Eficacia y manejo clínico de la buprenorfina

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A pesar de ser correctamente desintoxicados, el 80% de los pacientes recae durante el primer año1.Se ha propuesto la realización de programas de mantenimiento con fármacos opiáceos en los dependientes de opiáceos que recaen repetidamente o en los que no es realista plantear la abstinencia de sustancias opiáceas2. Durante mucho tiempo la metadona era la única opción de tratamiento, sin embargo se han estudiado otros fármacos como la buprenorfina, la morfina de liberación retardada y el levo-alfa acetilmetadol (LAAM), que han sido propuestos como alternativas razonables1,2.Actualmente existe mucha evidencia de que los programas de mantenimiento reducen el consumo de opioides y la morbimortalidad de estos pacientes. El hecho de que mejore su situación social también se asocia a un menor número de crímenes relacionados con las drogas y a una menor trasmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, no debe olvidarse que los tratamientos de mantenimiento con opiáceos, incluyendo la buprenorfina, no son tratamientos curativos de la dependencia, y que por lo tanto son más efectivos si el fármaco se administra como un componente más de un programa completo de tratamiento que incluya una intervención biopsicosocial eficaz2.La buprenorfina es un opiáceo semisintético derivado de la tebaína, sintetizado en 1968 para el tratamiento del dolor2, clasificada en el grupo de las oripavinas. Tiene una estructura hexacíclica que la diferencia de los opioides naturales como la morfina o la codeína, o de los derivados semisintéticos como la heroína, cuya estructura es pentacíclica. Desde el punto de vista farmacodinámico se distinguen varios tipos de opioides. Se denominan opioides agonistas puros aquellos fármacos que estimulan los receptores opioides, preferentemente el m, como son la morfina, la heroína o la metadona. Son agonistas-antagonistas aquellos opioides agonistas sobre el receptor k y agonistas parciales o antagonistas frente al m; siendo el representante principal la pentazocina. Los opioides agonistas parciales son aquellos con actividad agonista sobre el receptor m pero cuya actividad es inferior a la de los agonistas puros, siendo el fármaco más importante de este grupo la buprenorfina. Finalmente, se denomina opioides antagonistas puros a aquellos fármacos con afinidad por los receptores opioides, principalmente sobre el m, pero que carecen de actividad intrínseca; sus representantes principales son la naloxona y la naltrexona.Todos estos fármacos tienen diferencias en la constante de afinidad. La buprenorfina tiene una elevada afinidad por los receptores opioides, lo que condiciona su utilidad clínica (tabla 1). La buprenorfina es un fármaco que actúa como agonista parcial del receptor m y como antagonista del receptor k. Como es un agonista parcial, cuando se administra en monoterapia tiene acciones agonistas, pero cuando se administra concomitantemente con un agonista puro puede comportarse como un antagonista. Dado que la buprenorfina tiene una fijación a los receptores muy intensa, su acción es duradera y por lo tanto su supresión conlleva una abstinencia de aparición tardía y de intensidad menor a la de los agonistas puros. Sin embargo, en caso de intoxicación, sus efectos son más difíciles de contrarrestar con la administración de naloxona que cuando se producen intoxicaciones por metadona o heroína.<img src="182v10n02-13124770tab01.gif"></img>La buprenorfina tiene una baja biodisponibilidad por vía oral (16%) debido a su elevado metabolismo hepático de primer paso, pero aumenta por vía sublingual (60%) o por vía transdérmica (tabla 2). Su eliminación se produce mayoritariamente (70-90%) de forma inalterada por la bilis y heces, así como por vía renal tras su glucuronoconjugación. La buprenorfina se metaboliza parcialmente a norbuprenorfina mediante una reacción de desalquilación realizada por el CYP3A4.<img src="182v10n02-13124770tab02.gif"></img>Presenta pocas interacciones farmacológicas y sólo hay que destacar las que se pueden producir con benzodiazepinas cuyo origen parece farmacodinámico, aunque no puede descartarse que se trate de una interacción farmacocinética por inhibición del CYP3A4. Su elevada seguridad ante probables interacciones farmacológicas es la principal ventaja farmacocinética de la buprenorfina respecto a la metadona. Todas estas características han impulsado el estudio de su uso en los programas de mantenimiento2.Estudios sobre la eficacia de buprenorfinaLa buprenorfina ha sido evaluada en el tratamiento de mantenimiento en pacientes dependientes de opiáceos y ha demostrado su eficacia en estudios clínicos aleatorizados y realizados mediante doble ciego, tanto frente a placebo3-10 como comparada con otros fármacos opiáceos11-22 (tablas 3 y 4).<img src="182v10n02-13124770tab03.gif"></img><img src="182v10n02-13124770tab04.gif"></img>Comparación de la utilidad de la buprenorfina frente a placeboEn 1998 Ling et al8 desarrollaron un estudio aleatorizado y doble ciego en el que evaluaron la eficacia y seguridad de 8 mg al día de buprenorfina sublingual comparándola con 1 mg al día de la misma, considerando esta dosis del fármaco como un placebo. Aunque la comparación de estas dosis era el principal indicador de eficacia, se añadieron otras (4, 8, 16 mg) para aportar información adicional sobre seguridad. Se concluyó que 8 mg al día son más eficaces que 1 mg y que el tratamiento de mantenimiento con buprenorfina disminuye el uso ilegal de heroína y también el deseo de consumo8.Los resultados de los distintos estudios son congruentes3-7, lo que ha sido destacado por Mattick et al9 en una amplia revisión en la que se concluye que la buprenorfina es estadísticamente superior al placebo en la retención al tratamiento tanto a dosis bajas, altas o muy altas, sin embargo en la supresión del uso de opiáceos sólo es superior al placebo si se usan dosis altas o muy altas10.Comparación de la utilidad de la buprenorfina frente a metadonaDe los estudios reseñados en la tabla 3 se puede concluir que la dosis de buprenorfina tiene un impacto en la retención al tratamiento. Los estudios que comparan las distintas dosis señalan que la de 16 mg se asocia tanto a una mayor retención como a un menor uso de opiáceos8,11,13,15. Se ha sugerido que la dosis mínima eficaz de buprenorfina para reducir el consumo de opiáceos en el tratamiento de mantenimiento oscila entre 8 y 16 mg al día. Si se utilizan dosis mayores también son eficaces en la disminución del craving de heroína8,23.Tras comparar la utilidad de los agonistas opiáceos, se conoce que una dosis baja de metadona (20 mg/día) es menos efectiva que la buprenorfina a dosis entre 2 y 8 mg/día. Sin embargo dosis más altas de metadona (más de 50 mg/día) son moderadamente más efectivas que buprenorfina a dosis entre 2 y 8 mg/día24. Cuando se utilizan dosis de metadona de 60 mg/día y de buprenorfina de 8 mg/día se han presentado resultados contradictorios. Johnson et al concluyen que la buprenorfina es más eficaz que la metadona11. En otros estudios se indica lo contrario13,17. Se ha demostrado la superioridad de la eficacia de la buprenorfina a dosis de 12 mg frente a dosis bajas de metadona (20 mg)15. Cuando se utilizan dosis de metadona de 65 mg y de buprenorfina de 12 mg no hay diferencias en la supresión del uso de opiáceos ni en la retención de los pacientes21. Como conclusión de los diferentes estudios se puede afirmar que la eficacia de la buprenorfina tiene relación con la dosis utilizada.Se han sugerido diferentes explicaciones al hecho de que algunos autores encuentren diferencias en la retención al tratamiento. Una inducción lenta o con dosis bajas de buprenorfina está relacionada con una menor retención4,6. Así, se considera que es eficaz y seguro realizar una inducción rápida utilizando entre 12 y 16 mg. Otros motivos que podrían explicar las diferentes tasas de retención serían una baja absorción de la buprenorfina sublingual como consecuencia de un mal uso de las pastillas, o por la variabilidad interindividual en la biodisponibilidad del fármaco. También por la preferencia que muestran algunos pacientes por el efecto de un agonista completo o la relativa facilidad para dejar la buprenorfina dados los pocos síntomas de abstinencia que esto provoca25.Hay múltiples estudios observacionales que relacionan la buprenorfina con la metadona, entre los que se podría destacar el realizado por Gerra et al publicado en el 200426 que incluía 154 pacientes. Se concluyó que la buprenorfina era similar a la metadona en cuanto a la retención al tratamiento si se valoraba en la duodécima semana, pero era significativamente más efectiva si se valoraba en una fase precoz (6 semanas). Se indicó que esta mayor retención se asociaba a una mayor tasa de depresión y disforia en los pacientes en tratamiento con buprenorfina que, a su vez, mostraron una mejora