agonista opiáceo). Esto se debe a que, a partir de estas dosis, empieza a manifestarse, más claramente en una persona no consumidora de opiáceos, el efecto agonista parcial (y ya no el «agonista» que se observa más con dosis más bajas de buprenorfina). Es decir, debido a su alta afinidad por el receptor μ y a su baja actividad intrínseca, la buprenorfina no llega a desencadenar los efectos opioides con la misma intensidad que los agonistas completos como la metadona o la heroína. Esto se ha venido a denominar «efecto techo» (ceiling effect)17.Los efectos fisiológicos de la buprenorfina son los típicos de cualquier fármaco opiáceo tales como miosis, disminución de la motilidad intestinal, retención urinaria y depresión respiratoria. Sin embargo, al igual que con los efectos subjetivos de este fármaco (sedación y euforia), los efectos fisiológicos también tienen una curva aplanada a medida que se incrementan las dosis de buprenorfina.De todo ello pueden extraerse dos consecuencias de índole práctica. Por un lado, es evidente que la buprenorfina tiene efectos opioides agudos cuando se administra de forma ocasional, sobre todo en sujetos no dependientes de opiáceos, por lo que puede tener un cierto potencial de abuso. Pero por otro lado, y dadas sus características de agonista parcial, su potencial de abuso es relativamente bajo, sobre todo entre consumidores habituales de heroína, al tiempo que el margen de seguridad es mayor (sobre todo en relación con su capacidad de inducir depresión respiratoria).La observación de que la administración de dosis relativamente altas de buprenorfina se asocia a una duración prolongada del efecto, junto a un bajo riesgo de intoxicación y depresión respiratoria, ha llevado a proponer un régimen de administración a días alternos18.Efectos de la buprenorfina sobre pacientes con dependencia de opiáceosLa buprenorfina puede producir una amplia variedad de efectos farmacodinámicos (por ejemplo, efecto «tipo agonista» o efecto «tipo agonista-parcial antagonista») dependiendo de distintos factores, tales como el nivel de dependencia física subyacente (neuroadaptación), el tipo de opiáceo que el paciente viene consumiendo (por ejemplo, heroína, metadona, buprenorfina, etc.), el tiempo transcurrido desde la última dosis del opiáceo y la primera dosis de buprenorfina, así como la primera dosis de prueba de buprenorfina.Se ha demostrado que la buprenorfina tiene la capacidad de reducir y suprimir significativamente la sintomatología de abstinencia de opiáceos, tanto frente a placebo como frente a agonistas α2 adrenérgicos como la clonidina. Para que esto sea posible, las dosis del opiáceo previo han de ser bajas o moderadas (y más exactamente, sus niveles plasmáticos)19.Por otro lado, la buprenorfina puede inducir síntomas de abstinencia en pacientes que tomaban previamente dosis de metadona relativamente altas o bien cuando ha transcurrido relativamente poco tiempo desde la última dosis de metadona hasta la primera dosis de buprenorfina. Esto se debe a la propiedad de la buprenorfina como agonista parcial. Se postula que la buprenorfina, con mayor afinidad por el receptor opioide que la metadona, «desplazaría» a ésta de su localización, pero al tener menor actividad intrínseca que un agonista completo, el paciente experimentaría un síndrome de abstinencia «inducido»20.La probabilidad de inducir un síndrome de abstinencia de opiáceos (SAO) depende de la dosis de metadona previa que toma el paciente y de la dosis inicial de buprenorfina. Así, dosis iniciales de buprenorfina de 4 mg pueden inducir SAO en un paciente que tomaba previamente 60 mg/día de metadona, y no producirlo en la mayoría de los casos de pacientes que tomaron 30 mg/día de este agonista. Por otro lado, una misma dosis de buprenorfina puede inducir SAO si se administra dos horas después de tomar su dosis previa de meta-dona y no inducirlo si la primera dosis de buprenorfina se administra 24 horas después. Los protocolos de inducción tienen en consideración ambas condiciones simultáneamente. Así, en el caso de que el paciente tome previamente metadona, se suele realizar el cambio desde 30 o 40 mg/día de metadona, se suele esperar algo más de 24 horas desde la última toma (cuando comiencen a aparecer algunos síntomas leves de abstinencia) y entonces se administran entre 2 y 4 mg de buprenorfina.Otro factor a tener en cuenta en el inicio del tratamiento del paciente es su peso o, más concretamente, su índice de masa corporal (IMC). Los pacientes más obesos tienden a mantener durante más tiempo niveles plasmáticos de metadona más altos con relación a pacientes más delgados que tomen las mismas dosis (debido a que este fármaco sigue un modelo farmacocinético de tipo bicompartimental). Por esta razón, pacientes con dosis de metadona previas de 40 mg/día e IMC alto pueden experimentar SAO tras tomar de 4 mg de buprenorfina, mientras que pacientes con menor IMC no lo experimentarían tomando las mismas dosis de ambos opiáceos17.Cuando el tratamiento con buprenorfina se realiza sobre pacientes que tomaban previamente heroína, en vez de metadona, los parámetros anteriores varían, ya que la vida media de la heroína es menor que la de la metadona. En este caso, no es necesario esperar tanto tiempo desde la última dosis de heroína y la primera de buprenorfina. No obstante, hay que tener en cuenta que si se administra inicialmente una dosis relativamente alta de buprenorfina, puede desencadenarse también un SAO inducido.Desarrollo de tolerancia cruzada o efecto de «bloqueo opioide»Dole, Nyswander y Kreek21 plantearon, ya desde del comienzo del desarrollo de los tratamientos con meta-dona, que una dosis eficaz para la reducción del consumo de heroína era aquella que lograba alcanzar la tolerancia cruzada. En estas circunstancias, si el paciente consumía dosis adicionales de heroína, apenas experimentaría los efectos de sedación y euforia, lo que conduciría a una reducción del consumo de heroína. Estos autores denominaron este fenómeno «bloqueo opioide» o «bloqueo narcótico» (narcotic blockade)21.Se postula que la capacidad y la eficacia de la buprenorfina para reducir el consumo de heroína se fundamenta en este mismo fenómeno de «bloqueo opioide», aunque el mecanismo molecular es más complejo que en el caso de la metadona, debido a la propiedad de agonista parcial de la buprenorfina.Dosis de buprenorfina necesaria para alcanzar el «bloqueo opioide»Se ha sugerido que este efecto se alcanzaría con dosis relativamente altas de buprenorfina, lo que se asociaría a una mayor probabilidad de reducir el consumo continuado de heroína. En un estudio se comprobó que la capacidad de alcanzar el «bloqueo» para determinadas cantidades de heroína era mayor si se administraban dosis de 16 mg/día, que si se daban 8 mg/día. Otro trabajo indicó que dosis inferiores a 8 mg/día no eran capaces de inducir bloqueo y, por tanto, de proteger frente al consumo de heroína. No obstante, este bloqueo era remontable si las dosis de heroína adicionales eran superiores. La eficacia del «bloqueo opioide» ha sido demostrada tanto para los comprimidos de buprenorfina22 como para los de buprenorfina-nalo-xona23.Duración del tratamiento con buprenorfina para alcanzar el «bloqueo opioide»Al menos dos estudios han sugerido que, en pacientes en tratamiento continuado con buprenorfina, la capacidad de inducir «bloqueo» se adquiere ya desde la primera dosis15,24.Duración del «bloqueo opioide» producido por una determinada dosis de buprenorfinaAlgunos estudios sugieren que la duración del «bloqueo» tras la retirada de la buprenorfina es de 24 horas si el paciente venía tomando 2 mg/día, mientras que persistía hasta 5 días si el paciente tomaba dosis de 8 mg/día24,25. De todos modos, al igual que en los tratamientos con metadona, el ajuste de dosis de buprenorfina ha de ser individualizado, no existiendo dosis altas o bajas de forma arbitraria, sino dosis adecuadas.Características de la neuroadaptación inducida por la buprenorfinaDebido a la propiedad de la buprenorfina como agonista parcial, el grado de neuroadaptación (dependencia física) inducido por este fármaco es menor que el observado en pacientes en tratamiento con metadona. Esto se ha puesto de manifiesto, experimentalmente, mediante la provocación de síntomas de abstinencia tras la administración de un antagonista de los receptores opiáceos como la naloxona. Así, las dosis de naloxona necesarias para precipitar un cuadro de abstinencia a buprenorfina son diez veces mayores que las necesarias para inducirlo en pacientes en tratamiento con 30 mg/día de metadona. Se piensa que esto es debido a la alta afinidad de la buprenorfina por el receptor opioide26,27.No obstante, desde un punto de vista clínico práctico, tienen más interés las características de la abstinencia espontánea a la buprenorfina. Se ha constatado que el síndrome de abstinencia a la buprenorfina tiene un inicio tardío (incluso varios días después de su retirada brusca) y su intensidad es descrita como leve o moderada. Si la retirada de la buprenorfina es gradual, como suele hacerse en el contexto de los programas de tratamiento, no suele observarse una sintomatología de abstinencia clínicamente relevante17.Fundamentos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la combinación de buprenorfina y naloxona con ratio 4:1 (Suboxone®)La combinación de buprenorfina y naloxona en un mismo comprimido sublingual (Suboxone®), tiene por objetivo mantener la eficacia de los comprimidos dosisequivalentes de buprenorfina sola (Subutex®), al tiempo que disminuye su potencial de abuso en caso de autoadministración por vía parenteral (por precipitación de síntomas de abstinencia a opiá28, 29. Esto se debe al diferente perfil farmacológico de ambos productos. Por un lado, la naloxona tiene una escasa absorción y biodisponibilidad por vía sublingual (en torno al 9%)5 pero elevada por vía endovenosa24.Una formulación óptima de buprenorfina y naloxona debería permitir alcanzar los objetivos anteriormente citados de forma segura y eficaz. No debemos olvidar que durante la abstinencia de opiáceos se desencadena una activación simpática con elevación de la tensión arterial y aumento de la frecuencia cardíaca. Por ello se han llevado a cabo un número elevado de estudios tanto en pacientes consumidores con dependencia de opiáceos establecida, como en personas no dependientes30. Para ello se emplearon distintas dosis de la combinación de buprenorfina/naloxona con diferentes ratios (sobre todo 2/1, 4/1 y 8/1). El preparado con ratio 2/1 fue el que precipitó el síndrome de abstinencia de mayor intensidad por administración endovenosa, mientras que la combinación 8/1 fue la que dio lugar al síndrome más leve. Finalmente, la elección de la combinación de 4 partes de buprenorfina y una de naloxona (4/1) permitía mantener la eficacia de la dosis correspondiente de buprenorfina y, a la vez, inducir un síndrome de abstinencia suficiente pero seguro. Dicho de otro modo, aparecería un cuadro de abstinencia asociado al bloqueo del refuerzo positivo de la buprenorfina pero, a la vez, no demasiado intenso como para producir una activación adrenérgica importante. Con ello, se reduciría el potencial de abuso de la combinación y, de forma secundaria, su derivación al mercado clandestino.Evidencias sobre la eficacia y la efectividad de la buprenorfinaHay un gran número de trabajos que documentan la eficacia y la efectividad de la buprenorfina para el tratamiento de la dependencia de opiáceos31,32. Los diferentes estudios han tratado de evaluar los resultados de este fármaco tanto frente a placebo como frente a otros opiáceos (fundamentalmente metadona, aunque también respecto del LAAM). No obstante, también se han realizado algunos estudios que evaluaron su utilidad en la desintoxicación de pacientes consumidores de metadona. Más recientemente se han analizado otras variables como la calidad de vida relacionada con la salud, así como indicadores farmacoeconómicos. Dado el gran número de trabajos que aportan evidencias sobre algún aspecto concreto de la eficacia de la buprenorfina y los objetivos de este artículo, sólo consignamos las conclusiones más destacadas. Existen excelentes revisiones previas que abordan esta materia con más extensión31,32,33.Una cuestión importante en la interpretación de los estudios sobre la eficacia de este fármaco es la fórmula galénica empleada en los mismos. En los primeros trabajos, de corte más experimental, se empleó una solución alcohólica líquida de buprenorfina para su administración sublingual. Sin embargo, los estudios realizados con posteridad emplearon el producto ya comercializado (en forma de comprimido sublingual). Se ha podido constatar que la biodisponibilidad del comprimido sublingual supone el 50% de la de la solución alcohólica de este producto, por lo que en la valoración adecuada de la eficacia de determinadas dosis de buprenorfina habrá de tenerse en cuenta este hecho.Eficacia frente a placeboSe han realizado varios ensayos clínicos aleatorios en los que se ha comparado la buprenorfina, tanto en dosis fijas como individualizadas, frente a placebo34-38. En todos ellos se muestra una clara ventaja del tratamiento con buprenorfina en términos de reducción del consumo y retención en tratamiento. Los períodos de seguimiento de los principales estudios oscilan entre 2 y 52 semanas.Eficacia frente a metadonaAunque algunos autores han estudiado la eficacia de la buprenorfina frente al LAAM39, la mayoría de los trabajos comparativos se han realizado frente a metadona, por ser el principal opiáceo utilizado como tratamiento.Los primeros ensayos clínicos compararon buprenorfina en solución alcohólica (dosis comprendidas entre 2 y 16 mg/día) con metadona oral (dosis comprendidas entre 20 y 90 mg/día)40-44. Globalmente, los resultados fueron similares en términos de reducción en el consumo y de retención en el programa, si bien algunos trabajos mostraron mejores resultados con más de 65 mg/día de metadona que 12 o 16 mg/día de buprenorfina. Hay que tener en cuenta que estos trabajos comparaban dosis fijas de uno o ambos fármacos o bien el rango de flexibilidad de dosis empleado era muy estrecho.Uehlinger et al45 emplearon por primera vez en un ensayo clínico la buprenorfina en forma de comprimidos de absorción sublingual. Compararon dos grupos de tratamiento con diferentes dosis flexibles e individualizadas (dentro de un límite prefijado): buprenorfina en dosis comprendidas entre 4 y 16 mg/día y metadona entre 30 y 120 mg/día. