Patogenia del virus gripal en el tracto respiratorio
Pathogenesis of the influenza virus in the respiratory tract
a Servicio de Microbiología Clínica y Control de la Infección. Hospital de Basurto. Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea. Bilbao. España.
b Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología. Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea. Bilbao. España.
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El virus se transmite por vía aérea mediante aerosoles producidos por la persona infectada al estornudar, toser o hablar, y penetra en el sujeto susceptible a través de las vías respiratorias. La gripe se caracteriza por una infección donde el virus se multiplica en las células de las vías respiratorias, conduciendo a un rápido desencadenamiento de un proceso inflamatorio local que se activa secuencialmente, en cascada, con una importante secreción de citocinas, especialmente proinflamatorias, responsables en gran medida del síndrome clínico gripal<span class="elsevierStyleSup">1-4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El virus gripal es relativamente estable en un rango amplio de temperatura y humedad, aunque prefiere temperaturas ambientales bajas. Cuando llega al tracto respiratorio superior, se une a los receptores mucoproteicos de las células ciliadas del epitelio respiratorio. Tras la unión del virus a la célula, éste entra en la célula y comienza el ciclo replicativo que dura alrededor de 6 h. La replicación del virus se inicia con la participación de una de las dos glucoproteínas esenciales desde el punto de vista patogénico, aunque las dos glucoproteínas de la envuelta viral participan activamente en la infección viral. La hemaglutinina es la responsable principal del poder patógeno del virus. Esta glucoproteína se encuentra en general en forma de precursor, fase en la que el virus gripal no es infeccioso, y solamente cuando se encuentra activada el virus gripal puede producir infección. Esta activación se realiza a través de proteasas celulares del tipo de la tripsina, paso esencial para que la hemaglutinina se rompa en dos fragmentos y uno de ellos se combine con los receptores que contienen ácido siálico presentes en las células ciliadas y secretoras de moco del epitelio respiratorio. Posteriormente se continuará con un proceso de internalización por endocitosis, la necesaria replicación del material genético del virus, formación de nuevas proteínas, para finalizar con el proceso de ensamblaje y liberación del virus que emerge de la célula infectada, por gemación. En su conjunto, este proceso de formación de nuevas partículas virales tarda algunas horas, y se destaca porque a las 2 h de la entrada del virus en la célula comienza ya la fase inicial de la infección con una activa participación del núcleo de la célula infectada, y a las 4 h de la infección se produce la incorporación de la proteína matriz con incorporación de la hemaglutinina y neuraminidasa, por una parte, y de la ribonucleoproteína, por otra, lo que da lugar a los nuevos virus<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, la otra glucoproteína, la neuraminidasa, facilita la diseminación y, en consecuencia, el inicio de una nueva infección del virus al romper los residuos de ácido siálico del moco, lo que produce su licuefacción. De esta forma, el virus es liberado de la célula infectada con mayor facilidad. Asimismo, este moco licuado ayuda al virus a diseminarse por el territorio afectado y, en un primer nivel, ocasiona un proceso inflamatorio con muerte celular y descamación de la mucosa epitelial. Posteriormente aparecerá un edema submucoso y la infiltración de células mononucleadas en el área, responsables de los síntomas característicos de tos, rinorrea y dolor de garganta. El virus se disemina hacia el tracto respiratorio inferior (bronquios, bronquiolos y alvéolos) produciendo una descamación grave del epitelio bronquial o alveolar<span class="elsevierStyleSup">5-8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, el virus excretado por el sujeto enfermo penetra por las vías respiratorias superiores y se multiplica rápidamente en las células que infecta; posteriormente se dirige hacia tramos inferiores de las vías respiratorias e infecta a células bronquiales y pulmonares, lo que provoca diferentes efectos sobre ellas, entre los que destacan:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1. Efecto destructor sobre el epitelio ciliado</span>. Éste se produce especialmente en el tracto respiratorio inferior, que produce modificaciones que las convierten en células alteradas, sin cilios, lo que provoca una mayor susceptibilidad hacia las infecciones como consecuencia de otros microorganismos, especialmente bacterias, al quedar afectado uno de los elementos más básicos en la resistencia hacia estos microorganismos: la integridad funcional de las células ciliadas respiratorias. A lo largo del proceso