significativa de los síntomas psiquiátricos. Postularon que esta mejoría podría ser atribuible al efecto antagonista de la buprenorfina sobre los receptores k, ya que se ha descrito que fármacos agonistas de dichos receptores como el butarfanol producen disforia, confusión, sedación y despersonalización en humanos. En cuanto al uso de drogas ilegales, no hubo diferencias entre los dos fármacos si se valoraba el consumo global, pero los pacientes tratados con buprenorfina mostraron menores tasas de uroanálisis positivos para opioides26. Previamente, en 2003, Giacomuzzi et al27 realizaron un estudio abierto y no aleatorizado en el que se concluyó que la buprenorfina era tan efectiva como la metadona considerando la calidad de vida y los síntomas de abstinencia durante el tratamiento de mantenimiento27.Comparación de la eficacia de la buprenorfina frente a otros fármacos opiáceosExisten estudios que han comparado la utilidad de la buprenorfina en relación a otros fármacos opiáceos, como son la morfina de liberación retardada, el LAAM, e incluso la propia heroína.La morfina de liberación retardada administrada por vía oral se utiliza actualmente, especialmente en Austria, para tratamiento de mantenimiento de opiáceos. Giacomuzzi e Ivonne28 han publicado datos preliminares de un estudio experimental en el que se comparan 14 pacientes en tratamiento con morfina de liberación retardada por vía oral con 13 pacientes tratados con buprenorfina. Los datos indican que los pacientes en tratamiento con buprenorfina presentan una respuesta psicomotriz mejor que los tratados con morfina28.En relación al LAAM, se ha comparado la eficacia del tratamiento con buprenorfina y este fármaco en un estudio aleatorizado y doble ciego, en el que se valoraba la administración individualizada de 16 a 32 mg de buprenorfina y de LAAM a dosis de 75 a 115 mg, ambos administrados tres días a la semana, con la administración de metadona diariamente a dosis bajas (20 mg) y a dosis altas (60 a 100 mg). Se concluye que el LAAM, la buprenorfina y la metadona a dosis altas son más eficaces que la metadona a dosis bajas en la reducción del consumo de opiáceos, siendo la buprenorfina similar al LAAM en términos de retención al tratamiento19.En relación a la heroína, Ferri et al29, en una revisión de los trabajos publicados en los que se compara la administración de heroína sola o combinada con metadona frente a la administración de otros tratamientos de mantenimiento, afirman que en la actualidad no existen conclusiones definitivas. Los estudios que consideran que la heroína sería mejor se han realizado en pacientes en los que el tratamiento con metadona había fracasado previamente29.Otros usos de la buprenorfinaLa buprenorfina también se ha utilizado para el tratamiento de desintoxicación de opiáceos30. Existen múltiples estudios que la comparan con la clonidina y la mayoría concluye que la buprenorfina se asocia a menor número de efectos adversos y mayor número de pacientes que completan el tratamiento31,32. Otros autores han analizado si existen diferencias entre la buprenorfina y la metadona a dosis decrecientes. En general concluyen que la buprenorfina es tan efectiva como la metadona en cuanto al porcentaje de pacientes que finalizan el tratamiento, pero la buprenorfina produciría un síndrome de abstinencia que se resuelve más rápidamente33-35.Durante los últimos años ha aumentado el número de dependientes de opiáceos que también consumen o tienen dependencia de otras drogas. Esto produce un síndrome de abstinencia más complicado, por lo que se están investigando nuevas estrategias para el tratamiento de desintoxicación. Recientemente Seifert et al36 han publicado un estudio aleatorizado y doble ciego con 26 pacientes, en el que se concluye que en estos enfermos la combinación de buprenorfina con carbamacepina produce mejores resultados que la combinación de metadona con carbamacepina36.Se han desarrollado varios trabajos comparando la buprenorfina con la metadona en poblaciones dependientes de opiáceos y cocaína. Inicialmente se había propuesto que la buprenorfina reduciría el consumo de cocaína en esta población. Montoya et al37 realizaron un estudio en pacientes dependientes de opiáceos y de cocaína en el que concluyeron que una dosis diaria de 16 mg de buprenorfina sublingual es efectiva ya que disminuye el uso de opiáceos y de cocaína; el efecto sobre la cocaína se mostró independiente del presentado sobre los opiáceos37. Sin embargo, los estudios a este respecto son contradictorios. Schottenfeld et al38 han publicado un estudio aleatorizado y doble ciego con 162 pacientes diagnosticados de dependencia de heroína y cocaína en el que se concluye que la metadona es mejor que la buprenorfina para el tratamiento de mantenimiento, puesto que los pacientes permanecen más tiempo en tratamiento y consiguen periodos de abstinencia tanto de opiáceos como de cocaína más precoces y más largos38. Montoya et al39 evalúan la influencia de la psicoterapia en el tratamiento de los pacientes con buprenorfina, y concluyen que los enfermos que recibían tratamiento psicológico mostraban menor uso de tóxicos durante el estudio y que este efecto era más significativo si la dosis de buprenorfina era de 16 mg/día que si era menor39. También se ha sugerido que la asociación de desipramina disminuiría la tasa de pacientes que usan opiáceos o cocaína durante el tratamiento40.La eficacia de la buprenorfina en el tratamiento de la depresión ya fue sugerida en 1983 cuando Emrich et al41, en un trabajo experimental y doble ciego, constataron un claro efecto antidepresivo de este fármaco en los pacientes con depresión endógena41. Posteriormente, en 1990, Kosten et al señalaron que los síntomas depresivos disminuían significativamente en el grupo de pacientes adictos a la heroína con diagnóstico de depresión que fueron tratados con buprenorfina42. En 1995 Bodkin et al43 estudiaron la buprenorfina como antidepresivo en pacientes no adictos y demostraron una mejora significativa tanto de los síntomas objetivos como subjetivos de depresión43. Estos resultados son congruentes con otros estudios, como el ya mencionado de Gerra et al26. Incluso se ha llegado a postular que la mayor retención al tratamiento con buprenorfina que muestran en algunos estudios las mujeres con consumo abusivo de benzodiazepinas respecto a los varones podría ser debida a la coexistencia de una depresión, que frecuentemente es comórbida con la dependencia a estos fármacos44. Se ha descrito efecto sobre la disforia, el negativismo y la ansiedad, que se ha relacionado con la acción antagonista sobre los receptores opiáceos45. Recientemente Gerra et al26, tomando como base un estudio no experimental de carácter retrospectivo, han llegado a sugerir que la presencia de síntomas depresivos sería un factor pronóstico más importante que la dosis de buprenorfina26,45. Sin embargo, Dean et al en el 200446 publicaron un estudio que indicaba que los síntomas depresivos mejoraban tanto en los pacientes tratados con buprenorfina como con metadona, sin encontrar un beneficio diferente entre ambos tratamientos46.En otro sentido también existe algún estudio que analiza el uso de la buprenorfina como coadyuvante en el tratamiento de la esquizofrenia, señalando un posible efecto antipsicótico47.El uso de la buprenorfina como analgésico se conoce desde que fue sintetizada la molécula y es utilizada desde entonces como tratamiento del dolor moderado y severo de diferentes etiologías. Se ha propuesto que, debido a su farmacodinamia, posee efectos analgésicos más duraderos que otros agonistas puros del receptor m, lo que permite incluso tratar a pacientes con dolor crónico que sean refractarios al tratamiento con otros opiáceos agonistas puros48,49.Manejo clínico de la buprenorfinaLa buprenorfina presenta características clínicas específicas que condicionan el recurso sanitario donde se puede administrar49,50, la posología de administración51-54 y el uso en poblaciones especiales como son las mujeres embarazadas55.En relación al recurso terapéutico donde puede ser administrada, se ha evaluado la prescripción y el manejo por profesionales de Atención Primaria. Se ha planteado que este fármaco puede ser prescrito por dichos profesionales49. Así, la buprenorfina podría facilitar el acceso al tratamiento a pacientes que, de lo contrario, no entrarían en un programa de mantenimiento con metadona, y a su vez permitiría un acceso precoz al tratamiento, lo que disminuye el riesgo de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y hepatitis C. Sin embargo, en algunos estudios se ha constatado que los pacientes que reciben tratamiento con buprenorfina en Atención Primaria y los que entran en un programa de mantenimiento con metadona presentan unas características clínico-epidemiológicas diferentes: los que inician tratamiento en Atención Primaria son más frecuentemente varones, con trabajo activo, historia de consumo más corta y menor uso