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto de la reducción del consumo de heroína, aunque el grupo de tratamiento con metadona presentó una mayor retención.Otras evidencias de efectividadComo decíamos antes, son muchos los trabajos realizados que han venido aportando evidencias sobre distintos aspectos del tratamiento con buprenorfina. En este apartado sólo reseñamos los más significativos desde el punto de vista clínico.Distintos trabajos han evaluado la eficacia y la seguridad de la buprenorfina administrada en días alternos, en vez de diariamente18,46,47. Esta pauta se fundamenta en la larga duración de acción de la buprenorfina y el lento inicio de la sintomatología de abstinencia tras una eventual interrupción brusca de este fármaco. Las dosis administradas suelen ser el doble de su dosis habitual. Por ejemplo, si un paciente venía tomando 8 mg diariamente, pasaría a tomar 16 mg cada dos días. El interés de esta pauta se basa en la posibilidad de reducir el número de veces que el paciente tiene que acudir a la recogida de sus dosis, con la consiguiente reducción en costes directos e indirectos, siendo por otro lado innecesario dar al paciente dosis para llevar a casa (take-home) con la disminución de su derivación al mercado negro. Naturalmente, esta pauta sólo tiene sentido si se administra a los pacientes que acuden diariamente a la recogida del fármaco, resultando inecesaria si el paciente tiene autorización para su recogida semanal o quincenal en el punto de dispensación. Los estudios realizados no observan diferencias significativas entre la pauta diaria y la de días alternos respecto a los síntomas de abstinencia, aunque entre los pacientes que reciben buprenorfina en días alternos se observa un mayor número de urinoanálisis positivos a opiáceos. No obstante, estos resultados son similares a los observados entre los pacientes que no acuden diariamente a la recogida de sus dosis de buprenorfina.Recientemente, otros trabajos han tratado de evaluar la efectividad de la buprenorfina en términos de calidad de vida relacionada con la salud48,49. En este estudio, se ha seguido a una cohorte de 53 pacientes que iniciaron tratamiento con buprenorfina (n = 29) o con metadona (n = 24). A los 3 años del comienzo del tratamiento, la retención para el grupo de metadona fue del 50% y del 45% para el grupo de buprenorfina, siendo comparables los valores del indicador general de calidad de vida. Los pacientes que recibieron tratamiento con buprenorfina tuvieron significativamente menos molestias gástricas, así como menos sensación de fatiga y cansancio, que los que recibieron tratamiento con metadona. El consumo de benzodiacepinas también fue significativamente menor en el grupo de tratamiento con buprenorfina.Por otro lado, distintos autores han realizado estudios de evaluación económica de los tratamientos con buprenorfina, sobre todo en relación con metadona. En una reciente revisión al respecto, se concluye que, aunque la metadona es la alternativa más barata y más eficaz, cuando se comparan las ratios coste/efectivi-dad de ambos tratamientos no se observan diferencias significativas entre ellos50.Perfil general de seguridad de la buprenorfinaEfectos adversos propios de buprenorfinaLos estudios que describen el perfil de efectos adversos de buprenorfina suelen referir tanto los efectos de tipo agonista (estreñimiento, náuseas, retención urinaria, sedación, etc.), como los debidos a una cierta abstinencia (cefalea, insomnio, dolor abdominal o malestar subjetivo). Estos efectos se han observado tanto en pacientes con tolerancia a los opiáceos, como en sujetos consumidores esporádicos. Ninguno de estos efectos representa un riesgo médico significativo y pueden manejarse clínicamente sin dificultad.Depresión respiratoriaLas características de la buprenorfina como agonista parcial sobre el receptor opiode μ, con una actividad intrínseca relativamente baja, le dotan de una mayor seguridad frente a una potencial depresión respiratoria central que la metadona y el LAAM. Ya hemos citado anteriormente que existe una relación entre las dosis de buprenorfina y el efecto que puede modelizarse mediante una curva «aplanada»26. Se piensa que este tipo de respuesta se debe a razones farmacodinámicas más que a factores farmacocinéticos. En este sentido, hay datos que apoyan que el uso de buprenorfina mediante comprimidos de absorción sublingual (por sí sola) no induce depresión respiratoria que requiera intervención, incluso aunque se tome en dosis 6 veces superiores a las empleadas habitualmente en el paciente17.La mayoría de los casos de muerte atribuible a depresión respiratoria por buprenorfina se han comunicado en personas con administración de dosis elevadas de este fármaco por vía intravenosa en combinación con psicofármacos (benzodiacepinas generalmente). No obstante, también existe un riesgo potencial de depresión respiratoria si se administra buprenorfina por vía sublingual junto a la toma de benzodiacepinas, aunque se apunta a que este riesgo sería algo menor que la combinación de metadona-benzodiacepinas.En caso de sospecha de depresión respiratoria por sobredosis de buprenorfina, la utilidad de la administración de naloxona es limitada, ya que la duración del efecto de la buprenorfina es muy superior a la del antagonista. Por ello, se recomienda una estrecha vigilancia clínica por si fuera necesario el empleo de ventilación mecánica hasta la recuperación de la estabilidad.Efectos perinatalesLos datos disponibles señalan que la buprenorfina no produce efectos nocivos sobre la gestante, el feto o el neonato (a excepción, en este último caso, de un síndrome de abstinencia de menor intensidad que los descritos con los agonistas opiodes)51. No obstante, el número limitado de estudios y el tipo de diseño empleado en ellos no avalan el uso indiscriminado de la buprenorfina en las gestantes. El número de estudios realizados sobre el preparado de buprenorfina/naloxona es aún menor, por lo que no se recomienda en las gestantes. En este caso, se sigue recomendando el tratamiento con metadona52,53.En la autorización del producto por parte de la agencia europea EMEA, se señala que la administración de buprenorfina-naloxona en altas dosis al final del embarazo puede producir depresión respiratoria en el recién nacido, y que su administración continuada durante el tercer trimestre del embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en el recién nacido.Efectos cardíacosA pesar de que se han realizado estudios de evaluación de la función cardíaca en pacientes tratados con buprenorfina, hasta el momento no se han constatado evidencias de toxicidad significativa a este nivel54.Efectos hepáticosEn algunos pacientes se ha observado un incremento leve de los niveles de enzimas hepáticas (TGO, TGP), aunque muchas de estas personas ya tenían niveles altos previos al tratamiento. Se han descrito algunos casos de hepatitis citolítica, sobre todo en personas que se autoadministraban buprenorfina por vía intravenosa55. En cualquier caso, se desaconseja el uso de buprenorfina en pacientes con insuficiencia hepática severa.Efectos cognitivos y psicomotoresLos datos disponibles hasta la fecha no revelan alteraciones en el funcionamiento cognitivo ni psicomotor en las personas que toman este fármaco17.Interacciones farmacológicasCon fármacos metabolizados por el citocromo P450 3A4La buprenorfina es metabolizada por el sistema enzimático P450 3A4, por lo que puede aparecer una interacción farmacocinética clínicamente relevante si se administra simultáneamente con otro fármaco que utilice este mismo sistema3. Esto da lugar a un aumento o a una disminución de los niveles plasmáticos de buprenorfina, en función de que el otro fármaco tenga un efecto inhibidor o inductor sobre estas enzimas. En la tabla 1 pueden observarse algunos de estos fármacos y la interacción resultante.<img src="182v10n01-13117591tab01.gif"></img>Tabla 1. Principales interacciones farmacológicas de la buprenorfina mediadas por el citocromo P450 3A4.Con benzodiacepinas y otros psicofármacosYa se ha comentado el riesgo potencial que supone la administración concomitante de buprenorfina y benzodiacepinas, aunque es algo inferior que la combinación de metadona y benzodiacepinas56. A pesar de que la buprenorfina tiene un débil efecto inhibidor sobre el sistema P450 3A4, parece que la potencial depresión respiratoria está mediada por un efecto farmacodinámico más que farmacocinético.Con agonistas opioidesLos pacientes en tratamiento con metadona que presentan un dolor agudo intenso de cualquier etiología pueden ser tratados con eficacia analgésica mediante el empleo de otro agonista completo de vida media corta. Sin embargo, dadas las características de agonista parcial de la buprenorfina, si un paciente en tratamiento continuado con este fármaco requiriese analgesia mediante un agonista opiáceo durante un tiempo prolongado, habitualmente se prefiere transferir previamente al paciente desde el tratamiento con buprenorfina al de metadona57.Con antagonistas opioidesLa naltrexona es un fármaco útil en el tratamiento de la dependencia del alcohol, y un porcentaje elevado de pacientes con dependencia de opiáceos la presentan concomitantemente. Sin embargo, un paciente en tratamiento con buprenorfina no debería recibir tratamiento con naltrexona, ya que ésta puede inducir un síndrome de abstinencia.Indicaciones del programa de tratamiento con buprenorfina-naloxona: aproximación al perfil de candidatosEn los apartados anteriores hemos analizado cómo el perfil farmacológico de la buprenorfina determina su espectro de acción, y se han expuesto las evidencias sobre su eficacia. Debe quedar claro que aún no se ha establecido con rigurosidad cuál es el perfil de pacientes que mejor responde al tratamiento con buprenorfina, en relación al tratamiento con metadona. Aún así, tanto los datos disponibles como la experiencia clínica comunicada por distintos autores permite esbozar algunas características del perfil de pacientes a los que, en principio, la buprenorfina podría reportar alguna utilidad. Entre estas indicaciones estarían:<li>Pacientes consumidores de heroína con: a) historia de consumo relativamente corta, b) consumo de heroína de baja-moderada cantidad y/o frecuencia y d) perfil moderado de problemas relacionados con el consumo.</li><li>Pacientes en tratamiento con metadona con una evolución buena o relativamente buena y que deseen cambiar de opiáceo, bien por preferencias personales (para seguir en régimen de «mantenimiento») o bien como paso previo para dejar el programa de tratamiento con opiáceos.</li><li>Como fármaco de desintoxicación de la dependencia de heroína.</li>Aspectos básicos del tratamiento con buprenorfina-naloxona para la dependencia de opiáceosEn este apartado vamos a dar algunas orientaciones sobre los aspectos más concretos del manejo de este fármaco para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. Para ello hemos tratado de realizar una síntesis de las recomendaciones ofrecidas por las principales guías publicadas57,58. Hemos dividido la exposición en tres partes, que constituyen tres pasos lógicos en este proceso de intervención, a saber; inducción al tratamiento con buprenorfina, mantenimiento y retirada.Una vez establecida la indicación del tratamiento con buprenorfina, debe informarse al paciente de las características del mismo, de sus efectos adversos, de la duración, etc. Es necesario destacar la importancia de esta fase de información, ya que es un elemento clave que puede determinar el éxito o el fracaso de todo el programa59.Inducción al tratamiento con buprenorfinaLa pauta de tratamiento con buprenorfina podrá variar en función de la vida media del opiáceo que el paciente venía tomando previamente (heroína o metadona).Inducción de buprenorfina desde heroínaSi el paciente viene consumiendo heroína, y dada la vida media de esta sustancia, debe esperarse a que trascurra un mínimo de 6 horas entre la última dosis de heroína y la administración del primer comprimido de buprenorfina.La primera dosis de buprenorfina dependerá de varios aspectos57:Grado de neuroadaptación a opiáceos. Los pacientes con un bajo grado de neuroadaptación (tolerancia) deben iniciar el tratamiento con dosis de 2 ó 4 mg el primer día. Por el contrario, si se estima que el grado de neuroadaptación es alto, se iniciará con 6 u 8 mg. La valoración del grado de neuroadpatación es subjetiva, y se basa en la evaluación de la intensidad y la frecuencia del consumo de heroína.Intensidad de la sintomatología de abstinencia en el momento de administrar la primera dosis de buprenorfina. Evidentemente, cuanto mayor es la intensidad de la sintomatología de abstinencia, mayor será la dosis de buprenorfina administrada. De todos modos, la mayoría de los autores suelen aconsejar que la dosis del primer día debe estar entre 2 y 8 mg, y no sobrepasar esta última dosis. Si el paciente no presenta síntomas de abstinencia en el momento de la administración de la primera dosis de buprenorfina, debe retrasarse algo la toma (hasta el momento en que comience a experimentar algún síntoma de abstinencia).Consumo simultáneo de otras sustancias de abuso. En este caso, la primera dosis debe ser inferior, y debe valorarse más estrechamente al paciente. Si éste consume heroína entre la primera y la segunda dosis de buprenorfina (habitualmente entre el primer y el segundo día de tratamiento), debe asegurarse que el tiempo transcurrido entre la última dosis de heroína y la primera de buprenorfina sea al menos de 6 horas. Si el paciente continúa consumiendo heroína habría que replantear la indicación de buprenorfina, o bien su inducción en un entorno controlado como una unidad de hospitalización o una comunidad terapéutica.Inducción del tratamiento con buprenorfina desde metadonaComo ya se ha comentado, la administración de buprenorfina podría desencadenar un síndrome de abstinencia en un paciente que viene tomando previamente metadona, en función de las dosis de ambos opiáceos. Ello es debido a que las moléculas de buprenorfina, con una alta afinidad por el receptor μ, desplazarían a las moléculas de metadona. Por lo general, si un paciente viene tomando una dosis de metadona de 30 mg/día, o menos, no suelen observarse síntomas de abstinencia inducidos al tomar las primeras dosis de buprenorfina.Como norma general, antes de iniciar la inducción con buprenorfina, debe disminuirse, en lo posible, la dosis de metadona. La pauta de buprenorfina variará en función de la dosis previa de metadona que venía tomando el paciente.Si el paciente viene tomando una dosis de metadona igual o inferior a 40 mg/día. Suele aconsejarse mantenerle durante una semana con 40 mg/día de metadona, antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina (algunos autores aconsejan partir de un máximo de 30 mg/día de metadona). Las dosis de buprenorfina aconsejadas para cada dosis de metadona se recogen en la tabla 2.<img src="182v10n01-13117591tab02.gif"></img>Tabla 2. Pauta de inducción al tratamiento con buprenorfinaSi el paciente viene tomando una dosis de meta-dona entre 40 y 60 mg/día. Ya hemos comentado que la dosis ideal de metadona previa a la inducción con buprenorfina debe ser de 30 o 40 mg/día. No obstante, algunos pacientes que toman entre 40 y 60 mg/día no son capaces de reducir más sus dosis de metadona sin que, con ello, experimenten síntomas de abstinencia. Para estos casos se propone una pauta de tratamiento que puede esquematizarse como sigue57:<li>Preparar al paciente para la inducción mediante una correcta y veraz información, organizar apoyos y contar con un horario de dispensación/tratamiento suficientemente flexible.</li><li>Después de la última dosis de metadona, retrasar la primera dosis de buprenorfina hasta el momento en que el paciente experimente síntomas significativos de abstinencia (por lo general entre 24 y 72 horas desde la última toma de su dosis de metadona). Si es necesario, puede administrarse algún fármaco para aliviar los síntomas de abstinencia tales como clonidina o benzodiacepinas en dosis moderadas (lógicamente, está contraindicada en este momento cualquier medicación que contenga opiáceos).