Tratamiento de los trastornos psiquiátricos asociados al consumo de cannabis

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En la Grecia clásica, médicos como Galeno utilizaron la planta como analgésico, aunque se observaba que podía producir una "conversación carente de sentido". En el siglo XIX, hay que destacar los trabajos del médico francés Moreau de Tours, que describió sus efectos psíquicos y utilizó la intoxicación por cannabis como modelo de enfermedad mental. Este autor afirmaba que no había manifestación alguna de enfermedad mental que no pudiera encontrarse en los cambios producidos por el cannabis. En el cannabis se han identificado más de 400 sustancias diferentes, de las cuales unas 60 pertenecen químicamente al grupo de los cannabinoides. El primer cannabinoide aislado fue el cannabinol y, posteriormente, el cannabidiol, pero se observó que estos no eran los responsables de los efectos psicoactivos hasta que se caracterizó el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) en 1964. El cannabidiol está más presente en el cáñamo industrial y poco en las plantas para consumo recreativo, y se considera que puede contrarrestar algunos efectos del Δ9-THC, y de hecho se han descrito efectos ansiolíticos y antipsicóticos. Por lo tanto, la proporción presente de THC y cannabidiol en la planta puede ser relevante en las consecuencias psiquiátricas derivadas del consumo de cannabis. La prevalencia de trastornos psiquiátricos entre adictos al cannabis es bastante destacada, tanto en muestras procedentes de la población general como la del estudio Epidemiologic Catchment Area, donde se señala hasta un 50% de trastornos mentales entre estos dependientes, como en muestras de adictos en tratamiento, como la del estudio de prevalencia de patología dual realizado en la Comunidad de Madrid, donde se obtiene un 66% de trastornos mentales actuales entre adictos al cannabis mediante entrevista estructurada y hasta un 77% cuando se incluyen los trastornos de personalidad. Además de la elevada frecuencia, hay que destacar la amplia variedad psicopatológica asociada a dicho consumo. El descubrimiento de un sistema de neurotransmisión sobre el que actúan los cannabinoides ha llevado al desarrollo de múltiples investigaciones sobre sus funciones fisiológicas. Es un sistema relevante en el desarrollo cerebral y en la regulación de funciones fundamentales como el apetito, el metabolismo energético, la analgesia, el control motor y diversos procesos neuroendocrinos y neurovegetativos. Pero, además, destaca el papel de este sistema modulador en el sistema de recompensa cerebral, en la regulación emocional y la respuesta al estrés. Se considera que puede estar implicado en la etiopatogenia de una variedad de trastornos mentales como el trastorno de pánico, las fobias, el trastorno por estrés postraumático, la depresión, los trastornos de la alimentación, las psicosis y los trastornos adictivos. La disfunción primaria de este sistema o la secundaria debida al consumo continuado de cannabis pueden, así, favorecer el desarrollo de un amplio espectro de trastornos mentales.Tratamiento de la dependencia de cannabis y los trastornos mentales asociados Existe un bajo porcentaje de adictos al cannabis que solicitan tratamiento para su adicción. En muchas ocasiones, la demanda de ayuda coincide con la aparición de un trastorno mental grave en relación con dicho consumo, fundamentalmente cuadros psicóticos. La escasa demanda de tratamiento se explica en parte por la escasa percepción de riesgo sobre el consumo y, por otro lado, estos no se identifican con el resto de adictos que acuden a los dispositivos asistenciales especializados. En un trabajo reciente se señalan como barreras para el tratamiento las siguientes: no conocer las opciones de tratamiento, pensar que este es innecesario, no desear el cese del consumo y evitar el estigma asociado al tratamiento de las drogodependencias1. El tratamiento ha de realizarse de manera conjunta para la dependencia y los trastornos mentales comórbidos, aunque vamos a separar la información procedente para cada uno de estos.Tratamiento de la abstinencia y dependencia de cannabis Aunque se dispone de un buen número de trabajos que valoran intervenciones psicoterapéuticas para la dependencia de cannabis, hay una considerable escasez de ensayos clínicos que investiguen intervenciones farmacológicas para la dependencia y los trastornos mentales comórbidos, por lo que la información al respecto va a proceder de estudios no experimentales. La abstinencia al cannabis ha sido una entidad muy discutida y, de esa forma, no aparece en la clasificación diagnóstica DSM-IV, aunque sí aparecerá en el DSM-V, tras haberse descrito las características principales de dicho síndrome (tabla 1)2. La controversia se ha debido a que, con frecuencia, este cuadro no se presenta o es muy leve debido a la eliminación lenta del D9-THC del organismo. Sin embargo, el cuadro se describe en más del 50% de los consumidores intensos o en el 15% de los consumidores regulares y, en algunas ocasiones, con una clínica muy florida.<img alt="Tabla 1 Criterios propuestos para el síndrome de abstinencia a cannabis" src="182v13n03-90098145fig1.jpg"></img> Como hemos señalado, existen bastantes trabajos que investigan la eficacia de distintas intervenciones psicoterapéuticas en la dependencia de cannabis; por citar algunos, destacamos los realizados por los siguientes autores: Stephens et al3; Copeland et al4; Budney et al5; Martin et al6; Hendriks et al7; Walker et al8 y los dos ensayos clínicos más importantes respecto al tamaño muestral obtenido: el Marijuana Treatment Project9 y el Cannabis Youth Treatment10. Igualmente, existe una revisión de la base de datos Cochrane sobre la eficacia de estos tratamientos11. Las conclusiones fundamentales son: las intervenciones psicoterapéuticas son eficaces en la dependencia de cannabis, las más estudiadas son las estrategias motivacionales y las técnicas cognitivo-conductuales que se mostraron superiores a los grupos controles, aunque no hay datos que indiquen la superioridad de unas estrategias sobre otras, tampoco sobre la duración de la terapia necesaria o los factores predictores de mejor o peor evolución. En general, los dependientes más graves requerirán de intervenciones más intensas y prolongadas en el tiempo. También se destacan la baja adherencia a los tratamientos y las frecuentes recaídas. Respecto a las intervenciones farmacológicas para la abstinencia y dependencia de cannabis, ya hemos señalado la escasez de datos procedentes de ensayos clínicos, muy inferiores a los datos existentes