de drogas por vía parenteral50.Muchos estudios han evaluado diferentes pautas de tratamiento con buprenorfina. Pérez de los Cobos et al51 compararon la eficacia de una dosis diaria de buprenorfina con la administración de 8 mg de la misma tres veces a la semana; concluyeron que la retención al tratamiento era similar entre los dos grupos y que el grupo tratado tres veces por semana mostraba una mayor proporción de uroanálisis positivos. Sin embargo Schottenfeld et al52, utilizando dosis más altas de buprenorfina en la pauta de tres días por semana, no encontraron diferencias ni en la retención ni en el uso de drogas ilegales. Marsch et al53 compararon pacientes en tratamiento diario con otro grupo que lo recibe tres veces por semana (doble dosis de mantenimiento el lunes y el miércoles y triple dosis el viernes) y otro que sólo lo recibe dos veces (cuádruple dosis de mantenimiento el lunes y triple el viernes); no encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a retención al tratamiento, abstinencia a opiáceos y cocaína, disminución de las conductas de riesgo para VIH y disminución de los problemas vitales medidos con el índice de severidad de la adicción. Concluyen, aunque con cautela dado el carácter retrospectivo del estudio, que los resultados son diferentes en función del sexo ya que los varones con trabajo estable presentan mejor respuesta con una pauta de tratamiento diaria y que las mujeres presentan mejores resultados con el tratamiento dos veces por semana. También se describe que cuanto mayor es el número de años de consumo mejor es la respuesta con la pauta de tratamiento de tres veces semanales.Se ha estudiado la forma de administración por distintas vías. En enero de 2004 se publicó el primer trabajo realizado en humanos en el que se estudiaba el uso de una inyección de 58 mg de buprenorfina depot en 5 pacientes dependientes. Se concluyó que esta posología podría ser adecuada tanto para la desintoxicación como para el tratamiento de mantenimiento54. La buprenorfina puede ser administrada en pastillas o en forma líquida, sin embargo, cuando se administra en pastillas, la dosis utilizada debe ser entre un 15 y un 45% mayor que en la posología líquida para obtener picos plasmáticos y concentraciones medias durante 24 horas comparables. Las dosis de mantenimiento deben individualizarse en cada paciente en función de la respuesta clínica, dada la gran variabilidad de concentraciones plasmáticas alcanzadas. La administración en pastillas se asocia a una mayor variabilidad en las concentraciones plasmáticas, lo que obligaría a una mayor personalización del tratamiento que con la administración líquida55.También se han desarrollado parches transdérmicos, los cuales mejoran la adherencia y disminuyen el potencial de abuso con un buen control de la sintomatología de abstinencia durante la desintoxicación56.En el abordaje de la dependencia de opiáceos en las mujeres embarazadas, el único tratamiento autorizado es la metadona. Sin embargo, con este fármaco se observa frecuentemente síndrome de abstinencia en el neonato, hecho que requiere intervención médica. No hay muchos estudios que comparen el efecto sobre el recién nacido de las diferentes alternativas de tratamiento. Jones et al57 han publicado el primer estudio aleatorizado y doble ciego que compara el síndrome de abstinencia en los hijos de madres tratadas con metadona con las tratadas con buprenorfina. Se concluye que no hay diferencias estadísticamente significativas en cuanto al porcentaje de neonatos que presenta síndrome de abstinencia, pero que este síndrome requiere menos tratamiento y días de hospitalización en el grupo que ha recibido buprenorfina57. No se debe olvidar que la buprenorfina, al igual que la metadona, se secreta con la leche materna. Actualmente el uso de buprenorfina no está aprobado durante la lactancia, aunque comienzan a publicarse estudios clínicos controlados sobre el uso de buprenorfina en pacientes dependientes de opiáceos embarazadas57.Otros aspectos fundamentales en el manejo de buprenorfina son los relacionados con la seguridad de este fármaco y sus interacciones farmacológicas. La seguridad de la buprenorfina ha sido demostrada en numerosos estudios clínicos. En un trabajo diseñado para investigar sus efectos adversos, se concluyó que los más prevalentes eran la sedación y el estreñimiento58. Otros efectos adversos detectados son mareos, vértigo, cefalea, parestesias, hipotensión leve, vómitos, fatiga, depresión y euforia. Sin embargo los efectos adversos de la buprenorfina son menos frecuentes y de menor intensidad que los de otros agonistas opiáceos puros, incluso cuando se administra por vía endovenosa59.Este fármaco puede causar depresión respiratoria que no es revertida totalmente con naloxona. Por este motivo no debe ser utilizada en pacientes con insuficiencia respiratoria. También está contraindicada si hay insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, delirium tremens, hipocaliemia o tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa y antiarrítmicos de clase I y III.Existe evidencia clínica de que el LAAM y la metadona, al prolongar el intervalo QT, pueden producir torsades de pointes, que es una arritmia ventricular potencialmente mortal. Por este motivo el LAAM fue retirado del mercado español60. No se ha descrito este efecto adverso con la buprenorfina e incluso Krantz et al61 han descrito el caso de un paciente que siendo tratado con altas dosis de metadona presentó esta arritmia, la cual revirtió al cambiar la metadona por buprenorfina.Existen algunas diferencias en las interacciones farmacológicas de la buprenorfina cuando se compara con las que presenta la metadona (tabla 5). En general se considera que la buprenorfina tiene pocas interacciones y cuando las presenta suelen conllevar un aumento de sus efectos debido a una disminución en su metabolismo, lo cual puede remediarse disminuyendo la dosis administrada de buprenorfina23.<img src="182v10n02-13124770tab05.gif"></img>Estudios realizados en Francia han indicado que las intoxicaciones por buprenorfina casi siempre se asocian con el consumo de otros tóxicos. En el 2002 Kintz et al62 informaron de 13 fallecimientos por buprenorfina endovenosa combinada con fármacos psicotrópicos.Obadia et al63 describieron en 2001 que un 70,5% de los pacientes en un programa de mantenimiento con buprenorfina había utilizado el fármaco por vía endovenosa durante los últimos seis meses. Por ello se han desarrollado nuevas presentaciones que asocian buprenorfina con naloxona, con lo que se minimiza el abuso por vía parenteral20,63. Sin embargo el uso de buprenorfina es más seguro que el de otros opiáceos. Al cuantificar el número de muertes por sobredosis, en Francia, se evidenció que el descenso de estas coincidía con el inicio de la utilización de buprenorfina. Se registraron 454 defunciones en 1993 y 120 en 199964. Se estima que la mortalidad por sobredosis en los pacientes tratados con metadona es 10 veces superior que la que presentan los tratados con buprenorfina64,65.Se ha hipotetizado que los pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona presentan un empeoramiento de sus capacidades cognitivas. En este sentido, se ha comparado el efecto de la metadona con la buprenorfina. Soyka et al66 han realizado un estudio aleatorizado, con el que se concluye que la buprenorfina produce menor disminución de algunas capacidades cognitivas, especialmente en lo que se refiere al funcionamiento social y a la capacidad de conducción.Finalmente, otro aspecto importante y relevante, aunque existen pocos estudios que lo analicen, es la repercusión farmacoeconómica. Como señalan Álvarez et al67, la mayoría de ellos son del tipo análisis de costes y de estimacióisten algunos trabajos de coste-beneficio que señalan para el tratamiento con buprenorfina lo que es una generalidad para todas las modalidades de tratamiento de drogodependencias: tratar es más barato que no tratar y el coste del tratamiento se compensa por el ahorro en el uso de servicios sanitarios posteriormente. Son pocos los estudios de coste-efectividad. Doran et al68 compararon el coste-efectividad de la buprenorfina con la metadona. Aunque aparentemente los resultados apuntaban a que el tratamiento con metadona era más económico, estas diferencias no resultaron estadísticamente significativas. Harris et al69 han evaluado este aspecto en Atención Primaria y tampoco han encontrado diferencias entre los dos tratamientos.Situación actualEl interés científico y clínico sobre el tratamiento con buprenorfina ha aumentado durante los últimos años, por ello se han realizado múltiples ensayos clínicos y comienzan a desarrollarse metaanálisis y revisiones sistemáticas. La publicación de los estudios metaanalíticos sobre la utilidad y el manejo de buprenorfina se inició en el año 2000. En la tabla 6 se recogen los publicados hasta la fecha.