Variaciones antigénicas del virus de la influenza como determinante epidemiológico clave
Antigenic variations of the influenza virus as a key determining epidemiological factor
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La gripe humana está causada fundamentalmente por los virus de la gripe A y B, y se han descrito casos esporádicos por el virus de la gripe C.</p><p class="elsevierStylePara">Los virus de la gripe A y B se caracterizan por ser virus de simetría helicoidal con envoltura y poseer un ARN monocatenario segmentado<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Ambos virus contienen ocho segmentos de ARN, cada uno de ellos con su correspondiente cápside proteica, y poseen, en la envoltura, dos glucoproteínas que dan lugar a proyecciones de dos tipos: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). La HA, una vez activada enzimáticamente por proteasas del tracto respiratorio, es la responsable de la unión del virus a sus receptores celulares de ácido siálico y de la fusión de la envoltura viral con la membrana citoplasmática de la célula diana, procesos que determinarán la penetración de la nucleocápside en el interior celular. La NA participa, gracias a su actividad sialidasa, en la liberación de las nuevas partículas virales de la célula diana, al impedir su agregación en la superficie celular, además de facilitar la difusión de los viriones a través de la mucina del epitelio respiratorio.</p><p class="elsevierStylePara">La HA induce la producción de anticuerpos que neutralizan la infectividad viral, al impedir su unión a los receptores celulares<span class="elsevierStyleSup">2</span>, que es de gran importancia en la inmunidad protectora frente a la gripe. Si bien los anticuerpos frente a la NA no neutralizan la infectividad del virus, éstos poseen un importante papel en la reducción de la difusión viral en el epitelio respiratorio. Los virus de la gripe A y B son antigénicamente diferentes y no presentan inmunidad cruzada.</p><p class="elsevierStylePara">El virus de la gripe A se clasifica en subtipos basándose en los antígenos de la HA y la NA. Se han descrito un total de 15 HA y 9 NA para el virus de la gripe A en su reservorio natural aviar. Únicamente tres HA (H1, H2 y N3) y tres NA (N1, N2 y N8) se han asociado con infección establecida en el hombre, causada por cinco subtipos de virus gripal A: H3N8, H1N1, H2N2, H3N2 y H1N2. A pesar de una extensa vigilancia del virus de la gripe A en el hombre y los animales, tan sólo se ha descrito una nueva HA en los últimos 11 años, indicando que el número de HA y NA en la naturaleza es limitado. La denominación de los virus gripales incluye el tipo y el subtipo antigénico (para el virus de la gripe A) y el lugar, el número y el año de su aislamiento. Así, la cepa A/New Caledonia/20/99 (H1N1) significa que es un virus de tipo A, subtipo H1N1, aislado en Nueva Caledonia en 1999 y que corresponde a la cepa número 20 aislada en el citado año. Además, en los virus de origen animal se especifica el huésped (A/chicken/Hongkong/ 156/97[H5N1]).</p><p class="elsevierStylePara">Las pandemias y los brotes epidémicos anuales de gripe se producen como consecuencia de la variación de los antígenos de la HA y posiblemente también de la NA. La gripe pandémica es la consecuencia de variaciones mayores o sustituciones antigénicas <span class="elsevierStyleItalic">(antigenic shift)</span>, que implican la aparición de un nuevo subtipo de virus de la gripe A con una HA y, en ocasiones, una NA diferentes del virus difundido hasta entonces en la población, frente al que ésta carece totalmente de experiencia inmunológica. Las variaciones mayores se producen por un fenómeno de reasortamiento (reagrupamiento genético, <span class="elsevierStyleItalic">genetic reassortment)</span> entre cepas humanas y animales, facilitado por la existencia de un ácido nucleico segmentado, en aquellas situaciones en que una misma célula sea infectada por dos subtipos diferentes del virus de la gripe A. No se han descrito fenómenos de reagrupamiento genético entre los virus de la gripe A y B.</p><p class="elsevierStylePara">Los brotes epidémicos anuales son producidos por virus del mismo subtipo que presentan variaciones menores <span class="elsevierStyleItalic">(antigenic drift)</span>, caracterizadas por la acumulación de cambios de aminoácidos, fundamentalmente en la HA, que dificultarán la unión a los anticuerpos y, en consecuencia, reducirán la inmunidad a la infección por las nuevas variantes antigénicas. Éstas, que se seleccionarán lentamente a través de numerosos pases en personas inmunizadas, son las responsables de las modificaciones anuales de la vacuna.</p><p class="elsevierStylePara">El virus de la gripe B presenta variaciones menores con menor frecuencia y éstas no se han demostrado para el tipo C. Los virus de la gripe A y B circulan conjuntamente entre la población, y en una temporada de gripe determinada puede predominar cualquiera de ellos. En los últimos años, el virus de la gripe B ha tendido a predominar aproximadamente cada 2-3 años.