Editado por: Dra. Núria Torner CIBER Epidemiologia y Salud Publica CIBERESP Unitat de Medicina Preventiva i Salut Pública Departament de Medicina, Universitat de Barcelona
Más datosLa pandemia de COVID-19 ha desafiado las agencias reguladoras nacionales (ARN). Uno de estos desafíos es la transferencia y validación de metodologías de vacunas nuevas para que sean seguras, de calidad y efectivas para proteger a la población. En este artículo, revisamos el proceso que siguió la ARN de México para las vacunas Vaxzevria™ y Convidecia®; en donde la comunicación entre fabricantes y las ARN permitió que la transferencia y validación metodológica se realizara antes de que el primer lote para aplicación estuviera listo, dando cumplimiento a las directrices de la OMS. De esta manera, se manifiesta la importancia de la relación que debe existir entre los fabricantes y las ARN para dar una respuesta inmediata y brindar a la población un medio de protección ante una urgencia de salud pública.
COVID-19 pandemic has challenged the National Regulatory Agencies (NRA). One of these challenges is the transfer and validation of new vaccine methodologies so that they are safe, quality and effective in protecting the population. In this article, we review the process that the Mexican NRA followed for the Vaxzevria™ and Convidecia® vaccines; where communication between manufacturers and NRA allowed the methodological transfer and validation to be carried out before the first batch for application was ready in compliance with WHO guidelines. In this way, the importance of the relationship that must exist between manufacturers and NRAs is manifested to provide an immediate response and provide the population with a means of protection in the event of a public health emergency.
La evidencia ha demostrado que las vacunas son herramientas esenciales para el sistema de salud público, ya que ofrecen protección a la población contra enfermedades infecciosas que afectan significativamente la salud, provocan hospitalizaciones e incluso la muerte1,2.
Independientemente de la tecnología utilizada para su fabricación y de su complejidad estructural, las vacunas deben someterse a una caracterización y análisis exhaustivos. Esto implica conocer y realizar procedimientos especiales para su fabricación, control, regulación, autorización y liberación de lotes3.
Las agencias reguladoras nacionales (ARN) son las responsables de establecer los procedimientos para asegurar que el fabricante garantice que su producto sea de calidad, seguro y eficaz, como son las vacunas, revisando los datos de producción y los resultados de las pruebas de control de calidad, adicionalmente la ARN puede complementar esta revisión con la realización de pruebas analíticas independientes de las pruebas de control de calidad del fabricante, lo que permite verificar los resultados de las pruebas reportadas4.
Para enfrentar la pandemia de la COVID-19 (enfermedad causada por el coronavirus SARS-CoV-2), fue necesario realizar el análisis y la liberación expedita de lotes de vacunas, considerando la urgente necesidad de inmunizar a la población. Es por ello que la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió una herramienta operativa para la gestión eficiente y efectiva de la liberación de lotes de estas vacunas, de manera que estuvieran disponibles para la población en un tiempo optimizado4. Esta herramienta recomienda que los países receptores de vacunas elijan el enfoque más adecuado para la liberación de lotes, y en la medida de lo posible, apliquen el concepto de «reconocimiento mutuo», es decir, aceptación de la jurisdicción de una decisión regulatoria tomada por otra autoridad regulatoria nacional u otra institución confiable5.
La aceptación o no de este «reconocimiento mutuo» depende del «nivel de madurez» de las ARN de los países involucrados, solo los certificados emitidos por las ARN que operan con un nivel de madurez 3 (sistema regulatorio estable, de buen funcionamiento e integrado) o 4 (sistema regulatorio que funciona a un nivel avanzado de rendimiento y mejora continua), son aquellos que pueden ser reconocidos, según la evaluación comparativa de sistemas regulatorios de la OMS5.
La estrategia de liberación de lotes recomendada por la OMS fue reconocer, aceptar y confiar en los certificados de liberación emitidos por la ARN o el Laboratorio Nacional de Control (LNC) con nivel de madurez 3 o 4 de aquellos países donde se llevará a cabo la fabricación de las vacunas, con la finalidad de disminuir la cantidad de pruebas independientes en cada lote6.
Liberación de lotes de vacunas contra la COVID-19 en MéxicoLa Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es la agencia regulatoria nacional en México; está integrada por diferentes unidades administrativas, entre las que se encuentra la Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura (CCAYAC) en donde reside el LNC, que es el único laboratorio facultado en el país para realizar el análisis oficial de vacunas que se aplican en México, tanto en el sector público como privado, con el fin de garantizar su calidad, seguridad y eficacia, previa liberación de los lotes7.
Siguiendo las recomendaciones de la OMS, la COFEPRIS llevó a cabo el control de las vacunas contra el COVID-19, reconociendo los certificados de la ARN/LNC del país de origen del fabricante de vacunas aprobadas por la OMS4. México contó con la fabricación parcial de 2 vacunas: Vaxzevria™, perteneciente a AstraZeneca, fabricada en Argentina-México y Convidecia®, perteneciente a CanSinoBio fabricada en China-México.