<img src="182v10n02-13124770tab06.gif"></img>Es importante señalar que las conclusiones de los estudios internacionales no siempre son extrapolables a nuestro entorno político-sanitario, ya que el sistema asistencial es diferente. En algunas comunidades autónomas existen dos redes asistenciales que funcionan de forma paralela (recursos de salud mental general y red de tratamiento de las drogodependencias). Además, en España la experiencia clínica con buprenorfina es limitada. Se han realizado proyectos piloto de tratamiento prolongado ambulatorio80, ensayos aleatorizados sobre el manejo ambulatorio y estudios de la eficacia de distintas posologías51, ensayos sobre su utilidad en la retirada de metadona en unidades de desintoxicación hospitalaria con buprenorfina81 y, recientemente, estudios de inducción con este fármaco82.ConclusionesLa buprenorfina es un agonista opiáceo que tiene la misma efectividad clínica que la metadona cuando se administra a dosis adecuadas. El efecto está directamente relacionado con la dosis administrada, por lo que debe ser suministrada a dosis medias-altas. En los estudios en los que se sugieren diferencias entre ambos fármacos, siempre se señala que la metadona sería más efectiva, especialmente en pacientes que necesitan dosis muy alta, y la buprenorfina sería más segura, con menos interacciones y posiblemente mejor tolerada en la desintoxicación de opiáceos.De momento no existen unos criterios clínicos ni epidemiológicos definitivos45 que indiquen en qué casos sería más conveniente utilizar cada opción. En algunos países los dos medicamentos pueden ser administrados guiando la elección motivos de disponibilidad, conveniencia, coste y situaciones clínicas como la presencia de trastornos afectivos.Es destacable la mayor seguridad respecto a otros fármacos opiáceos en cuanto al riesgo de abuso o sobredosis. Además, existen estudios con presentaciones que asocian buprenorfina con naloxona, lo que disminuye más el potencial de abuso, el uso por vías inadecuadas y la probabilidad de sobredosis. El menor riesgo de interacciones con otros fármacos es importante en estos pacientes, ya que frecuentemente están polimedicados con otros psicofármacos, medicamentos antiinfecciosos, etc. La buprenorfina puede ser prescrita fácilmente, lo que probablemente mejorará el acceso al tratamiento de los pacientes con dependencia de opiáceos. La administración de buprenorfina en poblaciones especiales, como las mujeres embarazadas o en pacientes con patología dual, debe ser estudiada ya que existen estudios en los que se apunta su utilidad." 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Estadísticas

Efficacy and clinical management of buprenorphine

C. RONCEROa, N. SÁEZ-FRANCÀSb, X. CASTELLSb, M. CASASc

a Centro de Atención y Seguimiento de Drogodependencias Vall d´Hebron. Profesor Asociado de Psiquiatría. Universidad Autónoma de Barcelona. España.

b Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Vall d´Hebron. Barcelona. España.

c Catedrático de Psiquiatría. Universidad Autónoma de Barcelona. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">El fen&#243;meno de la reca&#237;da y el reinicio del consumo es muy frecuente en los pacientes dependientes&#46; A pesar de ser correctamente desintoxicados&#44; el 80&#37; de los pacientes recae durante el primer a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto la realizaci&#243;n de programas de mantenimiento con f&#225;rmacos opi&#225;ceos en los dependientes de opi&#225;ceos que recaen repetidamente o en los que no es realista plantear la abstinencia de sustancias opi&#225;ceas<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Durante mucho tiempo la metadona era la &#250;nica opci&#243;n de tratamiento&#44; sin embargo se han estudiado otros f&#225;rmacos como la buprenorfina&#44; la morfina de liberaci&#243;n retardada y el levo-alfa acetilmetadol &#40;LAAM&#41;&#44; que han sido propuestos como alternativas razonables<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente existe mucha evidencia de que los programas de mantenimiento reducen el consumo de opioides y la morbimortalidad de estos pacientes&#46; El hecho de que mejore su situaci&#243;n social tambi&#233;n se asocia a un menor n&#250;mero de cr&#237;menes relacionados con las drogas y a una menor trasmisi&#243;n del virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41;&#46; Sin embargo&#44; no debe olvidarse que los tratamientos de mantenimiento con opi&#225;ceos&#44; incluyendo la buprenorfina&#44; no son tratamientos curativos de la dependencia&#44; y que por lo tanto son m&#225;s efectivos si el f&#225;rmaco se administra como un componente m&#225;s de un programa completo de tratamiento que incluya una intervenci&#243;n biopsicosocial eficaz<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina es un opi&#225;ceo semisint&#233;tico derivado de la teba&#237;na&#44; sintetizado en 1968 para el tratamiento del dolor<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; clasificada en el grupo de las oripavinas&#46; Tiene una estructura hexac&#237;clica que la diferencia de los opioides naturales como la morfina o la code&#237;na&#44; o de los derivados semisint&#233;ticos como la hero&#237;na&#44; cuya estructura es pentac&#237;clica&#46; Desde el punto de vista farmacodin&#225;mico se distinguen varios tipos de opioides&#46; Se denominan opioides agonistas puros aquellos f&#225;rmacos que estimulan los receptores opioides&#44; preferentemente el m&#44; como son la morfina&#44; la hero&#237;na o la metadona&#46; Son agonistas-antagonistas aquellos opioides agonistas sobre el receptor  k y agonistas parciales o antagonistas frente al m&#59; siendo el representante principal la pentazocina&#46; Los opioides agonistas parciales son aquellos con actividad agonista sobre el receptor m pero cuya actividad es inferior a la de los agonistas puros&#44; siendo el f&#225;rmaco m&#225;s importante de este grupo la buprenorfina&#46; Finalmente&#44; se denomina opioides antagonistas puros a aquellos f&#225;rmacos con afinidad por los receptores opioides&#44; principalmente sobre el m&#44; pero que carecen de actividad intr&#237;nseca&#59; sus representantes principales son la naloxona y la naltrexona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos estos f&#225;rmacos tienen diferencias en la constante de afinidad&#46; La buprenorfina tiene una elevada afinidad por los receptores opioides&#44; lo que condiciona su utilidad cl&#237;nica &#40;tabla 1&#41;&#46; La buprenorfina es un f&#225;rmaco que act&#250;a como agonista parcial del receptor m y como antagonista del receptor k&#46; Como es un agonista parcial&#44; cuando se administra en monoterapia tiene acciones agonistas&#44; pero cuando se administra concomitantemente con un agonista puro puede comportarse como un antagonista&#46; Dado que la buprenorfina tiene una fijaci&#243;n a los receptores muy intensa&#44; su acci&#243;n es duradera y por lo tanto su supresi&#243;n conlleva una abstinencia de aparici&#243;n tard&#237;a y de intensidad menor a la de los agonistas puros&#46; Sin embargo&#44; en caso de intoxicaci&#243;n&#44; sus efectos son m&#225;s dif&#237;ciles de contrarrestar con la administraci&#243;n de naloxona que cuando se producen intoxicaciones por metadona o hero&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n02-13124770tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina tiene una baja biodisponibilidad por v&#237;a oral &#40;16&#37;&#41; debido a su elevado metabolismo hep&#225;tico de primer paso&#44; pero aumenta por v&#237;a sublingual &#40;60&#37;&#41; o por v&#237;a transd&#233;rmica &#40;tabla 2&#41;&#46; Su eliminaci&#243;n se produce mayoritariamente &#40;70-90&#37;&#41; de forma inalterada por la bilis y heces&#44; as&#237; como por v&#237;a renal tras su glucuronoconjugaci&#243;n&#46; La buprenorfina se metaboliza parcialmente a norbuprenorfina mediante una reacci&#243;n de desalquilaci&#243;n realizada por el CYP3A4&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n02-13124770tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Presenta pocas interacciones farmacol&#243;gicas y s&#243;lo hay que destacar las que se pueden producir con benzodiazepinas cuyo origen parece farmacodin&#225;mico&#44; aunque no puede descartarse que se trate de una interacci&#243;n farmacocin&#233;tica por inhibici&#243;n del CYP3A4&#46; Su elevada seguridad ante probables interacciones farmacol&#243;gicas es la principal ventaja farmacocin&#233;tica de la buprenorfina respecto a la metadona&#46; Todas estas caracter&#237;sticas han impulsado el estudio de su uso en los programas de mantenimiento<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios sobre la eficacia de buprenorfina</p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina ha sido evaluada en el tratamiento de mantenimiento en pacientes dependientes de opi&#225;ceos y ha demostrado su eficacia en estudios cl&#237;nicos aleatorizados y realizados mediante doble