</li><li>Administrar, como primera dosis, 4 mg de buprenorfina a primera hora de la mañana o de la tarde.</li><li>Revisar al paciente entre 2 y 4 horas después de la primera dosis y actuar en consecuencia del siguiente modo: a) si se observa un empeoramiento de la sintomatología de abstinencia, facilitar al paciente fármacos no opiáceos para aliviarla y citar al día siguiente, y b) si no se observa un empeoramiento de la sintomatología de abstinencia, o bien hay una marcada disminución de la misma, dar una dosis adicional de 2 o 4 mg de buprenorfina.</li><li>El segundo día el paciente debe ser evaluado de nuevo antes de tomar la dosis correspondiente de buprenorfina (valorando la respuesta a la dosis de primer día y la situación actual del paciente), ajustándola hasta 6-10 mg según las necesidades.</li><li>Revisar al paciente frecuentemente, y ajustar las dosis hasta la estabilización clínica.</li>Fase de «estabilización» del tratamiento con buprenorfinaAl igual que en el tratamiento con metadona, las primeras dosis de buprenorfina tienen como objetivo aliviar la sintomatología de abstinencia, debiendo ser reajustadas sucesivamente para alcanzar todos los efectos esperables de una dosis eficaz (reducción del craving, alcanzar la tolerancia cruzada o «bloqueo» y reducción del consumo continuado de heroína). Para ello, debe re-evaluarse periódicamente al paciente para observar:<li>El grado de adecuación de la dosis de buprenorfina y su eventual modificación.</li><li>Monitorizar el consumo de heroína y otras sustancias.</li><li>Evaluación de la respuesta clínica global y de la calidad de vida del paciente.</li><li>Reevaluar la información y la actitud que el paciente tiene sobre el tratamiento con buprenorfina, aplicando técnicas de educación para la salud con objeto de modificar las creencias o actitudes erróneas, si fuera necesario.</li>Sabemos que la presión asistencial nos obliga a optimizar el número de sesiones de revisión por paciente. No obstante, a continuación se expone la pauta de revisión propuesta por algunos autores:<li>Dos veces durante el primer día de tratamiento.</li><li>Cada 2-4 días hasta la estabilización (generalmente en dos semanas).</li><li>Cada semana durante las primeras 4-6 semanas de tratamiento.</li><li>Cada dos semanas durante las siguientes 6-8 semanas.</li><li>Mensualmente durante un tiempo variable, para pasar luego a revisiones trimestrales.</li>Ajuste de las dosis de mantenimientoAl igual que en el tratamiento con metadona, la dosificación de buprenorfina ha de ser un proceso individualizado, no existiendo, en términos absolutos, dosis «altas» o «bajas», sino dosis «adecuadas»60. No obstante, desde una perspectiva poblacional, se ha observado que dosis de 12 a 24 mg/día de buprenorfina son eficaces en términos de reducción del consumo de heroína y aumento de la retención en tratamiento. Sin embargo, muchos pacientes pueden alcanzar estos mismos objetivos con dosis de 8 a 12 mg/día.No hay evidencia de eficacia adicional con dosis superiores a 24 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 32 mg/día. No obstante, y como se comentó en un apartado anterior, ésta es la dosis con la que se alcanza el efecto techo, apareciendo síntomas propios de su actividad agonista-parcial antagonista. Es preciso decir que en la autorización del producto por parte de la agencia europea EMEA se señala que la dosis diaria máxima es de 24 mg.El estado estacionario de la buprenorfina se alcanza antes que el de metadona, de modo que los máximos efectos esperados para una determinada dosis pueden observarse a los 2-3 días de su toma sucesiva, pudiéndose realizar entonces nuevos ajustes. La forma de la curva dosis-respuesta de buprenorfina indica que pequeños incrementos tienen mayor impacto en dosis bajas, mientras que a dosis altas se requieren mayores incrementos para alcanzar efectos similares. Así, si la dosis previa de buprenorfina es inferior a 16 mg/día, los incrementos deben ser de 2 a 4 mg, mientras que si las dosis previas son superiores a 16 mg/día, los incrementos deben ser de 4 a 8 mg.Dosis para llevar a casa (take-home)Los criterios para otorgar el «privilegio» de dar dosis para llevar a casa, o pautas de recogida semanal son similares a los tenidos en cuenta en el tratamiento con metadona.Intervención psicosocialEl tratamiento con buprenorfina se concibe como un programa de tratamiento multidisciplinar (al igual que el de metadona) donde, además de la prescripción, dispensación y evaluación clínica de la respuesta a este fármaco, se requieren distintas intervenciones coordinadas que busquen cubrir las distintas necesidades del paciente.Paciente no respondedorA pesar de tener una dosis adecuada, un paciente en tratamiento con buprenorfina, puede presentar consumos aislados de heroína u otras sustancias. Sin embargo, si este consumo es continuado, se producen algunas sobredosis, alteraciones de conducta asociadas al consumo, o bien un deterioro en la salud física o mental atribuible al consumo de drogas debe replantearse el tratamiento. En primer lugar, debe intentarse un mayor apoyo psicosocial, y reajustar la dosis de buprenorfina (incremento de las dosis, retirada temporal de las autorizaciones semanales y supervisión de la toma del fármaco). Si esto no es posible, habrá que plantear la posibilidad de incorporarse (o reincorporarse, en su caso), al programa de tratamiento con metadona. De forma simultánea, o como alternativa, puede plantearse el tratamiento en una comunidad terapéutica o en una unidad de toxicomanías en el ámbito hospitalario.Fase de «retirada» del tratamiento con buprenorfinaAl igual que en los programas de metadona, aún hay pocas evidencias sobre cuánto tiempo debe durar el tratamiento con buprenorfina. Los datos de los que disponemos y la lógica de la experiencia clínica nos indican que el tratamiento con buprenorfina debe durar tanto tiempo como sea necesario y siga siendo eficaz para el paciente concreto (salvo en las modalidades de tratamientos de «desintoxicación» de heroína). Se piensa que largos períodos de tratamiento (por ejemplo, más de un año) serían más eficaces que tratamientos cortos (una mayor duración aumentaría la probabilidad de alcanzar los objetivos de mejorar la calidad de vida del paciente)61.La retirada debe ser un proceso pactado con el paciente y debe contar con el adecuado apoyo médico y psicosocial. El procedimiento habitual es la reducción gradual de las dosis, evaluando cada modificación por si fuera necesario ralentizar o detener el proceso (por ejemplo, aparición de síntomas de abstinencia o aumento en la frecuencia del consumo de heroína). Aunque por las características farmacológicas de la buprenorfina, la sintomatología de abstinencia es más leve que la de metadona y permite reducciones más rápidas. En algunos pacientes puede ser necesaria la administración de algún fármaco no opiáceo que alivie la sintomatología (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], clonidina, antieméticos, benzodiacepinas, etc.).En la tabla 3 se proponen las tasas de reducción, en función de las dosis previas del paciente.<img src="182v10n01-13117591tab03.gif"></img>Tabla 3. Pauta de reducción del tratamiento con buprenorfinaUna eventualidad posible es la retirada del tratamiento con buprenorfina antes de su finalización por reducción paulatina y alta terapéutica. Esto puede deberse a una intolerancia de los efectos de la buprenorfina por parte del paciente, a una respuesta inadecuada a la misma, a un alta o traslado del paciente a un lugar donde la buprenorfina no esté aún disponible, o bien a complicaciones por el uso de antagonistas o agonistas57. Es este caso, la opción habitual es transferir al paciente a tratamiento con metadona. Este proceso es menos complicado que a la inversa. Como norma general, el tratamiento con metadona puede iniciarse a las 24 horas después de la última dosis de buprenorfina, con una dosis inicial máxima de 40 mg. En caso de que el paciente viniese tomando una dosis de buprenorfina de 4 mg o menos, será suficiente comenzar con 20 mg de metadona. A partir de este momento, se ajustarán las dosis de metadona en función de los síntomas y la evolución clínica del paciente. Tan sólo debe tenerse en consideración que las dosis de meta-dona no deben incrementarse con rapidez, ya que al principio aún puede persistir el bloqueo opioide de la buprenorfina, restando eficacia a la metadona.Aspectos psicosociales de los programas de tratamiento con buprenorfina-naloxonaEl tratamiento farmacológico con buprenorfina-na-loxona para pacientes con dependencia de opiáceos debe estructurarse en el contexto de un programa multidisciplinar de intervención psicosocial56,62. Se ha constado que este tipo de intervención mejora la efectividad del tratamiento con buprenorfina al reducir el consumo de heroína y mejorar la adherencia al programa63. También se ha puesto de manifiesto una disminución del riesgo de recaída en el consumo, y una disminución del craving de heroína64. En principio, el modelo de intervención seguido en estos trabajos no dista del utilizado en los programas de tratamiento con metadona.Aún no hay evidencias sobre si la intervención psicoterapéutica en pacientes en tratamiento con buprenorfina ha de ser específica o no. Parece razonable establecer diferentes tipos de intervención en función del perfil de los pacientes, sus objetivos, sus necesidades y sus preferencias y la orientación del programa. Así, si el paciente ha iniciado un tratamiento con buprenorfina tras ser transferido desde un programa de metadona, con el objetivo de abandonar el tratamiento con opiáceos, la intervención irá más orientada a la abstinencia. Por el contrario, si un paciente inicia un tratamiento con buprenorfina con vistas al «mantenimiento», el modelo de intervención será más similar al empleado en los programas de metadona. Al igual que en éstos, se ha demostrado una relación entre la efectividad del programa de tratamiento con buprenorfina y el período de estancia en el mismo61.ConclusionesLa buprenorfina-naloxona es una alternativa farmacológica con un buen perfil de eficacia y seguridad para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. Aunque la metadona va a seguir siendo, por el momento, el agonista de elección para la mayoría de los pacientes con dependencia de opiáceos, la buprenorfina, por sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, va a ser un fármaco muy útil para un determinado perfil de pacientes. Es importante no olvidar que el abordaje del paciente drogodependiente ha de ser integral y que, además de la buprenorfina, deben organizarse los apoyos psicosociales necesarios, constituyendo un verdadero programa asistencial. Como ya hemos comentado, la buprenorfina va a venir a cubrir ese espacio existente entre los programas de metadona y los denominados «programas libres de drogas».Los autores declaran que no existe conflicto de interés.Correspondencia:F. GONZÁLEZ-SAIZFundación Andaluza para la Atención a las Drogodependencias e Incorporación Social (FADAIS). Avda. Hytasa, edificio Toledo II, Plt. 3.ª Ofic. n.º 1 41006 Sevilla. España. Correo electrónico: pacogonzalez@comcadiz.comRecibido: 17-12-2007 Aceptado para su publicación: 14-01-2008" "pdfFichero" => "182v10n01a13117591pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec173983" "palabras" => array:1 [ 0 => "buprenorfina, buprenorfina/naloxona, dependencia, opiáceos, terapéutica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec173984" "palabras" => array:1 [ 0 => "buprenorphine, buprenorphine/naloxone, dependence, opiates, therapeutic" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Objetivo. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión conceptual sobre los principales aspectos farmacológicos que fundamentan el uso clínico de la buprenorfina/naloxona. Material y métodos. Se realiza una búsqueda bibliográfica y se revisan las principales guías clínicas de buena práctica sobre el tratamiento con buprenorfina y buprenorfina/naloxona. Se seleccionan las recomendaciones coincidentes y se realiza una síntesis actualizada desde una orientación clínica práctica. Resultado. La buprenorfina/naloxona es un producto con un perfil farmacológico eficaz y seguro para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. Como agonista parcial de los receptores opiáceos µ y antagonista de los receptores opiáceos k, ofrece ciertas ventajas para un determinado grupo de pacientes dependientes de los opiáceos, a pesar de que la metadona seguirá siendo el fármaco de primera elección para la mayoría. La fase de inducción es un proceso seguro y cómodo para la mayoría de los pacientes, siendo fundamental una correcta y suficiente información. Se constata una estrecha relación entre el tiempo del paciente en tratamiento y los resultados del programa. Debido a su prolongada vida media, la retirada del fármaco es cómoda para el paciente, sin la presencia de síntomas de abstinencia significativos. Conclusiones. La buprenorfina/naloxona va a ocupar el «espacio» existente entre los programas de tratamiento con agonistas (metadona) y los denominados «programas libres de drogas». Se trata de un fármaco eficaz y seguro que debe emplearse en el contexto de un programa de intervención psicosocial más amplio." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Objectives. The aim of this work is to carry out a conceptual review of the main pharmacological aspects on which the clinical use of buprenorphine/naloxone is based. Materials and methods. A bibliographical search is done, and the major clinical guides are reviewed for good practice in treatment with buprenorphine and buprenorphine/nolaxone. The recommendations they have in common are selected and an updated synthesis is carried out from a clinical practice viewpoint. Results. Buprenorphine/naloxone has a safe and efficient pharmacological profile for the treatment of dependence on opiates. As a partial agonist of the opiate µ receptors and antagonist of the opiate k receptors, they offer certain advantages for a particular group of opiate addicts, even though methadone will continue to be the first choice for most such patients. The induction phase, in which sufficient, and correct information is essential, is a safe and easy process for most patients. The time the patient is treated and the programme results are closely related. Due to the prolonged half-life of this medicament, there are no significant withdrawal symptoms when patients end treatment. Conclusions. Buprenorphine/naloxone will cover the existing «gap» between treatment programmes using agonist (methadone) and the so-called «drug-free programmes». 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Estadísticas

Pharmacological aspects of the buprenorhine-naloxona treatment programmes

F. GONZÁLEZ-SAIZa, FJ. ÁLVAREZb

a Psiquiatra. Fundación Andaluza para la Atención a las Drogodependencias e Incorporación Social (FADAIS). Junta de Andalucía. Sevilla. España.

b Instituto de Alcohol y Drogas. Área de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid. Valladolid. España.