para otras adicciones. Por un lado, se han investigado fármacos útiles para otros trastornos mentales y adictivos y, por otro lado, fármacos que actúan específicamente sobre el sistema cannabinoide. Vamos a realizar un breve repaso de los datos disponibles hasta la actualidad. Entre los ansiolíticos, se ha estudiado la buspirona en un estudio abierto con resultados negativos12. Entre los antidepresivos, se han investigado la nefazodona (ya retirada del mercado), el bupropion, la mirtazapina o la fluoxetina con resultados igualmente negativos13-15. Respecto a los anticomiciales, los resultados con valproato en ensayos clínicos aleatorios han sido negativos16, mientras que la escasa información sobre el uso de litio procedente de estudios abiertos sugiere un papel más favorable17, 18. Desconocemos datos sobre otros anticomiciales como carbamacepina, oxcarbacepina, gabapentina, topiramato y pregabalina, que podrían tener una utilidad, como lo sugiere la experiencia clínica. El uso de antagonistas opiáceos como la naltrexona, utilizada en la dependencia de opiáceos y de alcohol, ha dado resultados controvertidos y variados en la dependencia de cannabis19. Los efectos de la naltrexona son variables dependiendo de la dosis de esta y de la exposición al cannabis, por lo que no se puede recomendar su uso en la actualidad. Existen otros fármacos investigados en animales o en pequeños estudios clínicos cuyos posibles beneficios no han sido replicados, como un antagonista de los receptores alfa-7 nicotínicos, la atomoxetina, la lofexidina o un inhibidor de la enzima COMT. En este momento, los datos más positivos proceden de los ensayos con fármacos que actúan sobre el sistema canna binoide. El cannabidiol, que puede revertir los efectos re forzantes del THC, se ha sugerido como un potencial tratamiento20, la nabilona, un agonista cannabinoide sintético, se ha investigado en seis consumidores21 y, principalmente, el dronabinol, el THC sintético administrado por vía oral, se ha considerado que podría ser el equivalente de la metadona en el caso de la dependencia de opiáceos. Este producto se ha mostrado superior al valproato y al placebo en mejorar los síntomas de abstinencia y disminuir el consumo de cannabis, aunque queda por aclarar su posible potencial de abuso o sus posibles efectos adversos psicotomiméticos22-24. Otra alternativa es la utilización de antagonistas cannabinoides como el rimonabant, ya retirado del mercado por efectos psíquicos adversos, o el taranabant, que bloquean los efectos del THC y se han investigado en otras adicciones como al tabaco, alcohol o cocaína.Tratamiento de los trastornos mentales asociados al consumo de cannabis Existe la creencia bastante extendida de que el cannabis es una "droga blanda", con escasos efectos perjudiciales. La percepción de riesgo de la droga es muy baja, lo que favorece la extensión de su consumo. Sin embargo, cada vez se sabe más sobre los efectos psiquiátricos perjudiciales de los consumidores habituales.Flashback El flashback hace referencia al fenómeno de revivir las experiencias de la intoxicación sin haber consumido. Es un cuadro inicialmente descrito con los alucinógenos, pero también observado en relación con el consumo de cannabis. Es transitorio y habitualmente no requiere una intervención específica.Delirium El delirium inducido por cannabis es igualmente poco frecuente, posiblemente en relación con consumos de altas dosis, en personas mayores o con patologías médicas concomitantes. El tratamiento es similar al delirium de otras etiologías.Síndrome amotivacional El síndrome amotivacional es un cuadro relacionado con el consumo de cannabis que tuvo mucha difusión tras la descripción inicial en 1968 pero que, en la actualidad, se considera una entidad controvertida, y de esta forma se ha eliminado de la nosología, en contraste con la opinión de muchos clínicos que consideran que es un cuadro característico y frecuente entre los consumidores de cannabis. El cuadro se caracteriza por la presencia de apatía, falta de motivación, desinterés por el trabajo o los estudios y por el cuidado personal. Hay diversas explicaciones de la causa del cuadro, entre otras cabe señalar que para algunos sería el resultado del estado de intoxicación crónica que remitiría con el cese en el consumo, mientras que, para otros, sería la manifestación del deterioro cognitivo inducido por el consumo. Tras la descripción del cuadro, múltiples publicaciones destacaban su relativa frecuencia, su relación con un consumo intenso y prolongado y la mejora o remisión con el cese del consumo, que sería la principal medida terapéutica. Sin embargo, también había descripciones de cuadros persistentes a pesar de la abstinencia, pero, debido a la exclusión de las clasificaciones actuales, no existen estudios sobre la eficacia de las medidas terapéuticas. Cuando nos encontramos con un paciente con esta clínica, además de centrarnos en mantener la abstinencia, habrá que explorar la posible utilidad de fármacos antidepresivos, antipsicóticos atípicos, pautas cognitivo-conductuales o medidas de rehabilitación cognitiva, según predomine la sintomatología afectiva, amotivacional, conductual o los déficits cognitivos. Es imprescindible retomar la investigación sobre esta entidad para su mejor caracterización y el desarrollo de alternativas terapéuticas.Trastornos del humor y de ansiedad Uno de los efectos adversos más frecuentes de la intoxicación por cannabis es la aparición de ansiedad y de crisis de pánico. También está descrita la inducción de trastorno de pánico tras el consumo. Además, los estudios epidemiológicos destacan la frecuente coexistencia de trastornos de ansiedad con la dependencia de cannabis. Por otro lado, es controvertido si el consumo habitual de cannabis puede inducir cuadros depresivos. Los últimos estudios de cohortes sugieren que puede incrementar el riesgo de estos cuadros. En suicidios consumados se ha detectado una mayor presencia de cannabis de lo esperable, por lo que se considera que es un factor de riesgo de suicidio. Igualmente, el consumo de cannabis es muy prevalente entre pacientes con trastorno bipolar. Está descrita la inducción de fases maníacas por el consumo de cannabis, puede favorecer la aparición de síntomas psicóticos en estos cuadros y aumentar el número de recaídas. No existe evidencia experimental de la eficacia de determinados fármacos en estos cuadros en adictos a cannabis. En una serie de casos se refirió que la paroxetina era igualmente eficaz en pacientes con trastorno de pánico primario o secundario al consumo de cannabis25. En un ensayo clínico en el que se comparaba