ciego&#44; tanto frente a placebo<span class="elsevierStyleSup">3-10</span> como comparada con otros f&#225;rmacos opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">11-22</span> &#40;tablas 3 y 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n02-13124770tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n02-13124770tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comparaci&#243;n de la utilidad de la buprenorfina frente a placebo</span></p><p class="elsevierStylePara">En 1998 Ling et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> desarrollaron un estudio aleatorizado y doble ciego en el que evaluaron la eficacia y seguridad de 8 mg al d&#237;a de buprenorfina sublingual compar&#225;ndola con 1 mg al d&#237;a de la misma&#44; considerando esta dosis del f&#225;rmaco como un placebo&#46; Aunque la comparaci&#243;n de estas dosis era el principal indicador de eficacia&#44; se a&#241;adieron otras &#40;4&#44; 8&#44; 16 mg&#41; para aportar informaci&#243;n adicional sobre seguridad&#46; Se concluy&#243; que 8 mg al d&#237;a son m&#225;s eficaces que 1 mg y que el tratamiento de mantenimiento con buprenorfina disminuye el uso ilegal de hero&#237;na y tambi&#233;n el deseo de consumo<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los distintos estudios son congruentes<span class="elsevierStyleSup">3-7</span>&#44; lo que ha sido destacado por Mattick et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> en una amplia revisi&#243;n en la que se concluye que la buprenorfina es estad&#237;sticamente superior al placebo en la retenci&#243;n al tratamiento tanto a dosis bajas&#44; altas o muy altas&#44; sin embargo en la supresi&#243;n del uso de opi&#225;ceos s&#243;lo es superior al placebo si se usan dosis altas o muy altas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comparaci&#243;n de la utilidad de la buprenorfina frente a metadona</span></p><p class="elsevierStylePara">De los estudios rese&#241;ados en la tabla 3 se puede concluir que la dosis de buprenorfina tiene un impacto en la retenci&#243;n al tratamiento&#46; Los estudios que comparan las distintas dosis se&#241;alan que la de 16 mg se asocia tanto a una mayor retenci&#243;n como a un menor uso de opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;11&#44;13&#44;15</span>&#46; Se ha sugerido que la dosis m&#237;nima eficaz de buprenorfina para reducir el consumo de opi&#225;ceos en el tratamiento de mantenimiento oscila entre 8 y 16 mg al d&#237;a&#46; Si se utilizan dosis mayores tambi&#233;n son eficaces en la disminuci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">craving</span> de hero&#237;na<span class="elsevierStyleSup">8&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras comparar la utilidad de los agonistas opi&#225;ceos&#44; se conoce que una dosis baja de metadona &#40;20 mg&#47;d&#237;a&#41; es menos efectiva que la buprenorfina a dosis entre 2 y 8 mg&#47;d&#237;a&#46; Sin embargo dosis m&#225;s altas de metadona &#40;m&#225;s de 50 mg&#47;d&#237;a&#41; son moderadamente m&#225;s efectivas que buprenorfina a dosis entre 2 y 8 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Cuando se utilizan dosis de metadona de 60 mg&#47;d&#237;a y de buprenorfina de 8 mg&#47;d&#237;a se han presentado resultados contradictorios&#46; Johnson et al concluyen que la buprenorfina es m&#225;s eficaz que la metadona<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En otros estudios se indica lo contrario<span class="elsevierStyleSup">13&#44;17</span>&#46; Se ha demostrado la superioridad de la eficacia de la buprenorfina a dosis de 12 mg frente a dosis bajas de metadona &#40;20 mg&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Cuando se utilizan dosis de metadona de 65 mg y de buprenorfina de 12 mg no hay diferencias en la supresi&#243;n del uso de opi&#225;ceos ni en la retenci&#243;n de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Como conclusi&#243;n de los diferentes estudios se puede afirmar que la eficacia de la buprenorfina tiene relaci&#243;n con la dosis utilizada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han sugerido diferentes explicaciones al hecho de que algunos autores encuentren diferencias en la retenci&#243;n al tratamiento&#46; Una inducci&#243;n lenta o con dosis bajas de buprenorfina est&#225; relacionada con una menor retenci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46; As&#237;&#44; se considera que es eficaz y seguro realizar una inducci&#243;n r&#225;pida utilizando entre 12 y 16 mg&#46; Otros motivos que podr&#237;an explicar las diferentes tasas de retenci&#243;n ser&#237;an una baja absorci&#243;n de la buprenorfina sublingual como consecuencia de un mal uso de las pastillas&#44; o por la variabilidad interindividual en la biodisponibilidad del f&#225;rmaco&#46; Tambi&#233;n por la preferencia que muestran algunos pacientes por el efecto de un agonista completo o la relativa facilidad para dejar la buprenorfina dados los pocos s&#237;ntomas de abstinencia que esto provoca<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay m&#250;ltiples estudios observacionales que relacionan la buprenorfina con la metadona&#44; entre los que se podr&#237;a destacar el realizado por Gerra et al publicado en el 2004<span class="elsevierStyleSup">26</span> que inclu&#237;a 154 pacientes&#46; Se concluy&#243; que la buprenorfina era similar a la metadona en cuanto a la retenci&#243;n al tratamiento si se valoraba en la duod&#233;cima semana&#44; pero era significativamente m&#225;s efectiva si se valoraba en una fase precoz &#40;6 semanas&#41;&#46; Se indic&#243; que esta mayor retenci&#243;n se asociaba a una mayor tasa de depresi&#243;n y disforia en los pacientes en tratamiento con buprenorfina que&#44; a su vez&#44; mostraron una mejora significativa de los s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&#46; Postularon que esta mejor&#237;a podr&#237;a ser atribuible al efecto antagonista de la buprenorfina sobre los receptores k&#44; ya que se ha descrito que f&#225;rmacos agonistas de dichos receptores como el butarfanol producen disforia&#44; confusi&#243;n&#44; sedaci&#243;n y despersonalizaci&#243;n en humanos&#46; En cuanto al uso de drogas ilegales&#44; no hubo diferencias entre los dos f&#225;rmacos si se valoraba el consumo global&#44; pero los pacientes tratados con buprenorfina mostraron menores tasas de uroan&#225;lisis positivos para opioides<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Previamente&#44; en 2003&#44; Giacomuzzi et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> realizaron un estudio abierto y no aleatorizado en el que se concluy&#243; que la buprenorfina era tan efectiva como la metadona considerando la calidad de vida y los s&#237;ntomas de abstinencia durante el tratamiento de mantenimiento<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Comparaci&#243;n de la eficacia de la buprenorfina frente a otros f&#225;rmacos opi&#225;ceos</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen estudios que han comparado la utilidad de la buprenorfina en relaci&#243;n a otros f&#225;rmacos opi&#225;ceos&#44; como son la morfina de liberaci&#243;n retardada&#44; el LAAM&#44; e incluso la propia hero&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La morfina de liberaci&#243;n retardada administrada por v&#237;a oral se utiliza actualmente&#44; especialmente en Austria&#44; para tratamiento de mantenimiento de opi&#225;ceos&#46; Giacomuzzi e Ivonne<span class="elsevierStyleSup">28</span> han publicado datos preliminares de un estudio experimental en el que se comparan 14 pacientes en tratamiento con morfina de liberaci&#243;n retardada por v&#237;a oral con 13 pacientes tratados con buprenorfina&#46; Los datos indican que los pacientes en tratamiento con buprenorfina presentan una respuesta psicomotriz mejor que los tratados con morfina<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n al LAAM&#44; se ha comparado la eficacia del tratamiento con buprenorfina y este f&#225;rmaco en un estudio aleatorizado y doble ciego&#44; en el que se valoraba la administraci&#243;n individualizada de 16 a 32 mg de buprenorfina y de LAAM a dosis de 75 a 115 mg&#44; ambos administrados tres d&#237;as a la semana&#44; con la administraci&#243;n de metadona diariamente a dosis bajas &#40;20 mg&#41; y a dosis altas &#40;60 a 100 mg&#41;&#46; Se concluye que el LAAM&#44; la buprenorfina y la metadona a dosis altas son m&#225;s eficaces que la metadona a dosis bajas en la reducci&#243;n del consumo de opi&#225;ceos&#44; siendo la buprenorfina similar al LAAM en t&#233;rminos de retenci&#243;n al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a la hero&#237;na&#44; Ferri et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; en una revisi&#243;n de los trabajos publicados en los que se compara la administraci&#243;n de hero&#237;na sola o combinada con metadona frente a la administraci&#243;n de otros tratamientos