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span> La dependencia de opi&#225;ceos contin&#250;a siendo una de las patolog&#237;as adictivas m&#225;s prevalentes en los centros de atenci&#243;n especializada&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; y hasta el momento actual&#44; en Espa&#241;a s&#243;lo contamos con la metadona como estrategia farmacol&#243;gica fundamental para el tratamiento de este grupo de pacientes&#44; a pesar de que la buprenorfina sublingual est&#225; aprobada por la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento para esta misma indicaci&#243;n desde el 12 de abril de 2000 <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Tanto en Estados Unidos como en todos los pa&#237;ses de nuestro entorno&#44; la buprenorfina ya forma parte del arsenal terap&#233;utico de nuestra especialidad&#44; con excelentes resultados&#46; Por su perfil farmacol&#243;gico&#44; que ahora detallaremos&#44; la buprenorfina va a ocupar el &#171;espacio&#187; existente entre los programas de tratamiento con metadona y los denominados &#171;programas libres de drogas&#187;&#46; Aunque la metadona seguir&#225; siendo el f&#225;rmaco de primera l&#237;nea para la mayor&#237;a de los pacientes con dependencia de opi&#225;ceos&#44; la buprenorfina ser&#225; la opci&#243;n a tener en cuenta para un determinado perfil de pacientes&#46; La poblaci&#243;n drogodependiente es muy heterog&#233;nea&#44; por lo que ser&#225; necesario disponer de distintos f&#225;rmacos para tratar m&#225;s eficaz y eficientemente cada tipolog&#237;a de paciente&#46; <p class="elsevierStylePara">El objetivo de este trabajo es la revisi&#243;n&#44; desde una perspectiva pr&#225;ctica&#44; de aquellos aspectos farmacol&#243;gicos de la buprenorfina sublingual &#40;Subutex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; y buprenorfina-naloxona &#40;Suboxone<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; que m&#225;s puedan interesar a los cl&#237;nicos para el manejo de sus pacientes&#46; Aunque existen ya varias revisiones al respecto&#44; en este trabajo hemos tratado de seleccionar y&#44; sobre todo&#44; integrar informaci&#243;n dispersa en la literatura&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bioqu&#237;mica</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina es un opioide semisint&#233;tico derivado de la teba&#237;na&#46; Fue desarrollado a principios de los a&#241;os setenta en el contexto de una l&#237;nea de investigaci&#243;n que buscaba un analg&#233;sico con menor potencial de abuso y menor toxicidad que la morfina&#46; Estas propiedades de la buprenorfina&#44; junto a la prolongada duraci&#243;n de su efecto&#44; condujeron a Jasinski<span class="elsevierStyleSup">2</span> a investigar su utilidad en el tratamiento de la adicci&#243;n a opi&#225;ceos&#46; Su estructura molecular es muy similar a la de la morfina&#44; pero difiere en la composici&#243;n de dos de sus cadenas laterales&#44; con propiedades no polares&#44; lo que le confiere una mayor liposolubilidad&#46; Estas caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas determinan las peculiaridades farmacocin&#233;ticas y farmacodin&#225;micas que justifican su v&#237;a de administraci&#243;n y su utilidad en el tratamiento de los pacientes con dependencia de opi&#225;ceos&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacocin&#233;tica</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Absorci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">Se han realizado diferentes estudios farmacol&#243;gicos para determinar la v&#237;a de administraci&#243;n &#243;ptima para alcanzar sus objetivos terap&#233;uticos&#46; Debido a su alta liposolubilidad&#44; la buprenorfina se absorbe bien por v&#237;a oral-digestiva&#44; pero su biodisponibilidad es muy baja por la v&#237;a oral &#40;inferior al 20&#37;&#41;&#44; ya que sufre un intenso metabolismo de &#171;primer paso hep&#225;tico&#187;&#44; por lo que se considera una v&#237;a poco &#250;til en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La v&#237;a sublingual presenta una biodisponibilidad superior &#40;entre un 30 y un 55&#37;&#41;&#44; dependiendo &#233;sta de dos factores&#59; por un lado&#44; del tiempo de contacto del f&#225;rmaco con la mucosa oral y&#44; por otro&#44; de la formulaci&#243;n gal&#233;nica &#40;la biodisponibilidad de la preparaci&#243;n l&#237;quida es un 50&#37; superior que la de los comprimidos&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Las ventajas de esta v&#237;a vienen dadas por la evitaci&#243;n del denominado &#171;primer paso hep&#225;tico&#187; &#40;por tanto&#44; por la reducci&#243;n de su r&#225;pida metabolizaci&#243;n&#41;&#44; por la minimizaci&#243;n de los efectos secundarios como la sedaci&#243;n o el estre&#241;imiento&#44; debido a sus menores niveles plasm&#225;ticos relativos&#44; y por su r&#225;pida absorci&#243;n determinada por alta liposolubilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los principales inconvenientes de la v&#237;a sublingual son su relativo mal sabor y una amplia variabilidad intersujetos respecto a su biodisponibilidad&#46; Se ha constatado que la buprenorfina tiene&#44; en primer lugar&#44; una r&#225;pida absorci&#243;n desde su localizaci&#243;n sublingual hasta el interior de la mucosa&#44; seguida de un segundo paso relativamente m&#225;s lento desde este nivel hasta el torrente circulatorio&#46; Este &#171;reservorio mucoso sublingual&#187; es uno de los factores que contribuyen a que la duraci&#243;n de acci&#243;n de la buprenorfina por esta v&#237;a sea superior que la de dosis equivalentes por v&#237;a intravenosa o intramuscular<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; est&#225; aprobada la formulaci&#243;n de comprimidos sublinguales de buprenorfina de 2 y 8 mg para el tratamiento de pacientes con dependencia de opi&#225;ceos &#40;Subutex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46; Recientemente se ha aprobado dentro de la Uni&#243;n Europea por EMEA &#40;http&#58;&#47;&#47;eu-ropa&#46;eu&#47;agencies&#47;community&#95;agencies&#47;emea&#47;index&#95;es &#46;htmun&#41; un nuevo preparado de administraci&#243;n sublingual compuesto por buprenorfina y naloxona &#40;Suboxone<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; que confiere una mayor seguridad en caso de autoadministraci&#243;n endovenosa&#46; Dicho preparado est&#225; disponible en dos formulaciones&#44; 2 mg de buprenorfina y 0&#44;5 mg de naloxona&#44; y 8 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por v&#237;a sublingual&#44; la naloxona tiene una biodisponibilidad pr&#225;cticamente nula y un marcado efecto de primer paso hep&#225;tico&#46; Por ello&#44; mientras que por v&#237;a sublingual dosis equivalentes de Subutex <span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Suboxone<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> tienen la misma eficacia&#44; en caso de administraci&#243;n intravenosa de un preparado de Suboxone<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; el efecto antagonista de la naloxona se pone de manifiesto&#46; Con ello se disminuye el potencial de abuso de este f&#225;rmaco&#44; y por tanto mejora su seguridad y disminuye su derivaci&#243;n al mercado clandestino&#46; La adici&#243;n de naloxona no modifica significativamente el perfil farmacocin&#233;tico de la buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La formulaci&#243;n en comprimidos sublinguales ofrece algunas ventajas sobre la preparaci&#243;n l&#237;quida&#44; tales como una mayor estabilidad del producto&#44; una mayor facilidad de almacenamiento y distribuci&#243;n de los envases&#44; as&#237; como una mayor facilidad de administraci&#243;n&#46; El efecto de la buprenorfina por v&#237;a sublingual aparece ya en la primera hora tras su administraci&#243;n&#44; y las concentraciones plasm&#225;ticas pico se suelen alcanzar unos 90 minutos despu&#233;s de su administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han investigado otras v&#237;as de administraci&#243;n&#44; pero tienen menos inter&#233;s pr&#225;ctico&#46; Existe un preparado de administraci&#243;n de buprenorfina en bajas dosis para el tratamiento del dolor por v&#237;a transdermal&#44; no obstante&#44; los niveles plasm&#225;ticos alcanzados son &#171;muy bajos&#187; para el tratamiento de consumidores de hero&#237;na&#46; Se ha estudiado la <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a</span> intranasal&#44; con una biodisponibilidad elevada&#44; sin embargo&#44; presenta algunos problemas para su administraci&#243;n rutinaria<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Finalmente&#44; en la actualidad se est&#225; investigando la utilidad de un preparado de liberaci&#243;n sostenida &#40;inyecci&#243;n depot&#41;&#44; pero a&#250;n hay pocos datos al respecto<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Distribuci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina se une en un 96&#37; a las prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;principalmente alfa y beta globulinas&#41;&#44; presentando un volumen de distribuci&#243;n relativamente grande &#40;2&#44;5 l&#47;kg&#41;&#46; Se distribuye inicialmente a tejidos y &#243;rganos muy vascularizados&#44; como el h&#237;gado y el cerebro&#44; para pasar posteriormente a la grasa corporal&#44; gracias a su alta liposolubilidad&#46; Debido tambi&#233;n a esta propiedad&#44; la buprenorfina atraviesa bien la barrera hematoencef&#225;lica&#44; alcanzando concentraciones relativamente altas a este nivel&#46; Durante la administraci&#243;n mantenida de una dosis de 8 mg&#47;d&#237;a&#44; el estado estacionario se corresponde&#44; aproximadamente&#44; con una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de 0&#44;8 ng&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metabolismo</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina se degrada&#44; principalmente&#44; en las paredes intestinales y en el h&#237;gado en un proceso de dos pasos&#46; En primer lugar&#44; una reacci&#243;n de d-alquila-ci&#243;n &#40;14-N-desalquilaci&#243;n&#41; catalizada por el citocromo P450 3A4 transforma la buprenorfina en norbuprenorfina&#46; Posteriormente&#44; tanto las mol&#233;culas de buprenorfina como las de norbuprenorfina experimentan un proceso de glucuronoconjugaci&#243;n&#46; La norbuprenorfina es un metabolito con cierta actividad farmacol&#243;gica y&#44; aunque parece prolongar el tiempo de actuaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; su papel es moderado en este sentido &#40;su efecto analg&#233;sico se estima en una quinta parte del efecto de la buprenorfina&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La naloxona administrada por v&#237;a sublingual sufre un intenso primer paso hep&#225;tico y es metabolizada principalmente por glucuronoconjugaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Cyp 3A4 constituye el 30&#37; del total de los cito-cromos P450 hep&#225;ticos&#46; Todos los f&#225;rmacos que act&#250;en como sustratos de este complejo enzim&#225;tico van a producir interacciones farmacol&#243;gicas de significaci&#243;n cl&#237;nica variable&#46; As&#237;&#44; los f&#225;rmacos inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de la serotonina &#40;por ejemplo&#44; fluvoxamina&#41; y los antirretrovirales como el ritonavir o el indinavir&#44; debido al efecto de inhibici&#243;n enzim&#225;tica que producen&#44; aumentar&#225;n los niveles plasm&#225;ticos de la buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Excreci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara">El 70-90&#37; de la dosis administrada es eliminada por v&#237;a biliar en forma de glucur&#243;nidos&#46; Tras la hidr&#243;lisis de estos derivados por la flora intestinal&#44; la buprenorfina y norbuprenorfina libres retornan a la circulaci&#243;n enterohep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Una peque&#241;a parte es eliminada por la orina&#44; donde puede detectarse a&#250;n pasados unos d&#237;as&#46; Es necesario emplear un test espec&#237;fico para determinar la presencia de buprenorfina en orina&#44; ya que el test general para opi&#225;ceos establece un cribado para metabolitos de la morfina y no tiene reactividad cruzada para buprenorfina y norbuprenorfina<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; La naloxona es excretada principalmente por v&#237;a urinaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina parece seguir un modelo farmacocin&#233;tico de tipo bicompartimental con un amplio volumen de distribuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La circulaci&#243;n entero-hep&#225;tica y la movilizaci&#243;n del f&#225;rmaco desde los dep&#243;sitos grasos al torrente circulatorio parecen contribuir a que la vida media total de este f&#225;rmaco est&#233; entre las 20-32 horas&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacodin&#225;mica</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina tiene una afinidad variable por cada uno de los subtipos de los receptores opioides&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sobre el receptor &#956;</span><p class="elsevierStylePara">Sobre este receptor &#956;&#44; la buprenorfina muestra una alta afinidad y act&#250;a como un agonista parcial&#46; Es decir&#44; tiene una elevada afinidad por el receptor&#44; pero su actividad intr&#237;nseca es relativamente baja&#46; La mol&#233;cula de buprenorfina se disocia muy lentamente del receptor &#956;&#44; lo que tambi&#233;n contribuye a prolongar la duraci&#243;n del efecto de este f&#225;rmaco&#46; Tiene una menor actividad intr&#237;nseca que los agonistas completos como la hero&#237;na o la metadona&#44; lo que conduce al denominado &#171;efecto techo&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ceiling effect</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Su metabolito&#44; la norbuprenorfina&#44; tiene muy baja actividad intr&#237;nseca sobre este receptor&#44; aunque&#44; en relaci&#243;n con la buprenorfina&#44; tiene mayor tendencia a inducir depresi&#243;n respiratoria &#40;debido a su acci&#243;n sobre receptores &#956; en el tejido pulmonar&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como agonista parcial&#44; el efecto m&#225;ximo producido por la buprenorfina ser&#225; siempre menor que el producido por un agonista completo como la hero&#237;na o la metadona en dosis equivalentes&#46; Dicho de otra forma&#44; para producir un determinado efecto con la buprenorfina ser&#225; necesario ocupar un n&#250;mero mucho mayor de receptores &#956; que para producirlo con la morfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El perfil singular de la buprenorfina como agonista parcial &#956; y antagonista le proporciona algunas ventajas sobre los agonistas completos&#44; tales como una mayor seguridad relativa respecto a su capacidad de inducir depresi&#243;n respiratoria&#44; una menor sintomatolog&#237;a sobre el sistema nervioso auton&#243;mo durante la abstinencia&#44; y menos efectos disf&#243;ricos&#46; Se ha propuesto que en la administraci&#243;n de buprenorfina en dosis relativamente bajas predominar&#237;a el efecto agonista parcial sobre los receptores &#956;&#44; mientras que en dosis altas el efecto sobre los receptores compensar&#237;a el efecto &#956; y ser&#237;a el responsable de la forma especial de su curva dosis-respuesta<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con intolerancia a los opi&#225;ceos&#44; la