Dado que la última etapa de fabricación se llevó a cabo en México, específicamente para estas 2 vacunas, la COFEPRIS fue la encargada de ejecutar la liberación de los lotes. El proceso se realizó de manera documental y analítica, mediante la revisión de los protocolos resumidos de fabricación y con el análisis lote por lote realizado por el LNC8. La vacuna Vaxzevria™, fue autorizada por parte de la OMS a finales de 2021 para uso de urgencia, la primera de su tipo producida en América Latina9.
Laboratorio Nacional de Control de México, CCAYACLa CCAYAC cuenta con la infraestructura necesaria para realizar las diferentes pruebas requeridas en el análisis de vacunas y medicamentos. Las actividades realizadas en la CCAYAC están apoyadas en el Sistema de Gestión de la Calidad, implementado bajo las normas ISO/IEC 17025:2018 (NMX-EC-17025-IMNC-2018) e ISO 9001:2015 (NMX-CC-9001-IMNC-2015) y se da cumplimiento de los requisitos de las Buenas Prácticas de Laboratorio emitidas por la OMS. Además, es miembro asociado de la Red de Laboratorios Nacionales de Control de Productos Biológicos de la OMS (WHO-NCL Network for Biologicals), que proporciona certeza técnica de que los resultados analíticos emitidos son confiables7.
Para el análisis de vacunas existen 2 grupos de métodos analíticos: los métodos farmacopéicos, que se establecen con base en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) o farmacopeas de otros países; y los métodos no farmacopéicos, que son desarrollados y validados por los fabricantes del producto10.
Los métodos farmacopéicos son métodos generales que no requieren de validación, sino únicamente verificar su aplicabilidad en el producto bajo las condiciones de operación del laboratorio y en función del método analítico ya implementado, por lo que su ejecución es rápida. Sin embargo, para la implementación de los métodos no farmacopéicos, se requiere que el desarrollador del método realice y documente la validación indicando todas las pruebas realizadas y que sustentan la idoneidad del método para sus necesidades particulares10. La transferencia tecnológica del método analítico es un requisito de la validación y este proceso califica a un laboratorio (el laboratorio receptor) para utilizar un método analítico que se originó en otro sitio (el laboratorio que transfiere), para lo cual se requiere una estrecha colaboración entre ambas entidades hasta lograr la aceptación del laboratorio receptor. El LNC de la CCAYAC es el encargado de recibir las transferencias metodológicas de los diferentes fabricantes, este proceso dura entre 12 y 18 meses, entre el primer contacto con el fabricante y el lanzamiento de los primeros lotes.
Importancia del Laboratorio Nacional de Control de México ante la pandemia de la COVID-19La pandemia de la COVID-19 representó un gran desafío para las ARN y los LNC para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de estas nuevas vacunas contra el SARS-CoV-2, considerando las distintas plataformas tecnológicas utilizadas para su fabricación.
Las vacunas contra el SARS-CoV-2 combinan plataformas que se han utilizado en otras vacunas existentes, como virus inactivados y vacunas basadas en subunidades de virus, con el uso de tecnologías más recientes, como vectores virales y ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm)11,12. Cada tipo de vacuna requiere métodos específicos para su evaluación.
Ante este desafío, el LNC de la CCAYAC llevo a cabo la implementación de los diferentes métodos de prueba para la evaluación de vacunas basadas en vectores virales, en un periodo de tiempo reducido, sin dejar de dar cumplimiento a los requisitos establecidos por la normatividad nacional e internacional para evaluar los llamados atributos críticos de calidad (CQA, critical quality attributes)13,14, los cuales garantizan que el producto liberado se fabrica correctamente. Para México, los CQA son de carácter regulatorio y están establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM)15.
La transferencia de metodologías analíticas para el análisis de las vacunas contra el SARS-CoV-2 implicó una serie de acciones coordinadas de carácter científico, técnico, material y humano por parte del LNC de la CCAYAC, considerando que al mismo tiempo los fabricantes de las vacunas aún estaban en proceso de verificación o validación de estas metodologías dentro de sus propios laboratorios (tabla 1). Por lo que el trabajo conjunto entre el LNC y los fabricantes fue de suma importancia.