de mantenimiento&#44; afirman que en la actualidad no existen conclusiones definitivas&#46; Los estudios que consideran que la hero&#237;na ser&#237;a mejor se han realizado en pacientes en los que el tratamiento con metadona hab&#237;a fracasado previamente<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros usos de la buprenorfina</p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina tambi&#233;n se ha utilizado para el tratamiento de desintoxicaci&#243;n de opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Existen m&#250;ltiples estudios que la comparan con la clonidina y la mayor&#237;a concluye que la buprenorfina se asocia a menor n&#250;mero de efectos adversos y mayor n&#250;mero de pacientes que completan el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Otros autores han analizado si existen diferencias entre la buprenorfina y la metadona a dosis decrecientes&#46; En general concluyen que la buprenorfina es tan efectiva como la metadona en cuanto al porcentaje de pacientes que finalizan el tratamiento&#44; pero la buprenorfina producir&#237;a un s&#237;ndrome de abstinencia que se resuelve m&#225;s r&#225;pidamente<span class="elsevierStyleSup">33-35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os ha aumentado el n&#250;mero de dependientes de opi&#225;ceos que tambi&#233;n consumen o tienen dependencia de otras drogas&#46; Esto produce un s&#237;ndrome de abstinencia m&#225;s complicado&#44; por lo que se est&#225;n investigando nuevas estrategias para el tratamiento de desintoxicaci&#243;n&#46; Recientemente Seifert et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> han publicado un estudio aleatorizado y doble ciego con 26 pacientes&#44; en el que se concluye que en estos enfermos la combinaci&#243;n de buprenorfina con carbamacepina produce mejores resultados que la combinaci&#243;n de metadona con carbamacepina<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han desarrollado varios trabajos comparando la buprenorfina con la metadona en poblaciones dependientes de opi&#225;ceos y coca&#237;na&#46; Inicialmente se hab&#237;a propuesto que la buprenorfina reducir&#237;a el consumo de coca&#237;na en esta poblaci&#243;n&#46; Montoya et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> realizaron un estudio en pacientes dependientes de opi&#225;ceos y de coca&#237;na en el que concluyeron que una dosis diaria de 16 mg de buprenorfina sublingual es efectiva ya que disminuye el uso de opi&#225;ceos y de coca&#237;na&#59; el efecto sobre la coca&#237;na se mostr&#243; independiente del presentado sobre los opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Sin embargo&#44; los estudios a este respecto son contradictorios&#46; Schottenfeld et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> han publicado un estudio aleatorizado y doble ciego con 162 pacientes diagnosticados de dependencia de hero&#237;na y coca&#237;na en el que se concluye que la metadona es mejor que la buprenorfina para el tratamiento de mantenimiento&#44; puesto que los pacientes permanecen m&#225;s tiempo en tratamiento y consiguen periodos de abstinencia tanto de opi&#225;ceos como de coca&#237;na m&#225;s precoces y m&#225;s largos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Montoya et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> eval&#250;an la influencia de la psicoterapia en el tratamiento de los pacientes con buprenorfina&#44; y concluyen que los enfermos que recib&#237;an tratamiento psicol&#243;gico mostraban menor uso de t&#243;xicos durante el estudio y que este efecto era m&#225;s significativo si la dosis de buprenorfina era de 16 mg&#47;d&#237;a que si era menor<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que la asociaci&#243;n de desipramina disminuir&#237;a la tasa de pacientes que usan opi&#225;ceos o coca&#237;na durante el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de la buprenorfina en el tratamiento de la depresi&#243;n ya fue sugerida en 1983 cuando Emrich et al<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; en un trabajo experimental y doble ciego&#44; constataron un claro efecto antidepresivo de este f&#225;rmaco en los pacientes con depresi&#243;n end&#243;gena<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Posteriormente&#44; en 1990&#44; Kosten et al se&#241;alaron que los s&#237;ntomas depresivos disminu&#237;an significativamente en el grupo de pacientes adictos a la hero&#237;na con diagn&#243;stico de depresi&#243;n que fueron tratados con buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; En 1995 Bodkin et al<span class="elsevierStyleSup">43</span> estudiaron la buprenorfina como antidepresivo en pacientes no adictos y demostraron una mejora significativa tanto de los s&#237;ntomas objetivos como subjetivos de depresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Estos resultados son congruentes con otros estudios&#44; como el ya mencionado de Gerra et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Incluso se ha llegado a postular que la mayor retenci&#243;n al tratamiento con buprenorfina que muestran en algunos estudios las mujeres con consumo abusivo de benzodiazepinas respecto a los varones podr&#237;a ser debida a la coexistencia de una depresi&#243;n&#44; que frecuentemente es com&#243;rbida con la dependencia a estos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Se ha descrito efecto sobre la disforia&#44; el negativismo y la ansiedad&#44; que se ha relacionado con la acci&#243;n antagonista sobre los receptores opi&#225;ceos<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Recientemente Gerra et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; tomando como base un estudio no experimental de car&#225;cter retrospectivo&#44; han llegado a sugerir que la presencia de s&#237;ntomas depresivos ser&#237;a un factor pron&#243;stico m&#225;s importante que la dosis de buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">26&#44;45</span>&#46; Sin embargo&#44; Dean et al en el 2004<span class="elsevierStyleSup">46</span> publicaron un estudio que indicaba que los s&#237;ntomas depresivos mejoraban tanto en los pacientes tratados con buprenorfina como con metadona&#44; sin encontrar un beneficio diferente entre ambos tratamientos<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro sentido tambi&#233;n existe alg&#250;n estudio que analiza el uso de la buprenorfina como coadyuvante en el tratamiento de la esquizofrenia&#44; se&#241;alando un posible efecto antipsic&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de la buprenorfina como analg&#233;sico se conoce desde que fue sintetizada la mol&#233;cula y es utilizada desde entonces como tratamiento del dolor moderado y severo de diferentes etiolog&#237;as&#46; Se ha propuesto que&#44; debido a su farmacodinamia&#44; posee efectos analg&#233;sicos m&#225;s duraderos que otros agonistas puros del receptor m&#44; lo que permite incluso tratar a pacientes con dolor cr&#243;nico que sean refractarios al tratamiento con otros opi&#225;ceos agonistas puros<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Manejo cl&#237;nico de la buprenorfina</p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina presenta caracter&#237;sticas cl&#237;nicas espec&#237;ficas que condicionan el recurso sanitario donde se puede administrar<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#44; la posolog&#237;a de administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">51-54</span> y el uso en poblaciones especiales como son las mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n al recurso terap&#233;utico donde puede ser administrada&#44; se ha evaluado la prescripci&#243;n y el manejo por profesionales de Atenci&#243;n Primaria&#46; Se ha planteado que este f&#225;rmaco puede ser prescrito por dichos profesionales<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; As&#237;&#44; la buprenorfina podr&#237;a facilitar el acceso al tratamiento a pacientes que&#44; de lo contrario&#44; no entrar&#237;an en un programa de mantenimiento con metadona&#44; y a su vez permitir&#237;a un acceso precoz al tratamiento&#44; lo que disminuye el riesgo de infecci&#243;n por virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; y hepatitis C&#46; Sin embargo&#44; en algunos estudios se ha constatado que los pacientes que reciben tratamiento con buprenorfina en Atenci&#243;n Primaria y los que entran en un programa de mantenimiento con metadona presentan unas caracter&#237;sticas cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicas diferentes&#58; los que inician tratamiento en Atenci&#243;n Primaria son m&#225;s frecuentemente varones&#44; con trabajo activo&#44; historia de consumo m&#225;s corta y menor uso de drogas por v&#237;a parenteral<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos estudios han evaluado diferentes pautas de tratamiento con buprenorfina&#46; P&#233;rez de los Cobos