buprenorfina se comporta como un agonista opioide&#44; aunque su efecto siempre ser&#225; menor que el de ellos&#46; Sin embargo&#44; en pacientes consumidores de otros opi&#225;ceos como hero&#237;na o metadona&#44; la administraci&#243;n de buprenorfina mostrar&#225; una cierta capacidad de actuar como antagonista<span class="elsevierStyleSup">15</span> &#40;por una parte&#44; por su alta afinidad al receptor &#956; desplazar&#237;a de su uni&#243;n al receptor &#956; a otros agonistas opiodes&#44; y&#44; por otra parte&#44; por su acci&#243;n agonista parcial con menor poder agonista que los agonistas opiodes plenos&#44; el efecto final podr&#237;a ser de un cierto grado de antagonismo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras un tratamiento prolongado con buprenorfina&#44; al igual que con metadona&#44; se produce una desensibilizaci&#243;n de los receptores &#956; en casi todas las v&#237;as del sistema opioide&#46; Sin embargo&#44; la desensibilizaci&#243;n producida por la buprenorfina es menor que la desencadenada por el tratamiento con agonistas completos&#46; Por otro lado&#44; la capacidad de la buprenorfina para activar el receptor &#956; &#40;por inhibici&#243;n de la adenilciclasa&#41; es menor que en el caso de los agonistas completos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Se ha propuesto que estas dos propiedades podr&#237;an contribuir a reducir el nivel de neuroadaptaci&#243;n en pacientes que son transferidos desde el tratamiento con metadona al de buprenorfina&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sobre el receptor</span><p class="elsevierStylePara">La acci&#243;n sobre estos receptores es compleja&#44; ya que es antagonista de los receptores 2 y agonista de los 1 y 3&#46; El antagonismo 2 se ha asociado a un relativo efecto antidepresivo y a la ausencia relativa de la disforia producida por los opi&#225;ceos agonistas de este subtipo de receptor&#44; tales como la etorfina o la pentazocina&#46; El agonismo 1 y 3 se ha asociado al efecto analg&#233;sico mediado a nivel espinal<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sobre el receptor</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina tiene una baja afinidad por este receptor&#44; lo que explicar&#237;a&#44; en parte&#44; la ausencia del &#171;subid&#243;n&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">high</span>&#41; percibido tras su consumo<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bases farmacodin&#225;micas del manejo cl&#237;nico de la buprenorfina para el tratamiento de la adicci&#243;n a opi&#225;ceos</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos de la buprenorfina sobre pacientes sin dependencia f&#237;sica &#40;neuroadaptaci&#243;n&#41; de opi&#225;ceos</span><p class="elsevierStylePara">Cuando se administran dosis agudas &#40;aisladas&#41; de buprenorfina por distintas v&#237;as&#44; a pacientes que no consumen opi&#225;ceos o con consumos peque&#241;os y espor&#225;dicos&#44; estas personas experimentan los efectos objetivos y subjetivos t&#237;picos de las sustancias opioides con actividad agonista &#956; &#40;por ejemplo&#44; sedaci&#243;n&#44; euforia y apetencia o gusto por la sustancia&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se administran dosis sucesivas de buprenorfina &#40;dentro de un rango de dosis relativamente bajo&#41; se observa una relaci&#243;n dosis-efecto opioide &#40;sedaci&#243;n y euforia&#41;&#46; El efecto m&#225;ximo opioide aparece con dosis de 16 a 24 mg&#47;d&#237;a &#40;aunque existe una amplia variabilidad interindividual&#41;&#46; Este efecto m&#225;ximo producido por estas dosis de buprenorfina puede corresponderse&#44; <span class="elsevierStyleItalic">grosso modo&#44;</span> con el efecto producido por una dosis de 60 mg de metadona por v&#237;a oral o 30 mg de morfina por v&#237;a parenteral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; cuando administramos dosis m&#225;s altas de buprenorfina &#40;a partir de 32 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; no se produce un incremento de los efectos opioides &#40;&#171;efecto techo&#187; del efecto agonista opi&#225;ceo&#41;&#46; Esto se debe a que&#44; a partir de estas dosis&#44; empieza a manifestarse&#44; m&#225;s claramente en una persona no consumidora de opi&#225;ceos&#44; el efecto agonista parcial &#40;y ya no el &#171;agonista&#187; que se observa m&#225;s con dosis m&#225;s bajas de buprenorfina&#41;&#46; Es decir&#44; debido a su alta afinidad por el receptor &#956; y a su baja actividad intr&#237;nseca&#44; la buprenorfina no llega a desencadenar los efectos opioides con la misma intensidad que los agonistas completos como la metadona o la hero&#237;na&#46; Esto se ha venido a denominar &#171;efecto techo&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ceiling effect</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos fisiol&#243;gicos de la buprenorfina son los t&#237;picos de cualquier f&#225;rmaco opi&#225;ceo tales como miosis&#44; disminuci&#243;n de la motilidad intestinal&#44; retenci&#243;n urinaria y depresi&#243;n respiratoria&#46; Sin embargo&#44; al igual que con los efectos subjetivos de este f&#225;rmaco &#40;sedaci&#243;n y euforia&#41;&#44; los efectos fisiol&#243;gicos tambi&#233;n tienen una curva aplanada a medida que se incrementan las dosis de buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De todo ello pueden extraerse dos consecuencias de &#237;ndole pr&#225;ctica&#46; Por un lado&#44; es evidente que la buprenorfina tiene efectos opioides agudos cuando se administra de forma ocasional&#44; sobre todo en sujetos no dependientes de opi&#225;ceos&#44; por lo que puede tener un cierto potencial de abuso&#46; Pero por otro lado&#44; y dadas sus caracter&#237;sticas de agonista parcial&#44; su potencial de abuso es relativamente bajo&#44; sobre todo entre consumidores habituales de hero&#237;na&#44; al tiempo que el margen de seguridad es mayor &#40;sobre todo en relaci&#243;n con su capacidad de inducir depresi&#243;n respiratoria&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La observaci&#243;n de que la administraci&#243;n de dosis relativamente altas de buprenorfina se asocia a una duraci&#243;n prolongada del efecto&#44; junto a un bajo riesgo de intoxicaci&#243;n y depresi&#243;n respiratoria&#44; ha llevado a proponer un r&#233;gimen de administraci&#243;n a d&#237;as alternos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos de la buprenorfina sobre pacientes con dependencia de opi&#225;ceos</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina puede producir una amplia variedad de efectos farmacodin&#225;micos &#40;por ejemplo&#44; efecto &#171;tipo agonista&#187; o efecto &#171;tipo agonista-parcial antagonista&#187;&#41; dependiendo de distintos factores&#44; tales como el nivel de dependencia f&#237;sica subyacente &#40;neuroadaptaci&#243;n&#41;&#44; el tipo de opi&#225;ceo que el paciente viene consumiendo &#40;por ejemplo&#44; hero&#237;na&#44; metadona&#44; buprenorfina&#44; etc&#46;&#41;&#44; el tiempo transcurrido desde la &#250;ltima dosis del opi&#225;ceo y la primera dosis de buprenorfina&#44; as&#237; como la primera dosis de prueba de buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que la buprenorfina tiene la capacidad de reducir y suprimir significativamente la sintomatolog&#237;a de abstinencia de opi&#225;ceos&#44; tanto frente a placebo como frente a agonistas &#945;2 adren&#233;rgicos como la clonidina&#46; Para que esto sea posible&#44; las dosis del opi&#225;ceo previo han de ser bajas o moderadas &#40;y m&#225;s exactamente&#44; sus niveles plasm&#225;ticos&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; la buprenorfina puede inducir s&#237;ntomas de abstinencia en pacientes que tomaban previamente dosis de metadona relativamente altas o bien cuando ha transcurrido relativamente poco tiempo desde la &#250;ltima dosis de metadona hasta la primera dosis de buprenorfina&#46; Esto se debe a la propiedad de la buprenorfina como agonista parcial&#46; Se postula que la buprenorfina&#44; con mayor afinidad por el receptor opioide que la metadona&#44; &#171;desplazar&#237;a&#187; a &#233;sta de su localizaci&#243;n&#44; pero al tener menor actividad intr&#237;nseca que un agonista completo&#44; el paciente experimentar&#237;a un s&#237;ndrome de abstinencia &#171;inducido&#187;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La probabilidad de inducir un s&#237;ndrome de abstinencia de opi&#225;ceos &#40;SAO&#41; depende de la dosis de metadona previa que toma el paciente y de la dosis inicial de buprenorfina&#46; As&#237;&#44; dosis iniciales de buprenorfina de 4 mg pueden inducir SAO en un paciente que tomaba previamente 60 mg&#47;d&#237;a de metadona&#44; y no producirlo en la mayor&#237;a de los casos de pacientes que tomaron 30 mg&#47;d&#237;a de este agonista&#46; Por otro lado&#44; una misma dosis de buprenorfina puede inducir SAO si se administra dos horas despu&#233;s de tomar su dosis previa de meta-dona y no inducirlo si la primera dosis de buprenorfina se administra 24 horas despu&#233;s&#46; Los protocolos de inducci&#243;n tienen en consideraci&#243;n ambas condiciones simult&#225;neamente&#46; As&#237;&#44; en el caso de que el paciente tome previamente metadona&#44; se suele realizar el cambio desde 30 o 40 mg&#47;d&#237;a de metadona&#44; se suele esperar algo m&#225;s de 24 horas desde la &#250;ltima toma &#40;cuando comiencen a aparecer algunos s&#237;ntomas leves de abstinencia&#41; y entonces se administran entre 2 y 4 mg de buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor a tener en cuenta en el inicio del tratamiento del paciente es su peso o&#44; m&#225;s concretamente&#44; su &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#46; Los pacientes m&#225;s obesos tienden a mantener durante m&#225;s tiempo niveles plasm&#225;ticos de metadona m&#225;s altos con relaci&#243;n a pacientes m&#225;s delgados que tomen las mismas dosis &#40;debido a que este f&#225;rmaco sigue un modelo farmacocin&#233;tico de tipo bicompartimental&#41;&#46; Por esta raz&#243;n&#44; pacientes con dosis de metadona previas de 40 mg&#47;d&#237;a e IMC alto pueden experimentar SAO tras tomar de 4 mg de buprenorfina&#44; mientras que pacientes con menor IMC no lo experimentar&#237;an tomando las mismas dosis de ambos opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando el tratamiento con buprenorfina se realiza sobre pacientes que tomaban previamente hero&#237;na&#44; en vez de metadona&#44; los par&#225;metros anteriores var&#237;an&#44; ya que la vida media de la hero&#237;na es menor que la de la metadona&#46; En este caso&#44; no es necesario esperar tanto tiempo desde la &#250;ltima dosis de hero&#237;na y la primera de buprenorfina&#46; No obstante&#44; hay que tener en cuenta que si se administra inicialmente una dosis relativamente alta de buprenorfina&#44; puede desencadenarse tambi&#233;n un SAO inducido&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Desarrollo de tolerancia cruzada o efecto de &#171;bloqueo opioide&#187;</span><p class="elsevierStylePara">Dole&#44; Nyswander y Kreek<span class="elsevierStyleSup">21</span> plantearon&#44; ya desde del comienzo del desarrollo de los tratamientos con meta-dona&#44; que una dosis eficaz para la reducci&#243;n del consumo de hero&#237;na era aquella que lograba alcanzar la tolerancia cruzada&#46; En estas circunstancias&#44; si el paciente consum&#237;a dosis adicionales de hero&#237;na&#44; apenas experimentar&#237;a los efectos de sedaci&#243;n y euforia&#44; lo que conducir&#237;a a una reducci&#243;n del consumo de hero&#237;na&#46; Estos autores denominaron este fen&#243;meno &#171;bloqueo opioide&#187; o &#171;bloqueo narc&#243;tico&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">narcotic blockade</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se postula que la capacidad y la eficacia de la buprenorfina para reducir el consumo de hero&#237;na se fundamenta en este mismo fen&#243;meno de &#171;bloqueo opioide&#187;&#44; aunque el mecanismo molecular es m&#225;s complejo que en el caso de la metadona&#44; debido a la propiedad de agonista parcial de la buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dosis de buprenorfina necesaria para alcanzar el &#171;bloqueo opioide&#187;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha sugerido que este efecto se alcanzar&#237;a con dosis relativamente altas de buprenorfina&#44; lo que se asociar&#237;a a una mayor probabilidad de reducir el consumo continuado de hero&#237;na&#46; En un estudio se comprob&#243; que la capacidad de alcanzar el &#171;bloqueo&#187; para determinadas cantidades de hero&#237;na era mayor si se administraban dosis de 16 mg&#47;d&#237;a&#44; que si se daban 8 mg&#47;d&#237;a&#46; Otro trabajo indic&#243; que dosis inferiores a 8 mg&#47;d&#237;a no eran capaces de inducir bloqueo y&#44; por tanto&#44; de proteger frente al consumo de hero&#237;na&#46; No obstante&#44; este bloqueo era remontable si las dosis de hero&#237;na adicionales eran superiores&#46; La eficacia del &#171;bloqueo opioide&#187; ha sido demostrada tanto para los comprimidos de buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">22</span> como para los de buprenorfina-nalo-xona<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Duraci&#243;n del tratamiento con buprenorfina para alcanzar el &#171;bloqueo opioide&#187;</span></p><p class="elsevierStylePara">Al menos dos estudios han sugerido que&#44; en pacientes en tratamiento continuado con buprenorfina&#44; la capacidad de inducir &#171;bloqueo&#187; se adquiere ya desde la primera dosis<span class="elsevierStyleSup">15&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Duraci&#243;n del &#171;bloqueo opioide&#187; producido por una determinada dosis de buprenorfina</span></p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios sugieren que la duraci&#243;n del &#171;bloqueo&#187; tras la retirada de la buprenorfina es de 24 horas si el paciente ven&#237;a tomando 2 mg&#47;d&#237;a&#44; mientras que persist&#237;a hasta 5 d&#237;as si el paciente tomaba dosis de 8 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; De todos modos&#44; al igual que en los tratamientos con metadona&#44; el ajuste de dosis de buprenorfina ha de ser individualizado&#44; no existiendo dosis altas o bajas de forma arbitraria&#44; sino dosis adecuadas&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas de la neuroadaptaci&#243;n inducida por la buprenorfina</span><p class="elsevierStylePara">Debido a la propiedad de la buprenorfina como agonista parcial&#44; el grado de neuroadaptaci&#243;n &#40;dependencia f&#237;sica&#41; inducido por este f&#225;rmaco es menor que el observado en pacientes en tratamiento con metadona&#46; Esto se ha puesto de manifiesto&#44; experimentalmente&#44; mediante la provocaci&#243;n de s&#237;ntomas de abstinencia tras la administraci&#243;n de un antagonista de los receptores opi&#225;ceos como la naloxona&#46; As&#237;&#44; las dosis de naloxona necesarias para precipitar un cuadro de abstinencia a buprenorfina son diez veces mayores que las necesarias para inducirlo en pacientes en tratamiento con 30 mg&#47;d&#237;a de metadona&#46; Se piensa que esto es debido a la alta afinidad de la buprenorfina por el receptor opioide<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; desde un punto de vista cl&#237;nico pr&#225;ctico&#44; tienen m&#225;s inter&#233;s las caracter&#237;sticas de la