Métodos analíticos transferidos a la Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura (CCAYAC)
| Método analítico | Fundamento |
|---|---|
| Vacuna AstraZeneca, Vaxzevria™ | |
| Infectividad | Unidades infecciosas en línea celular |
| Identidad del gen Spike y Flank | qPCR en tiempo real |
| Concentración de partículas virales | AEX-HPLC |
| Relación ADN: proteína | AEX-HPLC |
| Concentración de polisorbato 80 | HPLC con detector (ELSD) |
| Vacuna CanSino, Convidecia® | |
| Identidad del vector adenoviral | PCR |
| Identidad del Gen Target | PCR |
| AAV | PCR |
| VP | Espectrofotometría UV |
| Expresión del antígeno target | Western Blot |
| IFU | Unidades Infecciosas en línea celular |
AAV: cuantificación de adenovirus asociado; IFU: título viral infeccioso; PCR: Reacción en cadena de la polimerasa; UV: ultravioleta; VP: partículas virales.
Este trabajo consistió en identificar cuáles eran los métodos que requerían ser transferidos para el análisis del producto terminado, así como qué insumos, equipos, infraestructura, capital humano y capacitación se requerían para poder realizar el análisis de estas nuevas vacunas.
Un factor importante que se tuvo que resolver, fue el no contar con materiales de referencia establecidos para el control de calidad de las diferentes vacunas contra el SARS-CoV-2, por lo que el LNC de la CCAYAC estableció controles internos para asegurar la confiabilidad de los resultados. Los datos de tendencia de los parámetros de cada lote de vacunas analizado fueron fundamentales para identificar cualquier cambio en la consistencia del producto.
La pandemia de la COVID-19 puso a prueba la capacidad de respuesta y resiliencia del laboratorio, ya que tuvo que demostrar su adaptabilidad ante las nuevas demandas y circunstancias mundiales, optimizando espacios, insumos, personal, tiempos, procesos y procedimientos operativos. Esta rápida adaptación se logró aprovechando las capacidades, experiencia, conocimientos y habilidades adquiridas a lo largo del tiempo por el personal que integra el laboratorio, consiguiendo la transferencia analítica de 11 metodologías (tabla 1). (Vaxzevria™ 5 metodologías y Convidecia®, 6 metodologías) en un tiempo promedio de 4 meses, en comparación con los 12 a 18 meses que dura el proceso de manera rutinaria. Con esta disminución en el tiempo de respuesta, el LNC colaboró para lograr coberturas de vacunación en la población mexicana, así como en la población de otros países de América Latina mediante la liberación de vacunas seguras, efectivas y de calidad16.
La modernización de los métodos de prueba para la evaluación de las vacunas contra SARS-CoV-2 representó un desafío para el LNC de la CCAYAC y de la misma COFEPRIS, ya que requirió una mayor inversión de recursos materiales y humanos, así como una actualización científica y tecnológica, y su incorporación al marco de vacunas de vectores virales de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.
El trabajo realizado por la CCAYAC ante la pandemia por la COVID-19, abrió nuevas ventanas de oportunidad para la innovación técnica y tecnológica dentro de la institución. Las tecnologías emergentes, como el modelado computacional y la bioinformática, están cambiando la forma en que se diseñan y validan los métodos analíticos, además de la disponibilidad de protocolos de código abierto, el intercambio libre de controles/estándares apropiados para permitir la evaluación comparativa de resultados entre laboratorios y la rápida difusión y publicación de investigaciones referentes a herramientas analíticas, sin embargo una limitación de estas plataformas tecnológicas, es el conocimiento técnico e infraestructura necesaria para realizar estos análisis, por lo que la capacitación en estas áreas, el aumento de la disponibilidad y acceso a las plataformas informáticas y otros equipos especializados, representan áreas de oportunidad como perspectivas de modernización y aplicación en el futuro de estos métodos, para la evaluación de otras vacunas con igual y/o diferente plataforma tecnológica.
ConclusiónLa urgencia sanitaria generada por la pandemia de la COVID-19 ha creado varios desafíos para las ARN y los LNC para garantizar la salud pública. Entre estos desafíos se encuentra la transferencia y validación de metodologías para el análisis de las nuevas vacunas para asegurar que cumplan con los requisitos de seguridad, calidad y efectividad que permitan proteger a la población. Esta urgencia sanitaria ocasionó la aparición de una gran cantidad de vacunas para las COVID-19 y diferentes metodologías de análisis de las mismas, por lo que contar con una fuerza laboral flexible y una comunicación constante con los fabricantes es indispensable para conseguir una transferencia y validación metodológica exitosas.
El que las ARN y los LNC, como la CCAYAC, cuenten con personal experimentado del cual aprovechar al máximo sus capacidades, experiencia, conocimientos y habilidades adquiridas a lo largo del tiempo, es fundamental para acortar los plazos de transferencia técnica, demostrando la adaptabilidad que debe tener todo LNC para dar una respuesta oportuna. De esta manera, se manifiesta la importancia de fortalecer las capacidades técnicas, tecnológicas y de conocimiento de los laboratorios a fin de que las ARN puedan dar una respuesta inmediata y brindar a la población un medio de protección ante una urgencia sanitaria como lo es la de COVID-19.