Estado actual de las vacunas frente a la infección congénita por citomegalovirus: la paradoja de la inmunidad previa

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De esta forma aquellas situaciones que comporten una alteración del sistema inmune, el controlador de su latencia en las células endoteliales vasculares, favorecerán la reactivación del CMV y la aparición de un cuadro febril o sintomatología local (retinitis, colitis)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,2</a>.En las embarazadas podemos encontrarnos con dos situaciones distintas: (a) madres seronegativas, es decir, que nunca han estado en contacto con el CMV (15% de la población) y por lo tanto con riesgo de primoinfección durante la gestación; y (b) madres seropositivas, es decir, que ya presentan el CMV de forma latente (85% de la población), en este caso la inmunotolerancia gestacional puede favorecer la reactivación viral, generalmente asintomática; aunque tampoco puede descartarse la posibilidad de una reinfección en las madres seropositivas (17,5%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3–6</a>. En todas estas situaciones el CMV produce viremia que le permite infectar a las células placentarias y seguidamente acceder al embrión o feto en donde puede afectar a múltiples estructuras orgánicas dando lugar a la denominada infección congénita. La mayoría (85%) de las infecciones congénitas por CMV son debidas a la reactivación gestacional y a la reinfección por cepas de CMV distintas y solo el 15% a una primoinfección durante la misma. La transmisión placentaria en las seronegativas se ha calculado en un 32%, mientras que en las seropositivas es más difícil de establecer, pero se situaría entre el 5 y 20%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">6–8</a>. Estos datos apoyan el concepto de la paradoja de la inmunidad previa, es decir, el riesgo de infección congénita por CMV es superior en las gestantes seropositivas; además, y a pesar del efecto protector de la inmunidad materna, es en las poblaciones con seroprevalencias altas (80-100%) en las que se detectan tasas más elevadas de infección congénita por CMV. Así se ha comprobado como en poblaciones con seroprevalencias bajas (30%) la tasa de infecciones congénitas se sitúa en el 0,3%, mientras que en poblaciones con valores superiores al 80%, la tasa alcanza el 2%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">8–10</a>.De este modo debe considerarse la inmunidad preexistente con un escaso beneficio para proteger de la infección intrauterina por CMV, de modo que su papel no es excesivamente relevante en el establecimiento de la carga de enfermedad por este virus. Esta escasa protección de la inmunidad materna frente al CMV es única y exclusiva de este virus y no ha podido observarse en otros virus o patógenos que también se transmiten por vía placentaria (rubeola, toxoplasma)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">8,9</a>. Todos estos datos deben tenerse presentes a la hora de diseñar una vacuna ya que la inmunidad inducida por ella podría no ser suficiente para evitar el paso transplacentario, aunque si se realiza antes de la gestación evitaremos la latencia y reactivación, pero no las reinfecciones que parecen ser igual o más frecuentes que las primoinfecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">10–14</a>.Debido a estas circunstancias virológicas y epidemiológicas debemos plantearnos inicialmente las siguientes cuestiones en la prevención vacunal de las infecciones congénitas por CMV: (a) en las seronegativas ¿la vacuna aportará la inmunidad suficiente (cantidad y calidad) para evitar la primoinfección?; (b) en las seropositivas ¿la vacuna incrementará la inmunidad preexistente hasta niveles capaces de evitar la reactivación viral y las reinfecciones? Y esta inmunidad posvacunal ¿será suficiente para evitar la transmisión placentaria y la infección intrauterina del embrión o feto?; y (c) la vacuna ¿evitará las secuelas neurológicas de los nacidos con infección congénita asintomática? Todas estas preguntas se deben plantear y resolver al analizar los resultados obtenidos con las diferentes plataformas vacunales que están en estudio o ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">15,16</a>.Estructura viralEl CMV es un virus que pertenece a la subfamilia beta de la familia Herpesviridae; presenta un cápside icosaédrico de unos 120nm de diámetro, rodeado por una envoltura lipídica; entre ambas estructuras existe una capa de naturaleza proteica denominada tegumento, formada básicamente por la fosfoproteína 65 (pp65) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). El virus posee un genoma lineal de ADN de doble hebra de unos 235Kbs que codifica cerca de 200 proteínas distintas. De entre ellas destacan unas 65 proteínas únicas que se denominan globalmente como glicoproteínas (gps); unas 20 están situadas en la envoltura viral y su principal función es la de unirse a los receptores celulares de las células huésped, así como participar en el proceso de evasión e inducción inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1–5</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La superficie o envoltura externa del CMV presenta gran cantidad de proteínas y gps que se agrupan en diferentes estructuras funcionales denominadas complejos glicoproteicos (CG). Estos se clasifican según su antigenicidad en 4 grupos distintos: el CGI que contiene el oligómero gB, formado por la gp58 y la gp116; el CGII que contiene el dímero gM/gN; el CGIII que contiene el trímero gH/gL/gO; y el complejo pentamérico (CP) que contiene las glicoproteínas gH/gL y las proteínas únicas UL128/UL130/UL131 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). De todas ellas, la gB, gH y gL están presentes y conservadas en todos los herpesvirus y constituyen la maquinaria de fusión viral necesaria para la unión e infección celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,5,6,12</a>. El conocimiento de estas estructuras y su antigenicidad son la clave en el diseño y desarrollo de cualquier vacuna frente a este virus, ya que los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra ellas serán los que impidan la unión del CMV a la célula huésped y por lo tanto evitarán la infección por parte del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,17</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Inmunidad maternaEl desarrollo de una vacuna efectiva destinada a evitar las infecciones congénitas por CMV deberá basarse en los conocimientos y correlatos de protección inmunológicos necesarios para evitar la transmisión del virus al feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">18,19</a>. Desde los primeros estudios se tenía