abstinencia espont&#225;nea a la buprenorfina&#46; Se ha constatado que el s&#237;ndrome de abstinencia a la buprenorfina tiene un inicio tard&#237;o &#40;incluso varios d&#237;as despu&#233;s de su retirada brusca&#41; y su intensidad es descrita como leve o moderada&#46; Si la retirada de la buprenorfina es gradual&#44; como suele hacerse en el contexto de los programas de tratamiento&#44; no suele observarse una sintomatolog&#237;a de abstinencia cl&#237;nicamente relevante<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fundamentos farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos de la combinaci&#243;n de buprenorfina y naloxona con ratio 4&#58;1 &#40;Suboxone<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;</span><p class="elsevierStylePara">La combinaci&#243;n de buprenorfina y naloxona en un mismo comprimido sublingual &#40;Suboxone<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; tiene por objetivo mantener la eficacia de los comprimidos dosisequivalentes de buprenorfina sola &#40;Subutex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; al tiempo que disminuye su potencial de abuso en caso de autoadministraci&#243;n por v&#237;a parenteral &#40;por precipitaci&#243;n de s&#237;ntomas de abstinencia a opi&#225;<span class="elsevierStyleSup">28&#44; 29</span>&#46; Esto se debe al diferente perfil farmacol&#243;gico de ambos productos&#46; Por un lado&#44; la naloxona tiene una escasa absorci&#243;n y biodisponibilidad por v&#237;a sublingual &#40;en torno al 9&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span> pero elevada por v&#237;a endovenosa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una formulaci&#243;n &#243;ptima de buprenorfina y naloxona deber&#237;a permitir alcanzar los objetivos anteriormente citados de forma segura y eficaz&#46; No debemos olvidar que durante la abstinencia de opi&#225;ceos se desencadena una activaci&#243;n simp&#225;tica con elevaci&#243;n de la tensi&#243;n arterial y aumento de la frecuencia card&#237;aca&#46; Por ello se han llevado a cabo un n&#250;mero elevado de estudios tanto en pacientes consumidores con dependencia de opi&#225;ceos establecida&#44; como en personas no dependientes<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Para ello se emplearon distintas dosis de la combinaci&#243;n de buprenorfina&#47;naloxona con diferentes ratios &#40;sobre todo 2&#47;1&#44; 4&#47;1 y 8&#47;1&#41;&#46; El preparado con ratio 2&#47;1 fue el que precipit&#243; el s&#237;ndrome de abstinencia de mayor intensidad por administraci&#243;n endovenosa&#44; mientras que la combinaci&#243;n 8&#47;1 fue la que dio lugar al s&#237;ndrome m&#225;s leve&#46; Finalmente&#44; la elecci&#243;n de la combinaci&#243;n de 4 partes de buprenorfina y una de naloxona &#40;4&#47;1&#41; permit&#237;a mantener la eficacia de la dosis correspondiente de buprenorfina y&#44; a la vez&#44; inducir un s&#237;ndrome de abstinencia suficiente pero seguro&#46; Dicho de otro modo&#44; aparecer&#237;a un cuadro de abstinencia asociado al bloqueo del refuerzo positivo de la buprenorfina pero&#44; a la vez&#44; no demasiado intenso como para producir una activaci&#243;n adren&#233;rgica importante&#46; Con ello&#44; se reducir&#237;a el potencial de abuso de la combinaci&#243;n y&#44; de forma secundaria&#44; su derivaci&#243;n al mercado clandestino&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evidencias sobre la eficacia y la efectividad de la buprenorfina</span><p class="elsevierStylePara">Hay un gran n&#250;mero de trabajos que documentan la eficacia y la efectividad de la buprenorfina para el tratamiento de la dependencia de opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Los diferentes estudios han tratado de evaluar los resultados de este f&#225;rmaco tanto frente a placebo como frente a otros opi&#225;ceos &#40;fundamentalmente metadona&#44; aunque tambi&#233;n respecto del LAAM&#41;&#46; No obstante&#44; tambi&#233;n se han realizado algunos estudios que evaluaron su utilidad en la desintoxicaci&#243;n de pacientes consumidores de metadona&#46; M&#225;s recientemente se han analizado otras variables como la calidad de vida relacionada con la salud&#44; as&#237; como indicadores farmacoecon&#243;micos&#46; Dado el gran n&#250;mero de trabajos que aportan evidencias sobre alg&#250;n aspecto concreto de la eficacia de la buprenorfina y los objetivos de este art&#237;culo&#44; s&#243;lo consignamos las conclusiones m&#225;s destacadas&#46; Existen excelentes revisiones previas que abordan esta materia con m&#225;s extensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32&#44;33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una cuesti&#243;n importante en la interpretaci&#243;n de los estudios sobre la eficacia de este f&#225;rmaco es la f&#243;rmula gal&#233;nica empleada en los mismos&#46; En los primeros trabajos&#44; de corte m&#225;s experimental&#44; se emple&#243; una soluci&#243;n alcoh&#243;lica l&#237;quida de buprenorfina para su administraci&#243;n sublingual&#46; Sin embargo&#44; los estudios realizados con posteridad emplearon el producto ya comercializado &#40;en forma de comprimido sublingual&#41;&#46; Se ha podido constatar que la biodisponibilidad del comprimido sublingual supone el 50&#37; de la de la soluci&#243;n alcoh&#243;lica de este producto&#44; por lo que en la valoraci&#243;n adecuada de la eficacia de determinadas dosis de buprenorfina habr&#225; de tenerse en cuenta este hecho&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia frente a placebo</span><p class="elsevierStylePara">Se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos aleatorios en los que se ha comparado la buprenorfina&#44; tanto en dosis fijas como individualizadas&#44; frente a placebo<span class="elsevierStyleSup">34-38</span>&#46; En todos ellos se muestra una clara ventaja del tratamiento con buprenorfina en t&#233;rminos de reducci&#243;n del consumo y retenci&#243;n en tratamiento&#46; Los per&#237;odos de seguimiento de los principales estudios oscilan entre 2 y 52 semanas&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia frente a metadona</span><p class="elsevierStylePara">Aunque algunos autores han estudiado la eficacia de la buprenorfina frente al LAAM<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; la mayor&#237;a de los trabajos comparativos se han realizado frente a metadona&#44; por ser el principal opi&#225;ceo utilizado como tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los primeros ensayos cl&#237;nicos compararon buprenorfina en soluci&#243;n alcoh&#243;lica &#40;dosis comprendidas entre 2 y 16 mg&#47;d&#237;a&#41; con metadona oral &#40;dosis comprendidas entre 20 y 90 mg&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">40-44</span>&#46; Globalmente&#44; los resultados fueron similares en t&#233;rminos de reducci&#243;n en el consumo y de retenci&#243;n en el programa&#44; si bien algunos trabajos mostraron mejores resultados con m&#225;s de 65 mg&#47;d&#237;a de metadona que 12 o 16 mg&#47;d&#237;a de buprenorfina&#46; Hay que tener en cuenta que estos trabajos comparaban dosis fijas de uno o ambos f&#225;rmacos o bien el rango de flexibilidad de dosis empleado era muy estrecho&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uehlinger et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> emplearon por primera vez en un ensayo cl&#237;nico la buprenorfina en forma de comprimidos de absorci&#243;n sublingual&#46; Compararon dos grupos de tratamiento con diferentes dosis flexibles e individualizadas &#40;dentro de un l&#237;mite prefijado&#41;&#58; buprenorfina en dosis comprendidas entre 4 y 16 mg&#47;d&#237;a y metadona entre 30 y 120 mg&#47;d&#237;a&#46; No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto de la reducci&#243;n del consumo de hero&#237;na&#44; aunque el grupo de tratamiento con metadona present&#243; una mayor retenci&#243;n&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras evidencias de efectividad</span><p class="elsevierStylePara">Como dec&#237;amos antes&#44; son muchos los trabajos realizados que han venido aportando evidencias sobre distintos aspectos del tratamiento con buprenorfina&#46; En este apartado s&#243;lo rese&#241;amos los m&#225;s significativos desde el punto de vista cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Distintos trabajos han evaluado la eficacia y la seguridad de la buprenorfina administrada en d&#237;as alternos&#44; en vez de diariamente<span class="elsevierStyleSup">18&#44;46&#44;47</span>&#46; Esta pauta se fundamenta en la larga duraci&#243;n de acci&#243;n de la buprenorfina y el lento inicio de la sintomatolog&#237;a de abstinencia tras una eventual interrupci&#243;n brusca de este f&#225;rmaco&#46; Las dosis administradas suelen ser el doble de su dosis habitual&#46; Por ejemplo&#44; si un paciente ven&#237;a tomando 8 mg diariamente&#44; pasar&#237;a a tomar 16 mg cada dos d&#237;as&#46; El inter&#233;s de esta pauta se basa en la posibilidad de reducir el n&#250;mero de veces que el paciente tiene que acudir a la recogida de sus dosis&#44; con la consiguiente reducci&#243;n en costes directos e indirectos&#44; siendo por otro lado innecesario dar al paciente dosis para llevar a casa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">take-home</span>&#41; con la disminuci&#243;n de su derivaci&#243;n al mercado negro&#46; Naturalmente&#44; esta pauta s&#243;lo tiene sentido si se administra a los pacientes que acuden diariamente a la recogida del f&#225;rmaco&#44; resultando inecesaria si el paciente tiene autorizaci&#243;n para su recogida semanal o quincenal en el punto de dispensaci&#243;n&#46; Los estudios realizados no observan diferencias significativas entre la pauta diaria y la de d&#237;as alternos respecto a los s&#237;ntomas de abstinencia&#44; aunque entre los pacientes que reciben buprenorfina en d&#237;as alternos se observa un mayor n&#250;mero de urinoan&#225;lisis positivos a opi&#225;ceos&#46; No obstante&#44; estos resultados son similares a los observados entre los pacientes que no acuden diariamente a la recogida de sus dosis de buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; otros trabajos han tratado de evaluar la efectividad de la buprenorfina en t&#233;rminos de calidad de vida relacionada con la salud<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; En este estudio&#44; se ha seguido a una cohorte de 53 pacientes que iniciaron tratamiento con buprenorfina &#40;n &#61; 29&#41; o con metadona &#40;n &#61; 24&#41;&#46; A los 3 a&#241;os del comienzo del tratamiento&#44; la retenci&#243;n para el grupo de metadona fue del 50&#37; y del 45&#37; para el grupo de buprenorfina&#44; siendo comparables los valores del indicador general de calidad de vida&#46; Los pacientes que recibieron tratamiento con buprenorfina tuvieron significativamente menos molestias g&#225;stricas&#44; as&#237; como menos sensaci&#243;n de fatiga y cansancio&#44; que los que recibieron tratamiento con metadona&#46; El consumo de benzodiacepinas tambi&#233;n fue significativamente menor en el grupo de tratamiento con buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; distintos autores han realizado estudios de evaluaci&#243;n econ&#243;mica de los tratamientos con buprenorfina&#44; sobre todo en relaci&#243;n con metadona&#46; En una reciente revisi&#243;n al respecto&#44; se concluye que&#44; aunque la metadona es la alternativa m&#225;s barata y m&#225;s eficaz&#44; cuando se comparan las ratios coste&#47;efectivi-dad de ambos tratamientos no se observan diferencias significativas entre ellos<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perfil general de seguridad de la buprenorfina</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos propios de buprenorfina</span><p class="elsevierStylePara">Los estudios que describen el perfil de efectos adversos de buprenorfina suelen referir tanto los efectos de tipo agonista &#40;estre&#241;imiento&#44; n&#225;useas&#44; retenci&#243;n urinaria&#44; sedaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#44; como los debidos a una cierta abstinencia &#40;cefalea&#44; insomnio&#44; dolor abdominal o malestar subjetivo&#41;&#46; Estos efectos se han observado tanto en pacientes con tolerancia a los opi&#225;ceos&#44; como en sujetos consumidores espor&#225;dicos&#46; Ninguno de estos efectos representa un riesgo m&#233;dico significativo y pueden manejarse cl&#237;nicamente sin dificultad&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Depresi&#243;n respiratoria</span><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas de la buprenorfina como agonista parcial sobre el receptor opiode &#956;&#44; con una actividad intr&#237;nseca relativamente baja&#44; le dotan de una mayor seguridad frente a una potencial depresi&#243;n respiratoria central que la metadona y el LAAM&#46; Ya hemos citado anteriormente que existe una relaci&#243;n entre las dosis de buprenorfina y el efecto que puede modelizarse mediante una curva &#171;aplanada&#187;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Se piensa que este tipo de respuesta se debe a razones farmacodin&#225;micas m&#225;s que a factores farmacocin&#233;ticos&#46; En este sentido&#44; hay datos que apoyan que el uso de buprenorfina mediante comprimidos de absorci&#243;n sublingual &#40;por s&#237; sola&#41; no induce depresi&#243;n respiratoria que requiera intervenci&#243;n&#44; incluso aunque se tome en dosis 6 veces superiores a las empleadas habitualmente en el paciente<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los casos de muerte atribuible a depresi&#243;n respiratoria por buprenorfina se han comunicado en personas con administraci&#243;n de dosis elevadas de este f&#225;rmaco por v&#237;a intravenosa en combinaci&#243;n con psicof&#225;rmacos &#40;benzodiacepinas generalmente&#41;&#46; No obstante&#44; tambi&#233;n existe un riesgo potencial de depresi&#243;n respiratoria si se administra buprenorfina por v&#237;a sublingual junto a la toma de benzodiacepinas&#44; aunque se apunta a que este riesgo ser&#237;a algo menor que la combinaci&#243;n de metadona-benzodiacepinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En caso de sospecha de depresi&#243;n respiratoria por sobredosis de buprenorfina&#44; la utilidad de la administraci&#243;n de naloxona es limitada&#44; ya que la duraci&#243;n del efecto de la buprenorfina es muy superior a la del antagonista&#46; Por ello&#44; se recomienda una estrecha vigilancia cl&#237;nica por si fuera necesario el empleo de ventilaci&#243;n mec&#225;nica hasta la recuperaci&#243;n de la estabilidad&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos perinatales</span><p class="elsevierStylePara">Los datos disponibles se&#241;alan que la buprenorfina no produce efectos nocivos sobre la gestante&#44; el feto o el neonato &#40;a excepci&#243;n&#44; en este &#250;ltimo caso&#44; de un s&#237;ndrome de abstinencia de menor intensidad que los descritos con los agonistas opiodes&#41;<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; No obstante&#44; el n&#250;mero limitado de estudios y el tipo de dise&#241;o empleado en ellos no avalan el uso indiscriminado de la buprenorfina en las gestantes&#46; El n&#250;mero de estudios realizados sobre el preparado de buprenorfina&#47;naloxona es a&#250;n menor&#44; por lo que no se recomienda en las gestantes&#46; En este caso&#44; se sigue recomendando el tratamiento con metadona<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la autorizaci&#243;n del producto