fluoxetina con placebo en adictos al cannabis con depresión mayor, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la eficacia, posiblemente debido a que ambos grupos mejoraron notablemente por las intervenciones psicoterapéuticas concomitantes26. De la información procedente de los casos clínicos publicados27, lo más relevante es obtener la abstinencia del cannabis y, mientras no se dispongan de nuevos datos, las recomendaciones serían el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina para los cuadros depresivos y de ansiedad, antipsicóticos atípicos para la manía y los anticomiciales para el mantenimiento del trastorno bipolar en estos pacientes. De la experimentación animal proceden datos interesantes que sugieren que el sistema cannabinoide puede ser una diana terapéutica para tratar cuadros depresivos y de ansiedad en pacientes con esta patología dual. Se han descrito efectos antidepresivos y ansiolíticos, sin que tengan efectos reforzantes, con inhibidores de las enzimas amidohidrolasa de ácidos grasos y monoacilglicerolipasa, que metabolizan los endocannabinoides, con los inhibidores del transporte de la anandamida y con el cannabidiol28.Psicosis El consumo prolongado y de grandes cantidades de cannabis, principalmente cuando se inicia a una edad precoz, puede ocasionar la denominada psicosis inducida por cannabis que, generalmente, es de corta duración. Sin embargo, dichas psicosis inducidas pueden ser la manifestación inicial de una esquizofrenia posterior29. El efecto más nocivo derivado del consumo de cannabis, sin lugar a dudas, es el riesgo de desarrollar psicosis prolongadas. Un amplio número de estudios de cohortes son concordantes en señalar el consumo de cannabis como un factor de riesgo para la esquizofrenia en sujetos vulnerables. El consumo en jóvenes puede alterar el desarrollo cerebral y favorecer el inicio posterior de un cuadro psicótico. Además, entre los pacientes con esquizofrenia dicho consumo favorece el incumplimiento del tratamiento y empeora el pronóstico. Existe la creencia de que el consumo de cannabis en la esquizofrenia es muy persistente y de que las intervenciones terapéuticas son poco eficaces, lo que lleva a un nihilismo terapéutico. Sin embargo, aunque efectivamente la evolución de dicho consumo es mas desfavorable que en los adictos no psicóticos30, está descrito que un porcentaje importante abandona el consumo, sobre todo tras un primer episodio psicótico, de ahí la importancia de intervenir sobre dicho consumo31. Además, la evolución del consumo de cannabis va a ser uno de los principales factores que va a determinar la de la psicosis, y si se consigue la abstinencia de estos sujetos, su curso posterior se va a asemejar a la evolución más favorable de los psicóticos no consumidores32,33. Dicho consumo, además, puede favorecer una peor respuesta al tratamiento antipsicótico34,35. El tratamiento de la psicosis y la dependencia ha de ser conjunto, con el objetivo de intentar la abstinencia total por lo previamente comentado, con mayor énfasis tras un primer episodio psicótico o tras el diagnóstico de una psicosis inducida por cannabis. Habrá que establecer medidas para mejorar la adherencia terapéutica, una de las principales dificultades en el tratamiento de estos pacientes36, con medidas de supervisión del tratamiento, fármacos con posologías sencillas o inyectables de larga duración y técnicas psicoeducativas y motivacionales. La psicoterapia cognitivo-conductual y las estrategias motivacionales han demostrado su eficacia en esta población37. Por el contrario, hay pocos ensayos clínicos farmacológicos. Habitualmente, el consumo de drogas es criterio de exclusión de los ensayos clínicos con antipsicóticos y disponemos de pocos ensayos en este subgrupo de adictos psicóticos. Los casos clínicos destacan que la abstinencia de cannabis va a ser uno de los factores más relevantes en la evolución de la psicosis y que la mayoría de los clínicos optan por el uso de antipsicóticos atípicos para el manejo de estos cuadros27. La clozapina es el antipsicótico del que se dispone de más información procedente de investigación básica y clínica, apoyando su utilidad en este subgrupo de psicóticos adictos. Además de estar demostrada su eficacia como antipsicótico y para cuadros psicóticos resistentes, se ha descrito su efecto sobre el descenso en el consumo y el craving de ciertas drogas, al ser superior en este sentido a otros antipsicó ticos atípicos38,39. Como mecanismos, se han propuesto su acción sobre el sistema glutamatérgico40, corregir una supuesta disfunción del circuito de recompensa41 o su diferente afinidad y velocidad de disociación sobre receptores D238, además de posibles modificaciones sobre receptores cannabinoides42. Las principales limitaciones son sus efectos secundarios, mal tolerados en esta población, la necesidad de controles hematológicos y las posibles interacciones con otras drogas que puedan consumir estos adictos. Sobre el resto de antipsicóticos existen numerosas publicaciones, pero la mayoría de escasa calidad metodológica. La información se puede dividir en los siguientes apartados: 1) los datos procedentes de la investigación básica sugieren que los antipsicóticos atípicos son superiores a los típicos en la corrección de las alteraciones inducidas por THC; 2) los estudios que comparan antipsicóticos típicos y atípicos. La mayoría son estudios abiertos consistentes en el cambio de un antipsicótico típico a uno atípico que sugieren la mayor efectividad de los atípicos; 3) los estudios abiertos con antipsicóticos atípicos. Hay diversos estudios con quetiapina, risperidona y olanzapina, pero no con el resto de antipsicóticos atípicos, sin datos concluyentes, y 4) los estudios que comparan antipsicóticos atípicos, son escasos, habitualmente los que comparan olanzapina con risperidona y que señalan una eficacia similar antipsicótica y escasa repercusión sobre el consumo. Se han investigado fármacos que actúan sobre el sistema cannabinoide como antipsicóticos, los cuales podrían resultar de interés para los adictos psicóticos. Los antagonistas cannabinoides como el rimonabant, ya retirado del mercado, se investigó en dos ensayos clínicos aleatorios frente a placebo, con escasa eficacia43,44, y el cannabidiol presentó resultados controvertidos en varias series de casos45 y datos positivos en un ensayo clínico frente a amisulpride cuyos resultados no han sido publicados aún. Por lo tanto, la abstinencia de cannabis se asocia claramente con un mejor pronóstico de la psicosis. La terapia cognitivo-conductual y la entrevista motivacional son las que disponen de mayor evidencia científica para su uso en estos pacientes. Los antipsicóticos atípicos serán de elección para el control de los síntomas psicóticos, pero con efectos escasos sobre el consumo. Por último, aún no se dispone de información suficiente para valorar la utilidad de los fármacos que actúan sobre el sistema cannabinoide para los psicóticos adictos al cannabis.Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.<hr></hr>Correo electrónico:<a href="mailto:farias@fhalcorcon.es" class="elsevierStyleCrossRefs">farias@fhalcorcon.es</a> Recibido el 26 de julio de 2011; aceptado el 15 de septiembre de 2011" "pdfFichero" => "182v13n03a90098145pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec173843" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cannabis; Comorbilidad; Tratamiento; Psicosis; Trastornos del humor; Ansiedad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec173844" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cannabis; Comorbidity; Treatment; Psychosis; Mood; Anxiety disorders" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => " El cannabis es una de las drogas con efectos adversos psiquiátricos más perjudiciales, fundamentalmente por el aumento del riesgo de cuadros psicóticos. 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Behavioral interventions are effective to deal with cannabis dependence, being cognitive-behavioral techniques and motivational interventions the ones with greater empirical support, although poor retention and relapse are common drawbacks. As for pharmacological interventions there is a considerable scarcity of findings stemming from clinical trials. Nonetheless, there are two main lines of research, one in drugs that are effective for other addictions and psychiatric disorders, and another one on drugs specifically targeting the cannabinoid system. Nowadays, the most promising findings have emerged from this second approach, including cannabinoid antagonists, cannabidiol, nabilon and especially dronabinol. With regard to treatment of comorbid psychiatric disorders, there is also scarcity of data from clinical trials, but observational studies and clinical cases support the use of SSRIs for depression and anxiety-related syndromes, atypical antipsychotics for mania, and anticonvulsants for bipolar disorders. Animal data also indicates that cannabinoid drugs may be promising for the treatment of comorbid depression and anxiety among cannabis dependent individuals. It is also important to stress the need to simultaneously address cannabis dependence and psychosis, with the aim of achieving abstinence, especially after a first episode or after diagnosis of cannabis-induced psychosis. Cognitive-behavioral therapy and motivational interventions have shown efficacy to address this dual disorder. 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Treatment of psychiatric disorders associated with cannabis use

F.. Arias Horcajadasa

a Unidad de Psiquiatría. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. España.

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Este autor afirmaba que no hab&#237;a manifestaci&#243;n alguna de enfermedad mental que no pudiera encontrarse en los cambios producidos por el cannabis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En el cannabis se han identificado m&#225;s de 400 sustancias diferentes&#44; de las cuales unas 60 pertenecen qu&#237;micamente al grupo de los cannabinoides&#46; El primer cannabinoide aislado fue el cannabinol y&#44; posteriormente&#44; el cannabidiol&#44; pero se observ&#243; que estos no eran los responsables de los efectos psicoactivos hasta que se caracteriz&#243; el &#916;<span class="elsevierStyleSup">9</span>-tetrahidrocannabinol &#40;THC&#41; en 1964&#46; El cannabidiol est&#225; m&#225;s presente en el c&#225;&#241;amo industrial y poco en las plantas para consumo recreativo&#44; y se considera que puede contrarrestar algunos efectos del &#916;<span class="elsevierStyleSup">9</span>-THC&#44; y de hecho se han descrito efectos ansiol&#237;ticos y antipsic&#243;ticos&#46; Por lo tanto&#44; la proporci&#243;n presente de THC y cannabidiol en la planta puede ser relevante en las consecuencias psiqui&#225;tricas derivadas del consumo de cannabis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La prevalencia de trastornos psiqui&#225;tricos entre adictos al cannabis es bastante destacada&#44; tanto en muestras procedentes de la poblaci&#243;n general como la del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Epidemiologic Catchment Area</span>&#44; donde se se&#241;ala hasta un 50&#37; de trastornos mentales entre estos dependientes&#44; como en muestras de adictos en tratamiento&#44; como la del estudio de prevalencia de patolog&#237;a dual realizado en la Comunidad de Madrid&#44; donde se obtiene un 66&#37; de trastornos mentales actuales entre adictos al cannabis mediante entrevista estructurada y hasta un 77&#37; cuando se incluyen los trastornos de personalidad&#46; Adem&#225;s de la elevada frecuencia&#44; hay que destacar la amplia variedad psicopatol&#243;gica asociada a dicho consumo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El descubrimiento de un sistema de neurotransmisi&#243;n sobre el que act&#250;an los cannabinoides ha llevado al desarrollo de m&#250;ltiples investigaciones sobre sus funciones fisiol&#243;gicas&#46; Es un sistema relevante en el desarrollo cerebral y en la regulaci&#243;n de funciones fundamentales como el apetito&#44; el metabolismo energ&#233;tico&#44; la analgesia&#44; el control motor y diversos procesos neuroendocrinos y neurovegetativos&#46; Pero&#44; adem&#225;s&#44; destaca el papel de este sistema modulador en el sistema de recompensa cerebral&#44; en la regulaci&#243;n emocional y la respuesta al estr&#233;s&#46; Se considera que puede estar implicado en la etiopatogenia de una variedad de trastornos mentales como el trastorno de p&#225;nico&#44; las fobias&#44; el trastorno por estr&#233;s postraum&#225;tico&#44; la depresi&#243;n&#44; los trastornos de la alimentaci&#243;n&#44; las psicosis y los trastornos adictivos&#46; La disfunci&#243;n primaria de este sistema o la secundaria debida al consumo continuado de cannabis pueden&#44; as&#237;&#44; favorecer el desarrollo de un amplio espectro de trastornos mentales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de la dependencia de cannabis y los trastornos mentales asociados </span></p><p class="elsevierStylePara"> Existe un bajo porcentaje de adictos al cannabis que solicitan tratamiento para su adicci&#243;n&#46; En muchas ocasiones&#44; la demanda de ayuda coincide con