</p><p class="elsevierStylePara">Así, la principal característica de los virus de la gripe es su variabilidad antigénica, que les permitirá evadir la respuesta inmunitaria y ser causa de brotes epidémicos anuales y, con menor frecuencia, de pandemias de gripe. El reconocimiento de la variabilidad antigénica viral, tras el aislamiento del primer virus de la gripe humana en 1933<span class="elsevierStyleSup">3</span>, llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) al establecimiento de una red internacional de laboratorios para la vigilancia epidemiológica de los virus de la gripe con dos grandes objetivos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la detección temprana y la caracterización de los nuevos subtipos del virus de la gripe A con potencial para causar pandemias, como en los recientes casos de gripe por H5N1 y H9N2 en Hong Kong<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la identificación de variantes antigénicas nuevas entre los virus de la gripe A y B en circulación, para la producción anual de la vacuna frente a la gripe. La OMS ha publicado recomendaciones para la composición de las vacunas de la gripe desde 1973. A partir de 1998, realiza dos recomendaciones anuales en febrero y septiembre para las vacunas que se van a utilizar durante los meses de invierno en los hemisferios norte y sur, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de la gravedad de las pandemias, la incidencia acumulada es superior como consecuencia de las epidemias anuales durante los períodos interpandémicos. El grado de variación en las propiedades antigénicas de los virus actualmente en circulación se halla reflejado en el número de cambios recomendados en la composición de la vacuna (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">6</span>. La mayor variabilidad antigénica de los virus H3N2 ha requerido 20 cambios en el componente de la vacuna desde 1972. Por el contrario, los 11 cambios del componente del virus de la gripe B y los siete del componente H1N1 realizados durante el mismo período demuestran la menor variabilidad antigénica de estos virus.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="72v03nSupl.1-13040210tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Además de la variabilidad antigénica, el espectro de reservorios virales tendrá importantes implicaciones en la epidemiología de la gripe. Si bien el virus de la gripe B ha sido responsable de epidemias graves, la incidencia de casos por el virus de la gripe A es superior en los brotes epidémicos anuales y determinante en relación con las pandemias. Ello es debido a su mayor diversidad genética y a su particular espectro de reservorios. Mientras que el virus de la gripe B infecta prácticamente de forma exclusiva al ser humano, el virus de la gripe A es un virus fundamentalmente aviar que se replica asintomáticamente en el intestino de aves acuáticas, particularmente patos, que constituyen un importante reservorio de virus potencialmente pandémicos<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>, y que se transmite periódicamente a otras especies, entre las que se incluyen los mamíferos.</p><p class="elsevierStylePara">Diversos factores genéticos han demostrado determinar la especificidad de especie en situaciones experimentales; sin embargo, todavía se posee un escaso conocimiento de la combinación de factores necesarios para restringir o facilitar la transmisión interespecie. El reagrupamiento genético posee un importante papel en este sentido. La HA de los virus de la gripe humana se une preferentemente a receptores presentes en la superficie de la célula epitelial de mucosa respiratoria, que contienen ácido siálico con una unión a galactosa a través de un enlace de tipo alfa 2,6 (ausente en las aves)<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. Por contra, las cepas aviares poseen tropismo por receptores de ácido siálico con enlaces de tipo alfa 2,3 a galactosa, ausentes en las células epiteliales humanas. La tráquea del cerdo posee ambos tipos de receptores<span class="elsevierStyleSup">9,11</span>, por lo que podrá ser infectado tanto por cepas humanas como aviares. Se ha propuesto que el reagrupamiento genético entre las cepas aviares y las humanas, que podría dar lugar a una nueva cepa, tendría lugar en el cerdo, que constituiría un auténtico «tubo de ensayo» para la evolución de las cepas pandémicas humanas<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Además, se ha descrito la emergencia de brotes, en poblaciones de cerdos, por virus con reagrupación genética humana y aviar<span class="elsevierStyleSup">13,14</span> y una cierta frecuencia de transmisiones esporádicas de virus entre el cerdo y el hombre<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>; estos hechos apoyarían la participación del cerdo como huésped intermedio en la generación de cepas con potencial pandémico.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que el reagupamiento genético ocurre de forma espontánea en la naturaleza<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>. Si bien el origen del subtipo H1N1, que circuló entre 1918 y 1957, es todavía incierto<span class="elsevierStyleSup">19-21</span>, los subtipos causantes de las pandemias de gripe asiática (1957) y gripe Hong Kong (1968) fueron el resultado de reagrupaciones genéticas entre los genomas de los virus previamente circulantes y virus aviares<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Así, el subtipo H2N2 (1957) mantuvo cinco segmentos del subtipo H1N1 precedente, que a su vez adquirió tres segmentos (HA, NA y PB1) procedentes de un virus aviar. Posteriormente, la adquisición de la HA aviar H3 y del segmento PB1 por el virus H2N2, dio lugar a una nueva cepa pandémica H3N2 (1968)<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los nuevos subtipos que emergieron en 1957 y 1968 reemplazaron a los precedentes. Sin embargo, el virus H1N1 que reapareció en 1977 (gripe rusa), estrechamente relacionado con el virus que circulaba en la población en 1950<span class="elsevierStyleSup">24</span>, no sustituyó al subtipo precedente H3N2. Es decir, dos virus de la gripe A (H1N1 y H3N2) se hallan circulando conjuntamente con el virus de la gripe B desde 1977, de modo que las vacunas frente a la gripe son en la actualidad trivalentes, conteniendo cepas representativas de cada uno de los subtipos del virus de la gripe A y del virus de la gripe B circulantes en la población.