por parte de la agencia europea EMEA&#44; se se&#241;ala que la administraci&#243;n de buprenorfina-naloxona en altas dosis al final del embarazo puede producir depresi&#243;n respiratoria en el reci&#233;n nacido&#44; y que su administraci&#243;n continuada durante el tercer trimestre del embarazo puede provocar s&#237;ndrome de abstinencia en el reci&#233;n nacido&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos card&#237;acos</span><p class="elsevierStylePara">A pesar de que se han realizado estudios de evaluaci&#243;n de la funci&#243;n card&#237;aca en pacientes tratados con buprenorfina&#44; hasta el momento no se han constatado evidencias de toxicidad significativa a este nivel<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos hep&#225;ticos</span><p class="elsevierStylePara">En algunos pacientes se ha observado un incremento leve de los niveles de enzimas hep&#225;ticas &#40;TGO&#44; TGP&#41;&#44; aunque muchas de estas personas ya ten&#237;an niveles altos previos al tratamiento&#46; Se han descrito algunos casos de hepatitis citol&#237;tica&#44; sobre todo en personas que se autoadministraban buprenorfina por v&#237;a intravenosa<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; En cualquier caso&#44; se desaconseja el uso de buprenorfina en pacientes con insuficiencia hep&#225;tica severa&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos cognitivos y psicomotores</span><p class="elsevierStylePara">Los datos disponibles hasta la fecha no revelan alteraciones en el funcionamiento cognitivo ni psicomotor en las personas que toman este f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacciones farmacol&#243;gicas</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Con f&#225;rmacos metabolizados por el citocromo P450 3A4</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina es metabolizada por el sistema enzim&#225;tico P450 3A4&#44; por lo que puede aparecer una interacci&#243;n farmacocin&#233;tica cl&#237;nicamente relevante si se administra simult&#225;neamente con otro f&#225;rmaco que utilice este mismo sistema<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Esto da lugar a un aumento o a una disminuci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de buprenorfina&#44; en funci&#243;n de que el otro f&#225;rmaco tenga un efecto inhibidor o inductor sobre estas enzimas&#46; En la tabla 1 pueden observarse algunos de estos f&#225;rmacos y la interacci&#243;n resultante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n01-13117591tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Principales interacciones farmacol&#243;gicas de la buprenorfina mediadas por el citocromo P450 3A4&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Con benzodiacepinas y otros psicof&#225;rmacos</span><p class="elsevierStylePara">Ya se ha comentado el riesgo potencial que supone la administraci&#243;n concomitante de buprenorfina y benzodiacepinas&#44; aunque es algo inferior que la combinaci&#243;n de metadona y benzodiacepinas<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; A pesar de que la buprenorfina tiene un d&#233;bil efecto inhibidor sobre el sistema P450 3A4&#44; parece que la potencial depresi&#243;n respiratoria est&#225; mediada por un efecto farmacodin&#225;mico m&#225;s que farmacocin&#233;tico&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Con agonistas opioides</span><p class="elsevierStylePara">Los pacientes en tratamiento con metadona que presentan un dolor agudo intenso de cualquier etiolog&#237;a pueden ser tratados con eficacia analg&#233;sica mediante el empleo de otro agonista completo de vida media corta&#46; Sin embargo&#44; dadas las caracter&#237;sticas de agonista parcial de la buprenorfina&#44; si un paciente en tratamiento continuado con este f&#225;rmaco requiriese analgesia mediante un agonista opi&#225;ceo durante un tiempo prolongado&#44; habitualmente se prefiere transferir previamente al paciente desde el tratamiento con buprenorfina al de metadona<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Con antagonistas opioides</span><p class="elsevierStylePara">La naltrexona es un f&#225;rmaco &#250;til en el tratamiento de la dependencia del alcohol&#44; y un porcentaje elevado de pacientes con dependencia de opi&#225;ceos la presentan concomitantemente&#46; Sin embargo&#44; un paciente en tratamiento con buprenorfina no deber&#237;a recibir tratamiento con naltrexona&#44; ya que &#233;sta puede inducir un s&#237;ndrome de abstinencia&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Indicaciones del programa de tratamiento con buprenorfina-naloxona&#58; aproximaci&#243;n al perfil de candidatos</span><p class="elsevierStylePara">En los apartados anteriores hemos analizado c&#243;mo el perfil farmacol&#243;gico de la buprenorfina determina su espectro de acci&#243;n&#44; y se han expuesto las evidencias sobre su eficacia&#46; Debe quedar claro que a&#250;n no se ha establecido con rigurosidad cu&#225;l es el perfil de pacientes que mejor responde al tratamiento con buprenorfina&#44; en relaci&#243;n al tratamiento con metadona&#46; A&#250;n as&#237;&#44; tanto los datos disponibles como la experiencia cl&#237;nica comunicada por distintos autores permite esbozar algunas caracter&#237;sticas del perfil de pacientes a los que&#44; en principio&#44; la buprenorfina podr&#237;a reportar alguna utilidad&#46; Entre estas indicaciones estar&#237;an&#58;</p><li>Pacientes consumidores de hero&#237;na con&#58; a&#41; historia de consumo relativamente corta&#44; b&#41; consumo de hero&#237;na de baja-moderada cantidad y&#47;o frecuencia y d&#41; perfil moderado de problemas relacionados con el consumo&#46;</li><li>Pacientes en tratamiento con metadona con una evoluci&#243;n buena o relativamente buena y que deseen cambiar de opi&#225;ceo&#44; bien por preferencias personales &#40;para seguir en r&#233;gimen de &#171;mantenimiento&#187;&#41; o bien como paso previo para dejar el programa de tratamiento con opi&#225;ceos&#46;</li><li>Como f&#225;rmaco de desintoxicaci&#243;n de la dependencia de hero&#237;na&#46;</li><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos b&#225;sicos del tratamiento con buprenorfina-naloxona para la dependencia de opi&#225;ceos</span><p class="elsevierStylePara">En este apartado vamos a dar algunas orientaciones sobre los aspectos m&#225;s concretos del manejo de este f&#225;rmaco para el tratamiento de la dependencia de opi&#225;ceos&#46; Para ello hemos tratado de realizar una s&#237;ntesis de las recomendaciones ofrecidas por las principales gu&#237;as publicadas<span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span>&#46; Hemos dividido la exposici&#243;n en tres partes&#44; que constituyen tres pasos l&#243;gicos en este proceso de intervenci&#243;n&#44; a saber&#59; inducci&#243;n al tratamiento con buprenorfina&#44; mantenimiento y retirada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez establecida la indicaci&#243;n del tratamiento con buprenorfina&#44; debe informarse al paciente de las caracter&#237;sticas del mismo&#44; de sus efectos adversos&#44; de la duraci&#243;n&#44; etc&#46; Es necesario destacar la importancia de esta fase de informaci&#243;n&#44; ya que es un elemento clave que puede determinar el &#233;xito o el fracaso de todo el programa<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inducci&#243;n al tratamiento con buprenorfina</span><p class="elsevierStylePara">La pauta de tratamiento con buprenorfina podr&#225; variar en funci&#243;n de la vida media del opi&#225;ceo que el paciente ven&#237;a tomando previamente &#40;hero&#237;na o metadona&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inducci&#243;n de buprenorfina desde hero&#237;na</span></p><p class="elsevierStylePara">Si el paciente viene consumiendo hero&#237;na&#44; y dada la vida media de esta sustancia&#44; debe esperarse a que trascurra un m&#237;nimo de 6 horas entre la &#250;ltima dosis de hero&#237;na y la administraci&#243;n del primer comprimido de buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La primera dosis de buprenorfina depender&#225; de varios aspectos<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Grado de neuroadaptaci&#243;n a opi&#225;ceos&#46;</span> Los pacientes con un bajo grado de neuroadaptaci&#243;n &#40;tolerancia&#41; deben iniciar el tratamiento con dosis de 2 &#243; 4 mg el primer d&#237;a&#46; Por el contrario&#44; si se estima que el grado de neuroadaptaci&#243;n es alto&#44; se iniciar&#225; con 6 u 8 mg&#46; La valoraci&#243;n del grado de neuroadpataci&#243;n es subjetiva&#44; y se basa en la evaluaci&#243;n de la intensidad y la frecuencia del consumo de hero&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intensidad de la sintomatolog&#237;a de abstinencia en el momento de administrar la primera dosis de buprenorfina&#46;</span> Evidentemente&#44; cuanto mayor es la intensidad de la sintomatolog&#237;a de abstinencia&#44; mayor ser&#225; la dosis de buprenorfina administrada&#46; De todos modos&#44; la mayor&#237;a de los autores suelen aconsejar que la dosis del primer d&#237;a debe estar entre 2 y 8 mg&#44; y no sobrepasar esta &#250;ltima dosis&#46; Si el paciente no presenta s&#237;ntomas de abstinencia en el momento de la administraci&#243;n de la primera dosis de buprenorfina&#44; debe retrasarse algo la toma &#40;hasta el momento en que comience a experimentar alg&#250;n s&#237;ntoma de abstinencia&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Consumo simult&#225;neo de otras sustancias de abu<span class="elsevierStyleBold">so&#46;</span> En este caso&#44; la primera dosis debe ser inferior&#44; y debe valorarse m&#225;s estrechamente al paciente&#46; Si &#233;ste consume hero&#237;na entre la primera y la segunda dosis de buprenorfina &#40;habitualmente entre el primer y el segundo d&#237;a de tratamiento&#41;&#44; debe asegurarse que el tiempo transcurrido entre la &#250;ltima dosis de hero&#237;na y la primera de buprenorfina sea al menos de 6 horas&#46; Si el paciente contin&#250;a consumiendo hero&#237;na habr&#237;a que replantear la indicaci&#243;n de buprenorfina&#44; o bien su inducci&#243;n en un entorno controlado como una unidad de hospitalizaci&#243;n o una comunidad terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inducci&#243;n del tratamiento con buprenorfina desde metadona</span></p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado&#44; la administraci&#243;n de buprenorfina podr&#237;a desencadenar un s&#237;ndrome de abstinencia en un paciente que viene tomando previamente metadona&#44; en funci&#243;n de las dosis de ambos opi&#225;ceos&#46; Ello es debido a que las mol&#233;culas de buprenorfina&#44; con una alta afinidad por el receptor &#956;&#44; desplazar&#237;an a las mol&#233;culas de metadona&#46; Por lo general&#44; si un paciente viene tomando una dosis de metadona de 30 mg&#47;d&#237;a&#44; o menos&#44; no suelen observarse s&#237;ntomas de abstinencia inducidos al tomar las primeras dosis de buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como norma general&#44; antes de iniciar la inducci&#243;n con buprenorfina&#44; debe disminuirse&#44; en lo posible&#44; la dosis de metadona&#46; La pauta de buprenorfina variar&#225; en funci&#243;n de la dosis previa de metadona que ven&#237;a tomando el paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Si el paciente viene tomando una dosis de metadona igual o inferior a 40 mg&#47;d&#237;a&#46;</span> Suele aconsejarse mantenerle durante una semana con 40 mg&#47;d&#237;a de metadona&#44; antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina &#40;algunos autores aconsejan partir de un m&#225;ximo de 30 mg&#47;d&#237;a de metadona&#41;&#46; Las dosis de buprenorfina aconsejadas para cada dosis de metadona se recogen en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n01-13117591tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Pauta de inducci&#243;n al tratamiento con buprenorfina</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Si el paciente viene tomando una dosis de meta-dona entre 40 y 60 mg&#47;d&#237;a&#46;</span> Ya hemos comentado que la dosis ideal de metadona previa a la inducci&#243;n con buprenorfina debe ser de 30 o 40 mg&#47;d&#237;a&#46; No obstante&#44; algunos pacientes que toman entre 40 y 60 mg&#47;d&#237;a no son capaces de reducir m&#225;s sus dosis de metadona sin que&#44; con ello&#44; experimenten s&#237;ntomas de abstinencia&#46; Para estos casos se propone una pauta de tratamiento que puede esquematizarse como sigue<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#58;</p><li>Preparar al paciente para la inducci&#243;n mediante una correcta y veraz informaci&#243;n&#44; organizar apoyos y contar con un horario de dispensaci&#243;n&#47;tratamiento suficientemente flexible&#46;</li><li>Despu&#233;s de la &#250;ltima dosis de metadona&#44; retrasar la primera dosis de buprenorfina hasta el momento en que el paciente experimente s&#237;ntomas significativos de abstinencia &#40;por lo general entre 24 y 72 horas desde la &#250;ltima toma de su dosis de metadona&#41;&#46; Si es necesario&#44; puede administrarse alg&#250;n f&#225;rmaco para aliviar los s&#237;ntomas de abstinencia tales como clonidina o benzodiacepinas en dosis moderadas &#40;l&#243;gicamente&#44; est&#225; contraindicada en este momento cualquier medicaci&#243;n que contenga opi&#225;ceos&#41;&#46;</li><li>Administrar&#44; como primera dosis&#44; 4 mg de buprenorfina a primera hora de la ma&#241;ana o de la tarde&#46;</li><li>Revisar al paciente entre 2 y 4 horas despu&#233;s de la primera dosis y actuar en consecuencia del siguiente modo&#58; a&#41; si se observa un empeoramiento de la sintomatolog&#237;a de abstinencia&#44; facilitar al paciente f&#225;rmacos no opi&#225;ceos para aliviarla y citar al d&#237;a siguiente&#44; y b&#41; si no se observa un empeoramiento de la sintomatolog&#237;a de abstinencia&#44; o bien hay una marcada disminuci&#243;n de la misma&#44; dar una dosis adicional de 2 o 4 mg de buprenorfina&#46;</li><li>El segundo d&#237;a el paciente debe ser evaluado de nuevo antes de tomar la dosis correspondiente de buprenorfina &#40;valorando la respuesta a la dosis de primer d&#237;a y la situaci&#243;n actual del paciente&#41;&#44; ajust&#225;ndola hasta 6-10 mg seg&#250;n las necesidades&#46;</li><li>Revisar al paciente frecuentemente&#44; y ajustar las dosis hasta la estabilizaci&#243;n cl&#237;nica&#46;</li><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fase de &#171;estabilizaci&#243;n&#187; del tratamiento con buprenorfina</span><p class="elsevierStylePara">Al igual que en el tratamiento con metadona&#44; las primeras dosis de buprenorfina tienen como objetivo aliviar la sintomatolog&#237;a de abstinencia&#44; debiendo ser reajustadas sucesivamente para alcanzar todos los efectos esperables de una dosis eficaz &#40;reducci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">craving</span>&#44; alcanzar la tolerancia cruzada o &#171;bloqueo&#187; y reducci&#243;n del consumo continuado de hero&#237;na&#41;&#46; Para ello&#44; debe re-evaluarse peri&#243;dicamente al paciente para observar&#58;</p><li>El grado de adecuaci&#243;n de la dosis de buprenorfina y su eventual modificaci&#243;n&#46;</li><li>Monitorizar el consumo de hero&#237;na y otras sustancias&#46;</li><li>Evaluaci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica global y de la calidad de vida del paciente&#46;</li><li>Reevaluar la informaci&#243;n y la actitud que el paciente tiene sobre el