la aparici&#243;n de un trastorno mental grave en relaci&#243;n con dicho consumo&#44; fundamentalmente cuadros psic&#243;ticos&#46; La escasa demanda de tratamiento se explica en parte por la escasa percepci&#243;n de riesgo sobre el consumo y&#44; por otro lado&#44; estos no se identifican con el resto de adictos que acuden a los dispositivos asistenciales especializados&#46; En un trabajo reciente se se&#241;alan como barreras para el tratamiento las siguientes&#58; no conocer las opciones de tratamiento&#44; pensar que este es innecesario&#44; no desear el cese del consumo y evitar el estigma asociado al tratamiento de las drogodependencias<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento ha de realizarse de manera conjunta para la dependencia y los trastornos mentales com&#243;rbidos&#44; aunque vamos a separar la informaci&#243;n procedente para cada uno de estos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de la abstinencia y dependencia de cannabis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque se dispone de un buen n&#250;mero de trabajos que valoran intervenciones psicoterap&#233;uticas para la dependencia de cannabis&#44; hay una considerable escasez de ensayos cl&#237;nicos que investiguen intervenciones farmacol&#243;gicas para la dependencia y los trastornos mentales com&#243;rbidos&#44; por lo que la informaci&#243;n al respecto va a proceder de estudios no experimentales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La abstinencia al cannabis ha sido una entidad muy discutida y&#44; de esa forma&#44; no aparece en la clasificaci&#243;n diagn&#243;stica DSM-IV&#44; aunque s&#237; aparecer&#225; en el DSM-V&#44; tras haberse descrito las caracter&#237;sticas principales de dicho s&#237;ndrome &#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La controversia se ha debido a que&#44; con frecuencia&#44; este cuadro no se presenta o es muy leve debido a la eliminaci&#243;n lenta del D<span class="elsevierStyleSup">9</span>-THC del organismo&#46; Sin embargo&#44; el cuadro se describe en m&#225;s del 50&#37; de los consumidores intensos o en el 15&#37; de los consumidores regulares y&#44; en algunas ocasiones&#44; con una cl&#237;nica muy florida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1 Criterios propuestos para el s&#237;ndrome de abstinencia a cannabis" src="182v13n03-90098145fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Como hemos se&#241;alado&#44; existen bastantes trabajos que investigan la eficacia de distintas intervenciones psicoterap&#233;uticas en la dependencia de cannabis&#59; por citar algunos&#44; destacamos los realizados por los siguientes autores&#58; Stephens et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#59; Copeland et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#59; Budney et al<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#59; Martin et al<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#59; Hendriks et al<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#59; Walker et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> y los dos ensayos cl&#237;nicos m&#225;s importantes respecto al tama&#241;o muestral obtenido&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">Marijuana Treatment Project</span><span class="elsevierStyleSup">9</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">Cannabis Youth Treatment</span><span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Igualmente&#44; existe una revisi&#243;n de la base de datos Cochrane sobre la eficacia de estos tratamientos11&#46; Las conclusiones fundamentales son&#58; las intervenciones psicoterap&#233;uticas son eficaces en la dependencia de cannabis&#44; las m&#225;s estudiadas son las estrategias motivacionales y las t&#233;cnicas cognitivo-conductuales que se mostraron superiores a los grupos controles&#44; aunque no hay datos que indiquen la superioridad de unas estrategias sobre otras&#44; tampoco sobre la duraci&#243;n de la terapia necesaria o los factores predictores de mejor o peor evoluci&#243;n&#46; En general&#44; los dependientes m&#225;s graves requerir&#225;n de intervenciones m&#225;s intensas y prolongadas en el tiempo&#46; Tambi&#233;n se destacan la baja adherencia a los tratamientos y las frecuentes reca&#237;das&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Respecto a las intervenciones farmacol&#243;gicas para la abstinencia y dependencia de cannabis&#44; ya hemos se&#241;alado la escasez de datos procedentes de ensayos cl&#237;nicos&#44; muy inferiores a los datos existentes para otras adicciones&#46; Por un lado&#44; se han investigado f&#225;rmacos &#250;tiles para otros trastornos mentales y adictivos y&#44; por otro lado&#44; f&#225;rmacos que act&#250;an espec&#237;ficamente sobre el sistema cannabinoide&#46; Vamos a realizar un breve repaso de los datos disponibles hasta la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Entre los ansiol&#237;ticos&#44; se ha estudiado la buspirona en un estudio abierto con resultados negativos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Entre los antidepresivos&#44; se han investigado la nefazodona &#40;ya retirada del mercado&#41;&#44; el bupropion&#44; la mirtazapina o la fluoxetina con resultados igualmente negativos<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; Respecto a los anticomiciales&#44; los resultados con valproato en ensayos cl&#237;nicos aleatorios han sido negativos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; mientras que la escasa informaci&#243;n sobre el uso de litio procedente de estudios abiertos sugiere un papel m&#225;s favorable<span class="elsevierStyleSup">17&#44; 18</span>&#46; Desconocemos datos sobre otros anticomiciales como carbamacepina&#44; oxcarbacepina&#44; gabapentina&#44; topiramato y pregabalina&#44; que podr&#237;an tener una utilidad&#44; como lo sugiere la experiencia cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El uso de antagonistas opi&#225;ceos como la naltrexona&#44; utilizada en la dependencia de opi&#225;ceos y de alcohol&#44; ha dado resultados controvertidos y variados en la dependencia de cannabis<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los efectos de la naltrexona son variables dependiendo de la dosis de esta y de la exposici&#243;n al cannabis&#44; por lo que no se puede recomendar su uso en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existen otros f&#225;rmacos investigados en animales o en peque&#241;os estudios cl&#237;nicos cuyos posibles beneficios no han sido replicados&#44; como un antagonista de los receptores alfa-7 nicot&#237;nicos&#44; la atomoxetina&#44; la