infeccioso, se producen alteraciones profundas celulares y tisulares en las que el epitelio columnar ciliado es sustituido por una capa aplanada de células, mientras que en otras áreas se descubre una membrana engrosada e hialinizada, y aparecen edema e hiperemia de la submucosa con una infiltración por células mononucleares y neutrófilos. La resolución completa de la necrosis epitelial probablemente llega a durar un mes, ya que las anormalidades de la función pulmonar persisten mas allá del período de recuperación sintomática de la fase aguda. Esta pérdida del manto mucociliar es un factor que predispone a la neumonía bacteriana secundaria tras la infección gripal. También puede aparecer una neumonía viral primaria, y observarse previamente en estos pacientes una bronquiolitis. Esta neumonía es una neumonía intersticial con ensanchamiento de la pared alveolar y, de forma predominante, infiltración de leucocitos mononucleares. Las paredes alveolares están desnudas de epitelio, con aparición de hemorragia intraalveolar masiva. Los cambios necrosantes pueden dar lugar a la rotura de las paredes de los alvéolos y bronquiolos. La cantidad de virus gripal detectada en estos casos en las secreciones es muy elevada<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2. Infección de leucocitos mono y polimorfonucleares</span>. Provoca no sólo facilidad para su distribución y migración por diferentes territorios del organismo, sino una afección funcional de la capacidad microbicida de dichas células. La infección de los leucocitos polimorfonucleares y mononucleares humanos con el virus gripal influye en su capacidad bactericida y disminuye así la capacidad de estas células para responder a estímulos quimiotácticos o proliferativos, o para destruir microorganismos. Estas alteraciones de la función de las células fagocíticas pueden favorecer también la adherencia de las bacterias a las células epiteliales debido principalmente a la pérdida del manto mucociliar, con lo que se producen sobreinfecciones bacterianas, causantes de complicaciones broncopulmonares importantes como la neumonía bacteriana secundaria. De forma especial, se observa una afección de los linfocitos, con disminución funcional de sus características de proliferación y microbicida, junto con la activación de su capacidad para la secreción de las citocinas implicadas en el desarrollo de los efectos pirógenos e inflamatorios de la infección gripal<span class="elsevierStyleSup">13-19</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3. Efecto sobre otros microorganismos.</span> En algunos casos se ha podido comprobar la modificación de la flora microbiana preexistente. En pacientes con bronquitis crónica, la infección por el virus de la gripe se ha seguido de un aumento de incidencia de la colonización con neumococos, y se ha observado además una adherencia bacteriana en las células de sujetos infectados con virus gripal superior que en sujetos no infectados<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4. Sensibilización a las endotoxinas bacterianas.</span> Estos efectos se encadenan y potencian de forma secuencial y, donde la capacidad del virus de provocar la diseminación viral induce a la destrucción celular, determinan la incidencia, la gravedad y la duración de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto, la infección gripal se caracteriza por una replicación masiva en las células epiteliales del tracto respiratorio, con la inflamación y la aparición de un cuadro compatible con enfermedad general y respiratoria. Las citocinas producidas en el sitio de infección son las responsables iniciales de las manifestaciones clínicas y patológicas. Las responsables de la infección gripal más importantes son: interferón (IFN) alfa, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interleucina (IL) 1, 6 y 8, y factores quimiotácticos de los monocitos. El pico de los valores de citocinas se correlaciona con la replicación viral y la enfermedad. Por otra parte, las citocinas no son sólo las responsables de la enfermedad sino que también contribuyen a la resolución de la infección. Sin embargo, los genes virales capaces de inducir las citocinas son desconocidos. El conocimiento de estos genes podría ayudar a comprender las bases genéticas de la virulencia viral. El virus gripal se detecta en las secreciones respiratorias entre 3-8 días con títulos de 104-107 U/ml en las fases de máxima carga viral. Después de alrededor de 4 días estos títulos disminuyen de forma progresiva en correlación con la curación<span class="elsevierStyleSup">1,7,9,22-24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, si bien es un hecho poco frecuente, el virus puede causar una viremia transitoria de bajo nivel, que sólo ocasionalmente afecta a tejidos distintos de pulmón, encéfalo y miocardio, fundamentalmente, aunque se han descrito casos de infección directa del miocardio que han causado