tratamiento con buprenorfina&#44; aplicando t&#233;cnicas de educaci&#243;n para la salud con objeto de modificar las creencias o actitudes err&#243;neas&#44; si fuera necesario&#46;</li><p class="elsevierStylePara">Sabemos que la presi&#243;n asistencial nos obliga a optimizar el n&#250;mero de sesiones de revisi&#243;n por paciente&#46; No obstante&#44; a continuaci&#243;n se expone la pauta de revisi&#243;n propuesta por algunos autores&#58;</p><li>Dos veces durante el primer d&#237;a de tratamiento&#46;</li><li>Cada 2-4 d&#237;as hasta la estabilizaci&#243;n &#40;generalmente en dos semanas&#41;&#46;</li><li>Cada semana durante las primeras 4-6 semanas de tratamiento&#46;</li><li>Cada dos semanas durante las siguientes 6-8 semanas&#46;</li><li>Mensualmente durante un tiempo variable&#44; para pasar luego a revisiones trimestrales&#46;</li><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ajuste de las dosis de mantenimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Al igual que en el tratamiento con metadona&#44; la dosificaci&#243;n de buprenorfina ha de ser un proceso individualizado&#44; no existiendo&#44; en t&#233;rminos absolutos&#44; dosis &#171;altas&#187; o &#171;bajas&#187;&#44; sino dosis &#171;adecuadas&#187;<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; No obstante&#44; desde una perspectiva poblacional&#44; se ha observado que dosis de 12 a 24 mg&#47;d&#237;a de buprenorfina son eficaces en t&#233;rminos de reducci&#243;n del consumo de hero&#237;na y aumento de la retenci&#243;n en tratamiento&#46; Sin embargo&#44; muchos pacientes pueden alcanzar estos mismos objetivos con dosis de 8 a 12 mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hay evidencia de eficacia adicional con dosis superiores a 24 mg&#47;d&#237;a&#46; La dosis m&#225;xima recomendada es de 32 mg&#47;d&#237;a&#46; No obstante&#44; y como se coment&#243; en un apartado anterior&#44; &#233;sta es la dosis con la que se alcanza el efecto techo&#44; apareciendo s&#237;ntomas propios de su actividad agonista-parcial antagonista&#46; Es preciso decir que en la autorizaci&#243;n del producto por parte de la agencia europea EMEA se se&#241;ala que la dosis diaria m&#225;xima es de 24 mg&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estado estacionario de la buprenorfina se alcanza antes que el de metadona&#44; de modo que los m&#225;ximos efectos esperados para una determinada dosis pueden observarse a los 2-3 d&#237;as de su toma sucesiva&#44; pudi&#233;ndose realizar entonces nuevos ajustes&#46; La forma de la curva dosis-respuesta de buprenorfina indica que peque&#241;os incrementos tienen mayor impacto en dosis bajas&#44; mientras que a dosis altas se requieren mayores incrementos para alcanzar efectos similares&#46; As&#237;&#44; si la dosis previa de buprenorfina es inferior a 16 mg&#47;d&#237;a&#44; los incrementos deben ser de 2 a 4 mg&#44; mientras que si las dosis previas son superiores a 16 mg&#47;d&#237;a&#44; los incrementos deben ser de 4 a 8 mg&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dosis para llevar a casa &#40;take-home&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los criterios para otorgar el &#171;privilegio&#187; de dar dosis para llevar a casa&#44; o pautas de recogida semanal son similares a los tenidos en cuenta en el tratamiento con metadona&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Intervenci&#243;n psicosocial</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con buprenorfina se concibe como un programa de tratamiento multidisciplinar &#40;al igual que el de metadona&#41; donde&#44; adem&#225;s de la prescripci&#243;n&#44; dispensaci&#243;n y evaluaci&#243;n cl&#237;nica de la respuesta a este f&#225;rmaco&#44; se requieren distintas intervenciones coordinadas que busquen cubrir las distintas necesidades del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Paciente no respondedor</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de tener una dosis adecuada&#44; un paciente en tratamiento con buprenorfina&#44; puede presentar consumos aislados de hero&#237;na u otras sustancias&#46; Sin embargo&#44; si este consumo es continuado&#44; se producen algunas sobredosis&#44; alteraciones de conducta asociadas al consumo&#44; o bien un deterioro en la salud f&#237;sica o mental atribuible al consumo de drogas debe replantearse el tratamiento&#46; En primer lugar&#44; debe intentarse un mayor apoyo psicosocial&#44; y reajustar la dosis de buprenorfina &#40;incremento de las dosis&#44; retirada temporal de las autorizaciones semanales y supervisi&#243;n de la toma del f&#225;rmaco&#41;&#46; Si esto no es posible&#44; habr&#225; que plantear la posibilidad de incorporarse &#40;o reincorporarse&#44; en su caso&#41;&#44; al programa de tratamiento con metadona&#46; De forma simult&#225;nea&#44; o como alternativa&#44; puede plantearse el tratamiento en una comunidad terap&#233;utica o en una unidad de toxicoman&#237;as en el &#225;mbito hospitalario&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fase de &#171;retirada&#187; del tratamiento con buprenorfina</span><p class="elsevierStylePara">Al igual que en los programas de metadona&#44; a&#250;n hay pocas evidencias sobre cu&#225;nto tiempo debe durar el tratamiento con buprenorfina&#46; Los datos de los que disponemos y la l&#243;gica de la experiencia cl&#237;nica nos indican que el tratamiento con buprenorfina debe durar tanto tiempo como sea necesario y siga siendo eficaz para el paciente concreto &#40;salvo en las modalidades de tratamientos de &#171;desintoxicaci&#243;n&#187; de hero&#237;na&#41;&#46; Se piensa que largos per&#237;odos de tratamiento &#40;por ejemplo&#44; m&#225;s de un a&#241;o&#41; ser&#237;an m&#225;s eficaces que tratamientos cortos &#40;una mayor duraci&#243;n aumentar&#237;a la probabilidad de alcanzar los objetivos de mejorar la calidad de vida del paciente&#41;<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La retirada debe ser un proceso pactado con el paciente y debe contar con el adecuado apoyo m&#233;dico y psicosocial&#46; El procedimiento habitual es la reducci&#243;n gradual de las dosis&#44; evaluando cada modificaci&#243;n por si fuera necesario ralentizar o detener el proceso &#40;por ejemplo&#44; aparici&#243;n de s&#237;ntomas de abstinencia o aumento en la frecuencia del consumo de hero&#237;na&#41;&#46; Aunque por las caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas de la buprenorfina&#44; la sintomatolog&#237;a de abstinencia es m&#225;s leve que la de metadona y permite reducciones m&#225;s r&#225;pidas&#46; En algunos pacientes puede ser necesaria la administraci&#243;n de alg&#250;n f&#225;rmaco no opi&#225;ceo que alivie la sintomatolog&#237;a &#40;por ejemplo&#44; antiinflamatorios no esteroideos &#91;AINE&#93;&#44; clonidina&#44; antiem&#233;ticos&#44; benzodiacepinas&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 3 se proponen las tasas de reducci&#243;n&#44; en funci&#243;n de las dosis previas del paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n01-13117591tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Pauta de reducci&#243;n del tratamiento con buprenorfina</p><p class="elsevierStylePara">Una eventualidad posible es la retirada del tratamiento con buprenorfina antes de su finalizaci&#243;n por reducci&#243;n paulatina y alta terap&#233;utica&#46; Esto puede deberse a una intolerancia de los efectos de la buprenorfina por parte del paciente&#44; a una respuesta inadecuada a la misma&#44; a un alta o traslado del paciente a un lugar donde la buprenorfina no est&#233; a&#250;n disponible&#44; o bien a complicaciones por el uso de antagonistas o agonistas<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Es este caso&#44; la opci&#243;n habitual es transferir al paciente a tratamiento con metadona&#46; Este proceso es menos complicado que a la inversa&#46; Como norma general&#44; el tratamiento con metadona puede iniciarse a las 24 horas despu&#233;s de la &#250;ltima dosis de buprenorfina&#44; con una dosis inicial m&#225;xima de 40 mg&#46; En caso de que el paciente viniese tomando una dosis de buprenorfina de 4 mg o menos&#44; ser&#225; suficiente comenzar con 20 mg de metadona&#46; A partir de este momento&#44; se ajustar&#225;n las dosis de metadona en funci&#243;n de los s&#237;ntomas y la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente&#46; Tan s&#243;lo debe tenerse en consideraci&#243;n que las dosis de meta-dona no deben incrementarse con rapidez&#44; ya que al principio a&#250;n puede persistir el bloqueo opioide de la buprenorfina&#44; restando eficacia a la metadona&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos psicosociales de los programas de tratamiento con buprenorfina-naloxona</span><p class="elsevierStylePara">El tratamiento farmacol&#243;gico con buprenorfina-na-loxona para pacientes con dependencia de opi&#225;ceos debe estructurarse en el contexto de un programa multidisciplinar de intervenci&#243;n psicosocial<span class="elsevierStyleSup">56&#44;62</span>&#46; Se ha constado que este tipo de intervenci&#243;n mejora la efectividad del tratamiento con buprenorfina al reducir el consumo de hero&#237;na y mejorar la adherencia al programa<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Tambi&#233;n se ha puesto de manifiesto una disminuci&#243;n del riesgo de reca&#237;da en el consumo&#44; y una disminuci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">craving</span> de hero&#237;na<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; En principio&#44; el modelo de intervenci&#243;n seguido en estos trabajos no dista del utilizado en los programas de tratamiento con metadona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A&#250;n no hay evidencias sobre si la intervenci&#243;n psicoterap&#233;utica en pacientes en tratamiento con buprenorfina ha de ser espec&#237;fica o no&#46; Parece razonable establecer diferentes tipos de intervenci&#243;n en funci&#243;n del perfil de los pacientes&#44; sus objetivos&#44; sus necesidades y sus preferencias y la orientaci&#243;n del programa&#46; As&#237;&#44; si el paciente ha iniciado un tratamiento con buprenorfina tras ser transferido desde un programa de metadona&#44; con el objetivo de abandonar el tratamiento con opi&#225;ceos&#44; la intervenci&#243;n ir&#225; m&#225;s orientada a la abstinencia&#46; Por el contrario&#44; si un paciente inicia un tratamiento con buprenorfina con vistas al &#171;mantenimiento&#187;&#44; el modelo de intervenci&#243;n ser&#225; m&#225;s similar al empleado en los programas de metadona&#46; Al igual que en &#233;stos&#44; se ha demostrado una relaci&#243;n entre la efectividad del programa de tratamiento con buprenorfina y el per&#237;odo de estancia en el mismo<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina-naloxona es una alternativa farmacol&#243;gica con un buen perfil de eficacia y seguridad para el tratamiento de la dependencia de opi&#225;ceos&#46; Aunque la metadona va a seguir siendo&#44; por el momento&#44; el agonista de elecci&#243;n para la mayor&#237;a de los pacientes con dependencia de opi&#225;ceos&#44; la buprenorfina&#44; por sus caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas y farmacodin&#225;micas&#44; va a ser un f&#225;rmaco muy &#250;til para un determinado perfil de pacientes&#46; Es importante no olvidar que el abordaje del paciente drogodependiente ha de ser integral y que&#44; adem&#225;s de la buprenorfina&#44; deben organizarse los apoyos psicosociales necesarios&#44; constituyendo un verdadero programa asistencial&#46; Como ya hemos comentado&#44; la buprenorfina va a venir a cubrir ese espacio existente entre los programas de metadona y los denominados &#171;programas libres de drogas&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no existe conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">F&#46; GONZ&#193;LEZ-SAIZFundaci&#243;n Andaluza para la Atenci&#243;n a las Drogodependencias e Incorporaci&#243;n Social &#40;FADAIS&#41;&#46; Avda&#46; Hytasa&#44; edificio Toledo II&#44; Plt&#46; 3&#46;&#170; Ofic&#46; n&#46;&#186; 1 41006 Sevilla&#46; Espa&#241;a&#46; Correo electr&#243;nico&#58; pacogonzalez&#64;comcadiz&#46;com</p><p class="elsevierStylePara">Recibido&#58; 17-12-2007 Aceptado para su publicaci&#243;n&#58; 14-01-2008</p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750973
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0973(08)74542-2

Datos actualizados diariamente

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2024 Julio	234	14	248
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2024 Marzo	271	24	295
2024 Febrero	226	20	246
2024 Enero	242	32	274
2023 Diciembre	261	29	290
2023 Noviembre	313	33	346
2023 Octubre	394	34	428
2023 Septiembre	254	34	288
2023 Agosto	200	13	213
2023 Julio	202	20	222
2023 Junio	211	9	220
2023 Mayo	284	33	317
2023 Abril	302	30	332
2023 Marzo	218	23	241
2023 Febrero	192	11	203
2023 Enero	177	17	194
2022 Diciembre	129	29	158
2022 Noviembre	166	31	197
2022 Octubre	171	18	189
2022 Septiembre	188	27	215
2022 Agosto	135	22	157
2022 Julio	109	23	132
2022 Junio	124	18	142
2022 Mayo	117	34	151
2022 Abril	164	45	209
2022 Marzo	175	28	203
2022 Febrero	172	18	190
2022 Enero	211	26	237
2021 Diciembre	166	39	205
2021 Noviembre	193	25	218
2021 Octubre	267	32	299
2021 Septiembre	175	24	199
2021 Agosto	230	27	257
2021 Julio	137	15	152
2021 Junio	154	19	173
2021 Mayo	178	43	221
2021 Abril	738	286	1024
2021 Marzo	265	71	336
2021 Febrero	161	35	196
2021 Enero	147	35	182
2020 Diciembre	129	65	194
2020 Noviembre	163	28	191
2020 Octubre	137	14	151
2020 Septiembre	196	26	222
2020 Agosto	201	36	237
2020 Julio	151	8	159
2020 Junio	115	16	131
2020 Mayo	179	34	213
2020 Abril	234	111	345
2020 Marzo	182	57	239
2020 Febrero	157	27	184
2020 Enero	161	35	196
2019 Diciembre	117	33	150
2019 Noviembre	145	26	171
2019 Octubre	171	23	194
2019 Septiembre	147	30	177
2019 Agosto	86	23	109
2019 Julio	86	19	105
2019 Junio	130	51	181
2019 Mayo	272	71	343
2019 Abril	144	103	247
2019 Marzo	62	33	95
2019 Febrero	78	13	91
2019 Enero	67	15	82
2018 Diciembre	41	19	60
2018 Noviembre	74	15	89
2018 Octubre	126	15	141
2018 Septiembre	93	8	101
2018 Agosto	53	9	62
2018 Julio	23	3	26
2018 Junio	44	1	45
2018 Mayo	49	9	58
2018 Abril	36	2	38
2018 Marzo	26	1	27
2018 Febrero	29	2	31
2018 Enero	40	5	45
2017 Diciembre	54	4	58
2017 Noviembre	40	3	43
2017 Octubre	40	6	46
2017 Septiembre	19	5	24
2017 Agosto	52	12	64
2017 Julio	37	17	54
2017 Junio	61	15	76
2017 Mayo	50	13	63
2017 Abril	57	19	76
2017 Marzo	59	29	88
2017 Febrero	144	17	161
2017 Enero	82	14	96
2016 Diciembre	69	11	80
2016 Noviembre	65	17	82
2016 Octubre	81	24	105
2016 Septiembre	163	48	211
2016 Agosto	58	15	73
2016 Julio	58	7	65
2016 Junio	54	16	70
2016 Mayo	84	21	105
2016 Abril	82	21	103
2016 Marzo	74	17	91
2016 Febrero	72	15	87
2016 Enero	33	19	52
2015 Diciembre	49	16	65
2015 Noviembre	77	19	96
2015 Octubre	85	21	106
2015 Septiembre	62	10	72
2015 Agosto	85	7	92
2015 Julio	116	1	117
2015 Junio	74	7	81
2015 Mayo	97	8	105
2015 Abril	85	10	95
2015 Marzo	112	5	117
2015 Febrero	136	3	139
2015 Enero	72	3	75
2014 Diciembre	86	5	91
2014 Noviembre	100	4	104
2014 Octubre	106	3	109
2014 Septiembre	87	3	90
2014 Agosto	60	2	62
2014 Julio	66	4	70
2014 Junio	77	6	83
2014 Mayo	78	3	81
2014 Abril	42	7	49
2014 Marzo	78	5	83
2014 Febrero	55	2	57
2014 Enero	43	2	45
2013 Diciembre	53	1	54
2013 Noviembre	73	4	77
2013 Octubre	57	5	62
2013 Septiembre	32	3	35
2013 Agosto	46	2	48
2013 Julio	48	1	49
2008 Enero	2462	0	2462

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