lofexidina o un inhibidor de la enzima COMT&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En este momento&#44; los datos m&#225;s positivos proceden de los ensayos con f&#225;rmacos que act&#250;an sobre el sistema canna binoide&#46; El cannabidiol&#44; que puede revertir los efectos re forzantes del THC&#44; se ha sugerido como un potencial tratamiento<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; la nabilona&#44; un agonista cannabinoide sint&#233;tico&#44; se ha investigado en seis consumidores<span class="elsevierStyleSup">21</span> y&#44; principalmente&#44; el dronabinol&#44; el THC sint&#233;tico administrado por v&#237;a oral&#44; se ha considerado que podr&#237;a ser el equivalente de la metadona en el caso de la dependencia de opi&#225;ceos&#46; Este producto se ha mostrado superior al valproato y al placebo en mejorar los s&#237;ntomas de abstinencia y disminuir el consumo de cannabis&#44; aunque queda por aclarar su posible potencial de abuso o sus posibles efectos adversos psicotomim&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; Otra alternativa es la utilizaci&#243;n de antagonistas cannabinoides como el rimonabant&#44; ya retirado del mercado por efectos ps&#237;quicos adversos&#44; o el taranabant&#44; que bloquean los efectos del THC y se han investigado en otras adicciones como al tabaco&#44; alcohol o coca&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de los trastornos mentales asociados al consumo de cannabis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existe la creencia bastante extendida de que el cannabis es una &#34;droga blanda&#34;&#44; con escasos efectos perjudiciales&#46; La percepci&#243;n de riesgo de la droga es muy baja&#44; lo que favorece la extensi&#243;n de su consumo&#46; Sin embargo&#44; cada vez se sabe m&#225;s sobre los efectos psiqui&#225;tricos perjudiciales de los consumidores habituales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Flashback</span></p><p class="elsevierStylePara"> El <span class="elsevierStyleItalic">flashback</span> hace referencia al fen&#243;meno de revivir las experiencias de la intoxicaci&#243;n sin haber consumido&#46; Es un cuadro inicialmente descrito con los alucin&#243;genos&#44; pero tambi&#233;n observado en relaci&#243;n con el consumo de cannabis&#46; Es transitorio y habitualmente no requiere una intervenci&#243;n espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Delirium</span></p><p class="elsevierStylePara"> El <span class="elsevierStyleItalic">delirium </span>inducido por cannabis es igualmente poco frecuente&#44; posiblemente en relaci&#243;n con consumos de altas dosis&#44; en personas mayores o con patolog&#237;as m&#233;dicas concomitantes&#46; El tratamiento es similar al delirium de otras etiolog&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome amotivacional</span></p><p class="elsevierStylePara"> El <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ndrome amotivacional</span> es un cuadro relacionado con el consumo de cannabis que tuvo mucha difusi&#243;n tras la descripci&#243;n inicial en 1968 pero que&#44; en la actualidad&#44; se considera una entidad controvertida&#44; y de esta forma se ha eliminado de la nosolog&#237;a&#44; en contraste con la opini&#243;n de muchos cl&#237;nicos que consideran que es un cuadro caracter&#237;stico y frecuente entre los consumidores de cannabis&#46; El cuadro se caracteriza por la presencia de apat&#237;a&#44; falta de motivaci&#243;n&#44; desinter&#233;s por el trabajo o los estudios y por el cuidado personal&#46; Hay diversas explicaciones de la causa del cuadro&#44; entre otras cabe se&#241;alar que para algunos ser&#237;a el resultado del estado de intoxicaci&#243;n cr&#243;nica que remitir&#237;a con el cese en el consumo&#44; mientras que&#44; para otros&#44; ser&#237;a la manifestaci&#243;n del deterioro cognitivo inducido por el consumo&#46; Tras la descripci&#243;n del cuadro&#44; m&#250;ltiples publicaciones destacaban su relativa frecuencia&#44; su relaci&#243;n con un consumo intenso y prolongado y la mejora o remisi&#243;n con el cese del consumo&#44; que ser&#237;a la principal medida terap&#233;utica&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n hab&#237;a descripciones de cuadros persistentes a pesar de la abstinencia&#44; pero&#44; debido a la exclusi&#243;n de las clasificaciones actuales&#44; no existen estudios sobre la eficacia de las medidas terap&#233;uticas&#46; Cuando nos encontramos con un paciente con esta cl&#237;nica&#44; adem&#225;s de centrarnos en mantener la abstinencia&#44; habr&#225; que explorar la posible utilidad de f&#225;rmacos antidepresivos&#44; antipsic&#243;ticos at&#237;picos&#44; pautas cognitivo-conductuales o medidas de rehabilitaci&#243;n cognitiva&#44; seg&#250;n predomine la sintomatolog&#237;a afectiva&#44; amotivacional&#44; conductual o los d&#233;ficits cognitivos&#46; Es imprescindible retomar la investigaci&#243;n sobre esta entidad para su mejor caracterizaci&#243;n y el desarrollo de alternativas terap&#233;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trastornos del humor y de ansiedad</span></p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los efectos adversos m&#225;s frecuentes de la intoxicaci&#243;n por cannabis es la aparici&#243;n de ansiedad y de crisis de p&#225;nico&#46; Tambi&#233;n est&#225; descrita la inducci&#243;n de trastorno de p&#225;nico tras el consumo&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios epidemiol&#243;gicos destacan la frecuente coexistencia de trastornos de ansiedad con la dependencia de cannabis&#46; Por otro lado&#44; es controvertido si el consumo habitual de cannabis puede inducir cuadros depresivos&#46; Los &#250;ltimos estudios de cohortes sugieren que puede incrementar el riesgo de estos cuadros&#46; En suicidios consumados se ha detectado una mayor presencia de cannabis de lo esperable&#44; por lo que se considera que es un factor de riesgo de suicidio&#46; Igualmente&#44; el consumo de cannabis es muy prevalente entre pacientes con trastorno bipolar&#46; Est&#225; descrita la inducci&#243;n de fases man&#237;acas por el consumo de cannabis&#44; puede favorecer la aparici&#243;n de s&#237;ntomas psic&#243;ticos en estos cuadros y aumentar el n&#250;mero de reca&#237;das&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> No existe evidencia experimental de la eficacia de determinados f&#225;rmacos en estos cuadros en adictos a cannabis&#46; En una serie de casos se refiri&#243; que la paroxetina era igualmente eficaz en pacientes con trastorno de p&#225;nico primario o secundario al consumo de