miocarditis<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este complejo mecanismo patogénico del virus gripal no puede explicarse únicamente mediante los dos determinantes antigénicos de la envuelta viral. Parece ser que los ocho segmentos genómicos influyen de manera conjunta en la patogenia del virus, principalmente los mencionados genes de la hemaglutinina, la neuraminidasa, junto con los de la nucleoproteína y el complejo ARN polimerasa. En efecto, tanto la patogenicidad como, sobre todo, la capacidad de afectar a un determinado huésped residen en la característica poligénica del virus gripal, entendiéndose además que una agrupación de genes es absolutamente necesaria para un óptimo desarrollo de la infección viral y su expresión en el sujeto infectado, reservando en cada uno de los genes virales su capacidad patogénica, aunque es posible que de la interrelación cooperativa entre algunos de ellos resulte una atenuación o incremento de su potencial patogénico. Lo que sí que parece claro es que la infección sistémica del virus gripal puede depender del amplio abanico de posibilidades de que diferentes células sean capaces de activar la hemaglutinina viral, como ocurre en las cepas de los subtipos H5 y H7 de origen aviar. Todos estos complejos determinantes de patogenicidad influyen en la virulencia de cada una de las cepas del virus gripal, así como su capacidad de difusión o transmisibilidad y los factores de riesgo de complicaciones del huésped<span class="elsevierStyleSup">1,4,6,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Respuesta inmunitaria</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta inmunitaria del huésped frente al virus gripal comienza con una respuesta inespecífica cuando el virus penetra en el sujeto susceptible, debida a anticuerpos secretores específicos (IgA) o por inhibidores inespecíficos del moco o la acción mecánica del aparato mucociliar.</p><p class="elsevierStylePara">El virus es sensible a las propiedades antivirales del IFN humano, que se detecta al inicio de la infección como respuesta inespecífica contra el virus, y su aparición se relaciona con el inicio de los síntomas sistémicos de la infección viral: fiebre, mialgias, malestar general. Existe una correlación directa entre el grado de multiplicación del virus gripal y la cantidad de IFN detectada.</p><p class="elsevierStylePara">La inmunidad adquirida contra el virus gripal es principalmente de tipo humoral frente a los antígenos virales, sobre todo frente a la hemaglutinina y neuraminidasa. Parece que los anticuerpos séricos frente a la neuraminidasa son capaces de proteger y acortar la duración e intensidad de la enfermedad mientras que los obtenidos frente a la hemaglutinina pueden inhibir la infección y, por tanto, proteger contra la enfermedad. Asimismo, los anticuerpos secretores tienen un papel importante. Diversos estudios indican que los anticuerpos IgA e IgM, y en menor proporción IgG frente a la hemaglutinina, detectados en saliva, esputo, lavados nasales y traqueales se secretan activamente. Sin embargo, los títulos de estos anticuerpos y los séricos aparecen conjuntamente, por lo que no se ha definido el papel de cada uno de ellos. Esta respuesta inmunitaria humoral frente a la infección se expresa sólo contra el subtipo y variante del virus responsable de la infección y persiste durante un año. Por otra parte, no parece que los anticuerpos frente a la nucleoproteína afecten a la infectividad del virus o el curso de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la respuesta inmunitaria celular, parece que los linfocitos T y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos ayudan en la recuperación de la infección. Las dianas antigénicas para las células T CD4<span class="elsevierStyleSup">+</span> son las proteínas de la nucleocápside y la proteína M de la matriz, y además ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos frente a la hemaglutinina. Esta población celular también es capaz de activar la población de células T CD8<span class="elsevierStyleSup">+</span> con capacidad citotóxica. Hay que recordar que la inmunidad celular es capaz de responder frente a distintas cepas porque es más general que la inmunidad debida a anticuerpos. Sin embargo, estos anticuerpos protectores disminuyen en cantidad a lo largo del tiempo y las reinfecciones de gripe pueden deberse a las mismas cepas o a cepas distintas<span class="elsevierStyleSup">26-30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, la infección por el virus gripal en el aparato respiratorio provoca una serie de fenómenos que evolucionarán en las formas no complicadas, principalmente en tres fases<span class="elsevierStyleSup">6,7,9,22-24</span>:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1. Fase de replicación viral</span>. Intensa y de corta duración, aproximadamente 72 h, con una notable difusión del virus, detectable justo antes de las 24 h del comienzo de la sintomatología, que se resume en la aparición de síntomas generales, fiebre, astenia, acompañados de signos inflamatorios de las vías respiratorias altas<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2. Fase inflamatoria</span>. Con una duración de entre 7 y 10 días. Aparece de forma temprana tras el desencadenamiento de los procesos de necrosis del epitelio de la fase anterior; esta fase se caracteriza por el desarrollo de un intenso proceso inflamatorio que repercute en la pared bronquial, por la llegada y reclutamiento de diferentes tipos de células, que provocan una constante liberación de citocinas y, además, de productos potencialmente agresivos para la mucosa respiratoria, como radicales libres y proteasas, entre otros.