et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> compararon la eficacia de una dosis diaria de buprenorfina con la administraci&#243;n de 8 mg de la misma tres veces a la semana&#59; concluyeron que la retenci&#243;n al tratamiento era similar entre los dos grupos y que el grupo tratado tres veces por semana mostraba una mayor proporci&#243;n de uroan&#225;lisis positivos&#46; Sin embargo Schottenfeld et al<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#44; utilizando dosis m&#225;s altas de buprenorfina en la pauta de tres d&#237;as por semana&#44; no encontraron diferencias ni en la retenci&#243;n ni en el uso de drogas ilegales&#46; Marsch et al<span class="elsevierStyleSup">53</span> compararon pacientes en tratamiento diario con otro grupo que lo recibe tres veces por semana &#40;doble dosis de mantenimiento el lunes y el mi&#233;rcoles y triple dosis el viernes&#41; y otro que s&#243;lo lo recibe dos veces &#40;cu&#225;druple dosis de mantenimiento el lunes y triple el viernes&#41;&#59; no encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a retenci&#243;n al tratamiento&#44; abstinencia a opi&#225;ceos y coca&#237;na&#44; disminuci&#243;n de las conductas de riesgo para VIH y disminuci&#243;n de los problemas vitales medidos con el &#237;ndice de severidad de la adicci&#243;n&#46; Concluyen&#44; aunque con cautela dado el car&#225;cter retrospectivo del estudio&#44; que los resultados son diferentes en funci&#243;n del sexo ya que los varones con trabajo estable presentan mejor respuesta con una pauta de tratamiento diaria y que las mujeres presentan mejores resultados con el tratamiento dos veces por semana&#46; Tambi&#233;n se describe que cuanto mayor es el n&#250;mero de a&#241;os de consumo mejor es la respuesta con la pauta de tratamiento de tres veces semanales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado la forma de administraci&#243;n por distintas v&#237;as&#46; En enero de 2004 se public&#243; el primer trabajo realizado en humanos en el que se estudiaba el uso de una inyecci&#243;n de 58 mg de buprenorfina depot en 5 pacientes dependientes&#46; Se concluy&#243; que esta posolog&#237;a podr&#237;a ser adecuada tanto para la desintoxicaci&#243;n como para el tratamiento de mantenimiento<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; La buprenorfina puede ser administrada en pastillas o en forma l&#237;quida&#44; sin embargo&#44; cuando se administra en pastillas&#44; la dosis utilizada debe ser entre un 15 y un 45&#37; mayor que en la posolog&#237;a l&#237;quida para obtener picos plasm&#225;ticos y concentraciones medias durante 24 horas comparables&#46; Las dosis de mantenimiento deben individualizarse en cada paciente en funci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica&#44; dada la gran variabilidad de concentraciones plasm&#225;ticas alcanzadas&#46; La administraci&#243;n en pastillas se asocia a una mayor variabilidad en las concentraciones plasm&#225;ticas&#44; lo que obligar&#237;a a una mayor personalizaci&#243;n del tratamiento que con la administraci&#243;n l&#237;quida<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se han desarrollado parches transd&#233;rmicos&#44; los cuales mejoran la adherencia y disminuyen el potencial de abuso con un buen control de la sintomatolog&#237;a de abstinencia durante la desintoxicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el abordaje de la dependencia de opi&#225;ceos en las mujeres embarazadas&#44; el &#250;nico tratamiento autorizado es la metadona&#46; Sin embargo&#44; con este f&#225;rmaco se observa frecuentemente s&#237;ndrome de abstinencia en el neonato&#44; hecho que requiere intervenci&#243;n m&#233;dica&#46; No hay muchos estudios que comparen el efecto sobre el reci&#233;n nacido de las diferentes alternativas de tratamiento&#46; Jones et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> han publicado el primer estudio aleatorizado y doble ciego que compara el s&#237;ndrome de abstinencia en los hijos de madres tratadas con metadona con las tratadas con buprenorfina&#46; Se concluye que no hay diferencias estad&#237;sticamente significativas en cuanto al porcentaje de neonatos que presenta s&#237;ndrome de abstinencia&#44; pero que este s&#237;ndrome requiere menos tratamiento y d&#237;as de hospitalizaci&#243;n en el grupo que ha recibido buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; No se debe olvidar que la buprenorfina&#44; al igual que la metadona&#44; se secreta con la leche materna&#46; Actualmente el uso de buprenorfina no est&#225; aprobado durante la lactancia&#44; aunque comienzan a publicarse estudios cl&#237;nicos controlados sobre el uso de buprenorfina en pacientes dependientes de opi&#225;ceos embarazadas<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros aspectos fundamentales en el manejo de buprenorfina son los relacionados con la seguridad de este f&#225;rmaco y sus interacciones farmacol&#243;gicas&#46; La seguridad de la buprenorfina ha sido demostrada en numerosos estudios cl&#237;nicos&#46; En un trabajo dise&#241;ado para investigar sus efectos adversos&#44; se concluy&#243; que los m&#225;s prevalentes eran la sedaci&#243;n y el estre&#241;imiento<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Otros efectos adversos detectados son mareos&#44; v&#233;rtigo&#44; cefalea&#44; parestesias&#44; hipotensi&#243;n leve&#44; v&#243;mitos&#44; fatiga&#44; depresi&#243;n y euforia&#46; Sin embargo los efectos adversos de la buprenorfina son menos frecuentes y de menor intensidad que los de otros agonistas opi&#225;ceos puros&#44; incluso cuando se administra por v&#237;a endovenosa<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este f&#225;rmaco puede causar depresi&#243;n respiratoria que no es revertida totalmente con naloxona&#46; Por este motivo no debe ser utilizada en pacientes con insuficiencia respiratoria&#46; Tambi&#233;n est&#225; contraindicada si hay insuficiencia hep&#225;tica&#44; intoxicaci&#243;n alcoh&#243;lica aguda&#44; <span class="elsevierStyleItalic">delirium tremens</span>&#44; hipocaliemia o tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa y antiarr&#237;tmicos de clase I y III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe evidencia cl&#237;nica de que el LAAM y la metadona&#44; al prolongar el intervalo QT&#44; pueden producir <span class="elsevierStyleItalic">torsades de pointes</span>&#44; que es una arritmia ventricular potencialmente mortal&#46; Por este motivo el LAAM fue retirado del mercado espa&#241;ol<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; No se ha descrito este efecto adverso con la buprenorfina e incluso Krantz et al<span class="elsevierStyleSup">61</span> han descrito el caso de un paciente que siendo tratado con altas dosis de metadona present&#243; esta arritmia&#44; la cual revirti&#243; al cambiar la metadona por buprenorfina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen algunas diferencias en las interacciones farmacol&#243;gicas de la buprenorfina cuando se compara con las que presenta la metadona &#40;tabla 5&#41;&#46; En general se considera que la buprenorfina tiene pocas interacciones y cuando las presenta suelen conllevar un aumento de sus efectos debido a una disminuci&#243;n en su metabolismo&#44; lo cual puede remediarse disminuyendo la dosis administrada de buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n02-13124770tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Estudios realizados en Francia han indicado que las intoxicaciones por buprenorfina casi siempre se asocian con el consumo de otros t&#243;xicos&#46; En el 2002 Kintz et al<span class="elsevierStyleSup">62</span> informaron de 13 fallecimientos por buprenorfina endovenosa combinada con f&#225;rmacos psicotr&#243;picos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Obadia et al<span class="elsevierStyleSup">63</span> describieron en 2001 que un 70&#44;5&#37; de los pacientes en un programa de mantenimiento con buprenorfina hab&#237;a utilizado el f&#225;rmaco por v&#237;a endovenosa durante los &#250;ltimos seis meses&#46; Por ello se han desarrollado nuevas presentaciones que asocian buprenorfina con naloxona&#44; con lo que se minimiza el abuso por v&#237;a parenteral<span class="elsevierStyleSup">20&#44;63</span>&#46; Sin embargo el uso de buprenorfina es m&#225;s seguro que el de otros opi&#225;ceos&#46; Al cuantificar el n&#250;mero de muertes por sobredosis&#44; en Francia&#44; se evidenci&#243; que el descenso de estas coincid&#237;a con el inicio de la utilizaci&#243;n de buprenorfina&#46; Se registraron 454 defunciones en 1993 y 120 en 1999<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Se estima que la mortalidad por sobredosis en los pacientes tratados con metadona es 10 veces superior que la que presentan los tratados con buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha hipotetizado que los pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona presentan