cannabis<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En un ensayo cl&#237;nico en el que se comparaba fluoxetina con placebo en adictos al cannabis con depresi&#243;n mayor&#44; no se observaron diferencias significativas en cuanto a la eficacia&#44; posiblemente debido a que ambos grupos mejoraron notablemente por las intervenciones psicoterap&#233;uticas concomitantes<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; De la informaci&#243;n procedente de los casos cl&#237;nicos publicados<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; lo m&#225;s relevante es obtener la abstinencia del cannabis y&#44; mientras no se dispongan de nuevos datos&#44; las recomendaciones ser&#237;an el uso de inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de la serotonina para los cuadros depresivos y de ansiedad&#44; antipsic&#243;ticos at&#237;picos para la man&#237;a y los anticomiciales para el mantenimiento del trastorno bipolar en estos pacientes&#46; De la experimentaci&#243;n animal proceden datos interesantes que sugieren que el sistema cannabinoide puede ser una diana terap&#233;utica para tratar cuadros depresivos y de ansiedad en pacientes con esta patolog&#237;a dual&#46; Se han descrito efectos antidepresivos y ansiol&#237;ticos&#44; sin que tengan efectos reforzantes&#44; con inhibidores de las enzimas amidohidrolasa de &#225;cidos grasos y monoacilglicerolipasa&#44; que metabolizan los endocannabinoides&#44; con los inhibidores del transporte de la anandamida y con el cannabidiol<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Psicosis</span></p><p class="elsevierStylePara"> El consumo prolongado y de grandes cantidades de cannabis&#44; principalmente cuando se inicia a una edad precoz&#44; puede ocasionar la denominada psicosis inducida por cannabis que&#44; generalmente&#44; es de corta duraci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; dichas psicosis inducidas pueden ser la manifestaci&#243;n inicial de una esquizofrenia posterior<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; El efecto m&#225;s nocivo derivado del consumo de cannabis&#44; sin lugar a dudas&#44; es el riesgo de desarrollar psicosis prolongadas&#46; Un amplio n&#250;mero de estudios de cohortes son concordantes en se&#241;alar el consumo de cannabis como un factor de riesgo para la esquizofrenia en sujetos vulnerables&#46; El consumo en j&#243;venes puede alterar el desarrollo cerebral y favorecer el inicio posterior de un cuadro psic&#243;tico&#46; Adem&#225;s&#44; entre los pacientes con esquizofrenia dicho consumo favorece el incumplimiento del tratamiento y empeora el pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Existe la creencia de que el consumo de cannabis en la esquizofrenia es muy persistente y de que las intervenciones terap&#233;uticas son poco eficaces&#44; lo que lleva a un nihilismo terap&#233;utico&#46; Sin embargo&#44; aunque efectivamente la evoluci&#243;n de dicho consumo es mas desfavorable que en los adictos no psic&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; est&#225; descrito que un porcentaje importante abandona el consumo&#44; sobre todo tras un primer episodio psic&#243;tico&#44; de ah&#237; la importancia de intervenir sobre dicho consumo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la evoluci&#243;n del consumo de cannabis va a ser uno de los principales factores que va a determinar la de la psicosis&#44; y si se consigue la abstinencia de estos sujetos&#44; su curso posterior se va a asemejar a la evoluci&#243;n m&#225;s favorable de los psic&#243;ticos no consumidores<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Dicho consumo&#44; adem&#225;s&#44; puede favorecer una peor respuesta al tratamiento antipsic&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento de la psicosis y la dependencia ha de ser conjunto&#44; con el objetivo de intentar la abstinencia total por lo previamente comentado&#44; con mayor &#233;nfasis tras un primer episodio psic&#243;tico o tras el diagn&#243;stico de una psicosis inducida por cannabis&#46; Habr&#225; que establecer medidas para mejorar la adherencia terap&#233;utica&#44; una de las principales dificultades en el tratamiento de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; con medidas de supervisi&#243;n del tratamiento&#44; f&#225;rmacos con posolog&#237;as sencillas o inyectables de larga duraci&#243;n y t&#233;cnicas psicoeducativas y motivacionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La psicoterapia cognitivo-conductual y las estrategias motivacionales han demostrado su eficacia en esta poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Por el contrario&#44; hay pocos ensayos cl&#237;nicos farmacol&#243;gicos&#46; Habitualmente&#44; el consumo de drogas es criterio de exclusi&#243;n de los ensayos cl&#237;nicos con antipsic&#243;ticos y disponemos de pocos ensayos en este subgrupo de adictos psic&#243;ticos&#46; Los casos cl&#237;nicos destacan que la abstinencia de cannabis va a ser uno de los factores m&#225;s relevantes en la evoluci&#243;n de la psicosis y que la mayor&#237;a de los cl&#237;nicos optan por el uso de antipsic&#243;ticos at&#237;picos para el manejo de estos cuadros<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La clozapina es el antipsic&#243;tico del que se dispone de m&#225;s informaci&#243;n procedente de investigaci&#243;n b&#225;sica y cl&#237;nica&#44; apoyando su utilidad en este subgrupo de psic&#243;ticos adictos&#46; Adem&#225;s de estar demostrada su eficacia como antipsic&#243;tico y para cuadros psic&#243;ticos resistentes&#44; se ha descrito su efecto sobre el descenso en el consumo y el <span class="elsevierStyleItalic">craving</span> de ciertas drogas&#44; al ser superior en este sentido a otros antipsic&#243; ticos at&#237;picos<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; Como mecanismos&#44; se han propuesto su acci&#243;n sobre el sistema glutamat&#233;rgico<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; corregir una supuesta disfunci&#243;n del circuito de recompensa<span class="elsevierStyleSup">41</span> o su diferente afinidad y velocidad de disociaci&#243;n sobre receptores D2<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; adem&#225;s de posibles modificaciones sobre receptores cannabinoides<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Las principales limitaciones son sus efectos secundarios&#44; mal tolerados en esta poblaci&#243;n&#44; la necesidad de controles hematol&#243;gicos y las posibles interacciones con otras drogas que puedan consumir estos adictos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Sobre