</p><p class="elsevierStylePara">Es de destacar que uno de los efectos más importantes en esta fase es la afluencia masiva de leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos al territorio afectado junto con el potencial estimulador de las secreciones bronquiales que provoca el carácter purulento de las secreciones, incluso sin sobreinfección bacteriana, que no tardará en producirse al encontrar un territorio orgánico rico en secreciones.</p><p class="elsevierStylePara">La inflamación de la mucosa bronquial provoca un edema de la pared que, junto con la secreción aumentada y la liberación de mediadores con capacidad broncospástica, desarrolla fenómenos de obstrucción bronquial que incluso pueden provocar disnea. Por otra parte, la pérdida del epitelio de superficie, la descamación y la estimulación, por parte de los mediadores inflamatorios, de las terminaciones sensitivas bronquiales junto con la hipersecreción pertinente explicarían el desarrollo de las diferentes manifestaciones inflamatorias, especialmente de la tos, la más importante en esta fase, junto con la hipersecreción bronquial y ocasionalmente la disnea<span class="elsevierStyleSup">22,23,31,32</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En esta fase aparecen los diferentes fenómenos inmunológicos, que además de la inflamación provocan alteraciones en la funcionalidad de los linfocitos con la pérdida de alguna de sus funciones esenciales para la defensa antimicrobiana, y se desarrolla, juntamente con el daño de la pared bronquial, un efecto favorecedor de la sobreinfección bacteriana que se prolongará hasta el final de la siguiente fase, pero que no debe ocultar la importancia de la patogenia inducida por el virus y sus efectos inmunológicos, que en ocasiones pueden conllevar graves consecuencias, bien por el potencial patogénico del virus, bien por las características del sujeto afectado, y que pueden ocasionar efectos como:</p><p class="elsevierStylePara">­ Tos persistente, casi invalidante que aparece asociada con determinados tipos de virus o en sujetos con cierta predisposición (atópicos, asmáticos).</p><p class="elsevierStylePara">­ Riesgos de descompensación respiratoria, para los sujetos que padecen situaciones de bronquitis crónica, asmáticos o con mucoviscidosis.</p><p class="elsevierStylePara">­ Formas extraordinariamente graves, incluso mortales con la aparición de un síndrome de distrés respiratorio agudo o por la descompensación de una enfermedad previa en los casos de morbilidad asociada.</p><p class="elsevierStylePara">Así, en todos los casos en los que, tras 5 días de evolución del proceso gripal, no se observe una mejoría aunque sea incipiente, debe pensarse en una posible complicación, especialmente en sujetos con insuficiencia respiratoria; diabéticos; pacientes inmunodeprimidos; pacientes con infección por el VIH; cardiópatas o pacientes con insuficiencia cardíaca; sujetos de edad avanzada, y mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">31-45</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3. Fase de reparación y recuperación</span>. La más prolongada dura entre 3 y 4 semanas. Aunque en general se produce con una restitución total de los tejidos afectados, es posible la observación de lesiones cicatriciales bronquiales o broncoalveolares, que pueden ser el origen de una insuficiencia respiratoria obstructiva permanente. Asimismo es posible observar la aparición, como consecuencia de la infección gripal, de manifestaciones de hiperreactividad bronquial o incluso de asma, lo que habla a favor de la posible participación del virus gripal directa o indirectamente en el desencadenamiento o en la revelación de un proceso asmático<span class="elsevierStyleSup">1,9,19,20,22,24,31,32</span>.</p>" "pdfFichero" => "72v03nSupl.1a13040211pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:45 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Influenza." 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Información del artículo
ISSN: 15769887Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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| 2019 Agosto | 7 | 2 | 9 |
| 2017 Agosto | 1 | 0 | 1 |
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