un empeoramiento de sus capacidades cognitivas&#46; En este sentido&#44; se ha comparado el efecto de la metadona con la buprenorfina&#46; Soyka et al<span class="elsevierStyleSup">66</span> han realizado un estudio aleatorizado&#44; con el que se concluye que la buprenorfina produce menor disminuci&#243;n de algunas capacidades cognitivas&#44; especialmente en lo que se refiere al funcionamiento social y a la capacidad de conducci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; otro aspecto importante y relevante&#44; aunque existen pocos estudios que lo analicen&#44; es la repercusi&#243;n farmacoecon&#243;mica&#46; Como se&#241;alan &#193;lvarez et al<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#44; la mayor&#237;a de ellos son del tipo an&#225;lisis de costes y de estimaci&#243;isten algunos trabajos de coste-beneficio que se&#241;alan para el tratamiento con buprenorfina lo que es una generalidad para todas las modalidades de tratamiento de drogodependencias&#58; tratar es m&#225;s barato que no tratar y el coste del tratamiento se compensa por el ahorro en el uso de servicios sanitarios posteriormente&#46; Son pocos los estudios de coste-efectividad&#46; Doran et al<span class="elsevierStyleSup">68</span> compararon el coste-efectividad de la buprenorfina con la metadona&#46; Aunque aparentemente los resultados apuntaban a que el tratamiento con metadona era m&#225;s econ&#243;mico&#44; estas diferencias no resultaron estad&#237;sticamente significativas&#46; Harris et al<span class="elsevierStyleSup">69</span> han evaluado este aspecto en Atenci&#243;n Primaria y tampoco han encontrado diferencias entre los dos tratamientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Situaci&#243;n actual</p><p class="elsevierStylePara">El inter&#233;s cient&#237;fico y cl&#237;nico sobre el tratamiento con buprenorfina ha aumentado durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; por ello se han realizado m&#250;ltiples ensayos cl&#237;nicos y comienzan a desarrollarse metaan&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas&#46; La publicaci&#243;n de los estudios metaanal&#237;ticos sobre la utilidad y el manejo de buprenorfina se inici&#243; en el a&#241;o 2000&#46; En la tabla 6 se recogen los publicados hasta la fecha&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="182v10n02-13124770tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Es importante se&#241;alar que las conclusiones de los estudios internacionales no siempre son extrapolables a nuestro entorno pol&#237;tico-sanitario&#44; ya que el sistema asistencial es diferente&#46; En algunas comunidades aut&#243;nomas existen dos redes asistenciales que funcionan de forma paralela &#40;recursos de salud mental general y red de tratamiento de las drogodependencias&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en Espa&#241;a la experiencia cl&#237;nica con buprenorfina es limitada&#46; Se han realizado proyectos piloto de tratamiento prolongado ambulatorio<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#44; ensayos aleatorizados sobre el manejo ambulatorio y estudios de la eficacia de distintas posolog&#237;as<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; ensayos sobre su utilidad en la retirada de metadona en unidades de desintoxicaci&#243;n hospitalaria con buprenorfina<span class="elsevierStyleSup">81</span> y&#44; recientemente&#44; estudios de inducci&#243;n con este f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La buprenorfina es un agonista opi&#225;ceo que tiene la misma efectividad cl&#237;nica que la metadona cuando se administra a dosis adecuadas&#46; El efecto est&#225; directamente relacionado con la dosis administrada&#44; por lo que debe ser suministrada a dosis medias-altas&#46; En los estudios en los que se sugieren diferencias entre ambos f&#225;rmacos&#44; siempre se se&#241;ala que la metadona ser&#237;a m&#225;s efectiva&#44; especialmente en pacientes que necesitan dosis muy alta&#44; y la buprenorfina ser&#237;a m&#225;s segura&#44; con menos interacciones y posiblemente mejor tolerada en la desintoxicaci&#243;n de opi&#225;ceos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De momento no existen unos criterios cl&#237;nicos ni epidemiol&#243;gicos definitivos<span class="elsevierStyleSup">45</span> que indiquen en qu&#233; casos ser&#237;a m&#225;s conveniente utilizar cada opci&#243;n&#46; En algunos pa&#237;ses los dos medicamentos pueden ser administrados guiando la elecci&#243;n motivos de disponibilidad&#44; conveniencia&#44; coste y situaciones cl&#237;nicas como la presencia de trastornos afectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es destacable la mayor seguridad respecto a otros f&#225;rmacos opi&#225;ceos en cuanto al riesgo de abuso o sobredosis&#46; Adem&#225;s&#44; existen estudios con presentaciones que asocian buprenorfina con naloxona&#44; lo que disminuye m&#225;s el potencial de abuso&#44; el uso por v&#237;as inadecuadas y la probabilidad de sobredosis&#46; El menor riesgo de interacciones con otros f&#225;rmacos es importante en estos pacientes&#44; ya que frecuentemente est&#225;n polimedicados con otros psicof&#225;rmacos&#44; medicamentos antiinfecciosos&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La buprenorfina puede ser prescrita f&#225;cilmente&#44; lo que probablemente mejorar&#225; el acceso al tratamiento de los pacientes con dependencia de opi&#225;ceos&#46; La administraci&#243;n de buprenorfina en poblaciones especiales&#44; como las mujeres embarazadas o en pacientes con patolog&#237;a dual&#44; debe ser estudiada ya que existen estudios en los que se apunta su utilidad&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750973
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0973(08)74549-5

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	125	7	132
2024 Octubre	1291	105	1396
2024 Septiembre	1378	89	1467
2024 Agosto	1168	47	1215
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2024 Junio	754	76	830
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2024 Marzo	935	30	965
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2023 Diciembre	727	55	782
2023 Noviembre	915	61	976
2023 Octubre	1013	73	1086
2023 Septiembre	691	48	739
2023 Agosto	782	50	832
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2023 Junio	696	56	752
2023 Mayo	858	52	910
2023 Abril	679	27	706
2023 Marzo	641	52	693
2023 Febrero	558	56	614
2023 Enero	378	29	407
2022 Diciembre	348	53	401
2022 Noviembre	512	21	533
2022 Octubre	545	43	588
2022 Septiembre	490	45	535
2022 Agosto	452	53	505
2022 Julio	313	30	343
2022 Junio	362	45	407
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2022 Abril	395	41	436
2022 Marzo	416	56	472
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2022 Enero	410	30	440
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2021 Noviembre	447	34	481
2021 Octubre	647	69	716
2021 Septiembre	507	32	539
2021 Agosto	435	47	482
2021 Julio	337	33	370
2021 Junio	408	22	430
2021 Mayo	362	39	401
2021 Abril	885	119	1004
2021 Marzo	434	44	478
2021 Febrero	351	40	391
2021 Enero	388	53	441
2020 Diciembre	448	59	507
2020 Noviembre	405	31	436
2020 Octubre	313	24	337
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2020 Agosto	282	29	311
2020 Julio	258	9	267
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2020 Mayo	289	26	315
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2019 Diciembre	241	22	263
2019 Noviembre	280	29	309
2019 Octubre	389	29	418
2019 Septiembre	400	23	423
2019 Agosto	482	14	496
2019 Julio	335	37	372
2019 Junio	293	34	327
2019 Mayo	345	64	409
2019 Abril	356	42	398
2019 Marzo	230	19	249
2019 Febrero	367	24	391
2019 Enero	325	23	348
2018 Diciembre	183	19	202
2018 Noviembre	288	35	323
2018 Octubre	268	23	291
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2018 Agosto	219	49	268
2018 Julio	71	33	104
2018 Junio	91	41	132
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2016 Junio	87	14	101
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2016 Abril	61	30	91
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2016 Febrero	63	14	77
2016 Enero	36	17	53
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2015 Noviembre	56	15	71
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2015 Agosto	60	2	62
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2015 Junio	36	4	40
2015 Mayo	56	4	60
2015 Abril	44	12	56
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2015 Febrero	34	6	40
2015 Enero	65	2	67
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2014 Noviembre	37	2	39
2014 Octubre	62	2	64
2014 Septiembre	62	1	63
2014 Agosto	53	6	59
2014 Julio	57	5	62
2014 Junio	45	1	46
2014 Mayo	42	2	44
2014 Abril	29	1	30
2014 Marzo	45	1	46
2014 Febrero	46	5	51
2014 Enero	40	3	43
2013 Diciembre	29	2	31
2013 Noviembre	55	5	60
2013 Octubre	43	5	48
2013 Septiembre	38	1	39
2013 Agosto	36	4	40
2013 Julio	26	1	27
2008 Marzo	1745	0	1745

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