el resto de antipsic&#243;ticos existen numerosas publicaciones&#44; pero la mayor&#237;a de escasa calidad metodol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La informaci&#243;n se puede dividir en los siguientes apartados&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> los datos procedentes de la investigaci&#243;n b&#225;sica sugieren que los antipsic&#243;ticos at&#237;picos son superiores a los t&#237;picos en la correcci&#243;n de las alteraciones inducidas por THC&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> los estudios que comparan antipsic&#243;ticos t&#237;picos y at&#237;picos&#46; La mayor&#237;a son estudios abiertos consistentes en el cambio de un antipsic&#243;tico t&#237;pico a uno at&#237;pico que sugieren la mayor efectividad de los at&#237;picos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> los estudios abiertos con antipsic&#243;ticos at&#237;picos&#46; Hay diversos estudios con quetiapina&#44; risperidona y olanzapina&#44; pero no con el resto de antipsic&#243;ticos at&#237;picos&#44; sin datos concluyentes&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> los estudios que comparan antipsic&#243;ticos at&#237;picos&#44; son escasos&#44; habitualmente los que comparan olanzapina con risperidona y que se&#241;alan una eficacia similar antipsic&#243;tica y escasa repercusi&#243;n sobre el consumo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Se han investigado f&#225;rmacos que act&#250;an sobre el sistema cannabinoide como antipsic&#243;ticos&#44; los cuales podr&#237;an resultar de inter&#233;s para los adictos psic&#243;ticos&#46; Los antagonistas cannabinoides como el rimonabant&#44; ya retirado del mercado&#44; se investig&#243; en dos ensayos cl&#237;nicos aleatorios frente a placebo&#44; con escasa eficacia<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#44; y el cannabidiol present&#243; resultados controvertidos en varias series de casos<span class="elsevierStyleSup">45</span> y datos positivos en un ensayo cl&#237;nico frente a amisulpride cuyos resultados no han sido publicados a&#250;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Por lo tanto&#44; la abstinencia de cannabis se asocia claramente con un mejor pron&#243;stico de la psicosis&#46; La terapia cognitivo-conductual y la entrevista motivacional son las que disponen de mayor evidencia cient&#237;fica para su uso en estos pacientes&#46; Los antipsic&#243;ticos at&#237;picos ser&#225;n de elecci&#243;n para el control de los s&#237;ntomas psic&#243;ticos&#44; pero con efectos escasos sobre el consumo&#46; Por &#250;ltimo&#44; a&#250;n no se dispone de informaci&#243;n suficiente para valorar la utilidad de los f&#225;rmacos que act&#250;an sobre el sistema cannabinoide para los psic&#243;ticos adictos al cannabis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;farias&#64;fhalcorcon&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">farias&#64;fhalcorcon&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"> Recibido el 26 de julio de 2011&#59; <br></br> aceptado el 15 de septiembre de 2011</p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750973
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	461	10	471
2024 Octubre	4220	173	4393
2024 Septiembre	3114	98	3212
2024 Agosto	2347	79	2426
2024 Julio	2794	93	2887
2024 Junio	2446	84	2530
2024 Mayo	2304	126	2430
2024 Abril	1994	105	2099
2024 Marzo	1894	99	1993
2024 Febrero	1668	86	1754
2024 Enero	1506	44	1550
2023 Diciembre	1237	107	1344
2023 Noviembre	1791	173	1964
2023 Octubre	1575	209	1784
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2023 Agosto	1268	97	1365
2023 Julio	1361	106	1467
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2023 Mayo	2132	163	2295
2023 Abril	1376	114	1490
2023 Marzo	1212	127	1339
2023 Febrero	1037	93	1130
2023 Enero	743	113	856
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2022 Noviembre	1106	119	1225
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2022 Agosto	936	177	1113
2022 Julio	797	194	991
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2022 Abril	738	120	858
2022 Marzo	897	159	1056
2022 Febrero	749	113	862
2022 Enero	702	154	856
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2021 Noviembre	1083	149	1232
2021 Octubre	1292	142	1434
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2021 Julio	1082	73	1155
2021 Junio	982	89	1071
2021 Mayo	943	99	1042
2021 Abril	2077	328	2405
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2021 Febrero	924	159	1083
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2020 Octubre	723	73	796
2020 Septiembre	824	61	885
2020 Agosto	994	72	1066
2020 Julio	603	45	648
2020 Junio	617	55	672
2020 Mayo	786	82	868
2020 Abril	695	65	760
2020 Marzo	661	39	700
2020 Febrero	648	36	684
2020 Enero	577	58	635
2019 Diciembre	540	59	599
2019 Noviembre	573	70	643
2019 Octubre	701	48	749
2019 Septiembre	770	90	860
2019 Agosto	624	62	686
2019 Julio	720	60	780
2019 Junio	630	84	714
2019 Mayo	542	104	646
2019 Abril	467	117	584
2019 Marzo	271	36	307
2019 Febrero	290	43	333
2019 Enero	210	39	249
2018 Diciembre	152	34	186
2018 Noviembre	167	25	192
2018 Octubre	179	15	194
2018 Septiembre	108	34	142
2018 Agosto	43	133	176
2018 Julio	39	106	145
2018 Junio	41	66	107
2018 Mayo	69	111	180
2018 Abril	53	59	112
2018 Marzo	34	32	66
2018 Febrero	2	20	22
2018 Enero	9	21	30
2017 Diciembre	3	5	8
2017 Noviembre	7	7	14
2017 Octubre	9	44	53
2017 Septiembre	7	53	60
2017 Agosto	6	61	67
2017 Julio	4	47	51
2017 Junio	7	105	112
2017 Mayo	14	81	95
2017 Abril	12	62	74
2017 Marzo	12	123	135
2017 Febrero	13	100	113
2017 Enero	8	26	34
2016 Diciembre	15	25	40
2016 Noviembre	20	43	63
2016 Octubre	30	43	73
2016 Septiembre	28	74	102
2016 Agosto	11	20	31
2016 Julio	240	1	241
2016 Junio	567	76	643
2016 Mayo	613	78	691
2016 Abril	526	90	616
2016 Marzo	492	79	571
2016 Febrero	418	66	484
2016 Enero	414	46	460
2015 Diciembre	493	46	539
2015 Noviembre	589	73	662
2015 Octubre	732	67	799
2015 Septiembre	664	38	702
2015 Agosto	712	29	741
2015 Julio	818	37	855
2015 Junio	773	64	837
2015 Mayo	845	58	903
2015 Abril	747	52	799
2015 Marzo	700	14	714
2015 Febrero	618	3	621
2015 Enero	304	5	309
2014 Diciembre	430	7	437
2014 Noviembre	432	6	438
2014 Octubre	429	7	436
2014 Septiembre	382	5	387
2014 Agosto	308	3	311
2014 Julio	314	4	318
2014 Junio	247	4	251
2014 Mayo	209	4	213
2014 Abril	162	5	167
2014 Marzo	152	6	158
2014 Febrero	128	3	131
2014 Enero	101	3	104
2013 Diciembre	124	4	128
2013 Noviembre	157	7	164
2013 Octubre	134	7	141
2013 Septiembre	106	4	110
2013 Agosto	79	5	84
2013 Julio	70	2	72
2011 Junio	1653	0	1653

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