</p><p class="elsevierStylePara">La circulación conjunta de los dos subtipos del virus de la gripe A podría resultar en la emergencia de subtipos con diferentes combinaciones de HA y NA. Inmediatamente tras la introducción de los virus H1N1 en 1977 se aislaron virus en diferentes países<span class="elsevierStyleSup">25</span> resultado de un reasortamiento genético entre H1N1 (genes M y NS) y H3N2 (genes PB1, PB2, PA y NP). Sin embargo, el único subtipo nuevo que ha persistido es el H1N2, que circuló en China durante 1988 y 1989<span class="elsevierStyleSup">26</span> y que ha sido causa, durante la temporada 2001-2002, de diversos brotes epidémicos locales en Europa y los EE.UU. Probablemente no ha sido causa de una nueva pandemia al poseer la población un elevado nivel inmunitario frente a los determinantes antigénicos de la H1N1 y la H1N2.</p><p class="elsevierStylePara">De forma reciente se ha demostrado que las cepas aviares pueden replicarse en las células humanas y ser causa de infección grave, como se ha demostrado en el brote por el subtipo H5N1 de los pollos en Hong Kong en 1997, en el que una tercera parte (seis de 18) de los casos fueron mortales<span class="elsevierStyleSup">27</span>. La imposibilidad de este virus para transmitirse de forma eficiente de persona a persona impidió el inicio de una nueva pandemia. Este subtipo H5N1 no presenta fenómenos de reagrupamiento genético, ya que los ocho segmentos de su genoma son en su totalidad de origen aviar. La principal preocupación durante el brote fue la potencial coinfección del hombre por virus humanos y aviares que pudiera dar lugar a un nuevo virus, por reagrupamiento genético, con capacidad de transmisión interhumana y ser el origen de una nueva pandemia. El sacrificio masivo de pollos en los mercados de Hong Kong impidió que se produjeran nuevos casos en el hombre.</p><p class="elsevierStylePara">En 1999 se produjeron dos casos moderados de gripe en dos niñas de Hong Kong por un subtipo aviar H9N2<span class="elsevierStyleSup">28</span> presente en los pollos. Los virus H5N1 y H9N2 han demostrado estar antigénica y genéticamente relacionados, en los 6 genes que codifican para las proteínas internas del virus, con un virus H9N2 aislado de una codorniz en la misma época en que tuvo lugar el brote de H5N1<span class="elsevierStyleSup">5,29</span>. En la actualidad se desconoce si alguno de estos genes sería determinante en la transmisión de los virus de la gripe entre las aves y el hombre. Estudios de seroprevalencia demuestran la existencia de infecciones previas en el hombre por H9N2<span class="elsevierStyleSup">28</span>, pero se desconocen la magnitud de la infección humana, la fuente y el mecanismo de transmisión. La amplia presencia en China del subtipo H9N2 en los pollos y probablemente en el cerdo, juntamente con su capacidad de transmitirse al hombre, constituyen el embrión para la aparición de una nueva cepa con capacidad de transmisión persona a persona, por reagrupación genética con los subtipos humanos (H3N2, H1N1) y ser causa de una nueva pandemia.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, y a pesar de lo comentado anteriormente, el momento, la rapidez, el lugar de aparición y las características de las nuevas variantes con potencial pandémico en la actualidad no son predecibles.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, estudios realizados con el subtipo H5N1<span class="elsevierStyleSup">30</span> demuestran que mutaciones puntuales en determinados genes codificadores de proteínas internas, junto con una mayor capacidad de la HA a ser procesada por diferentes proteasas del organismo y no exclusivamente por las de tracto respiratorio, se hallan asociadas a la elevada virulencia de este subtipo aviar en el hombre. Es decir, la variabilidad genética de los virus de la gripe no tan sólo influirá en la capacidad de respuesta del sistema inmunitario frente a la infección, sino que también será un factor determinante de la virulencia de determinadas cepas virales.</p>" "pdfFichero" => "72v03nSupl.1a13040210pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "72v03nSupl.1-13040210tab01.gif" "imagenAlto" => 583 "imagenAncho" => 382 "imagenTamanyo" => 14167 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cambios en la composición de la vacuna recomendada por la OMS entre 1972 y 2002" ] ] 1 => array:5 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. 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Información del artículo
ISSN: 15769887Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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