evidencia de que los anticuerpos maternos y sus respuestas en células T se asociaban a la protección de la transmisión viral. La seropositividad frente al CMV previa al embarazo parece ser insuficiente (IgGs de baja avidez) para obtener una protección completa frente a la reactivación del CMV, ya que este proceso es la principal causa de la mayoría de infecciones congénitas, aunque también existe la posibilidad de reinfecciones exógenas con nuevas cepas de CMV durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">19,20</a>. A pesar de que la seropositividad (inmunidad natural) no protege completamente, sí se ha comprobado que reduce el riesgo y las consecuencias, es decir, que la inmunidad de la embarazada actúa de barrera en el proceso de transmisión vertical en cerca del 69% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13–15</a>. Así se ha confirmado que el riesgo y la progresión del déficit neurosensorial y la sordera posnatal son más graves en las mujeres con primoinfección que en las seropositivas, lo cual indica de nuevo la importancia de la inmunidad previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,3</a>.Los diferentes estudios experimentales en ratones han mostrado que los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el antígeno inmunodominante gB del CMV, así como contra el CP (gH/gL), son capaces de evitar la transmisión del CMV en el modelo de gestación murino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">21,22</a>. Además, la administración de IgG policlonal, incluso en ausencia de respuestas celulares T, demostraba capacidad protectora en el modelo gestacional de los monos Rhesus frente al RhCMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13,15</a>. Así mismo, se pudo comprobar que los anticuerpos dirigidos contra el CP eran capaces de desarrollar una protección cruzada frente a diferentes cepas humanas de CMV. Este dato es muy importante ya que las infecciones recurrentes, debidas a la reinfección por otra cepa viral, podrían también ser causa de infección transplacentaria humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a>. De este modo los anticuerpos frente al CP, así como el grado de avidez de las IgGs frente al CMV, se han considerado como potenciales marcadores de protección frente a la transmisión congénita de este virus, constituyendo los correlatos de protección que deberían ser monitorizados de forma prospectiva en los ensayos clínicos con las diferentes vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">11,12,20,23,24</a>.Además de la respuesta humoral en anticuerpos, la respuesta celular de T/CD4+ ha demostrado desempeñar un papel esencial en la protección frente a la transmisión transplacentaria del RhCMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">25</a>. En un estudio se pudo demostrar que la magnitud de la respuesta inmune de células T/CD4+ frente al antígeno del tegumento pp65 era mucho más elevada en las embarazadas que no habían transmitido el CMV al feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">25,26</a>. Estos datos mostraban, por primera vez, el papel esencial de las células T/CD4+/pp65 en la prevención de la infección o transmisión congénita del CMV en humanos. De este modo parece necesario que una vacuna frente a este virus debería contener como mínimo el antígeno pp65<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">15,26</a>.Junto a la inmunidad materna, existe un dato que merece ser comentado y es el del valor de la carga de CMV a la que está expuesta la madre y su relación con la transmisión transplacentaria. Diferentes estudios han demostrado que cargas elevadas de este virus, en la primoinfección, inducen una respuesta inmune de una intensidad superior a las que padecen una infección de baja carga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">18–22</a>. De este modo, la rapidez y la intensidad con la que se evita o disminuye la replicación del CMV y el valor de la viremia desempeñan un papel significativo en predecir la diseminación transplacentaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">10,19</a>. Aunque se describe al CMV como un virus de replicación lenta (unas 72h) en los cultivos celulares, los análisis actuales sobre su dinámica replicativa in vivo sugieren que el tiempo necesario para doblar la dosis infectiva inicial es mucho más corta, pudiendo estar cerca de las 24h en los pacientes inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">12,13,17</a>.Los análisis genéticos realizados en embarazadas con viremia han mostrado la existencia de una población dinámica de partículas virales dentro del propio CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,8</a>. Es posible que se produzca durante el embarazo, y quizás por razones hormonales o inmunológicas, una selección de aquellas cepas o clones con especial capacidad para infectar a las células placentarias y posterior paso a los tejidos embrionarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">18,19</a>. Si estos datos experimentales se confirman en las mujeres, deberían analizarse estos clones para comprobar que la inmunidad natural o la inducida por una vacuna son capaces de evitar su proliferación o de disminuir su presencia dentro de la población vírica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">7,8</a>.Población diana para la vacuna del CMVSi el objetivo epidemiológico primario de la vacuna del CMV es prevenir la infección congénita por este virus, la inmunización de la población preadolescente debería ser la principal diana; de este modo se evitaría la transmisión sexual del CMV en adultos jóvenes y se dificultaría la transmisión vertical de la madre al feto en el momento que la adolescente entra en los años de fertilidad y de los posibles embarazos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,11,12,15</a>.Otro grupo vacunal sería el de las mujeres seronegativas en edad fértil, basándonos en la evidencia de que la primoinfección durante el embarazo repercute directamente sobre el desarrollo fetal. Se podría ampliar el grupo diana y realizar una vacunación universal a todas las mujeres en edad fértil, o al inicio de este período (10-14años), independientemente de su estado serológico frente al CMV, basándonos en los estudios que indican que las reactivaciones o reinfecciones afectan directamente al feto a pesar de la inmunidad maternal previa y que el incremento del título de anticuerpos y de la respuesta celular mediante la vacunación limitaría o disminuiría la carga viral y su posible efecto sobre el feto. La estrategia basada en una vacuna capaz de inducir una intensa respuesta inmune en mujeres seronegativas y en aumentar la respuesta (efecto refuerzo) en las seropositivas precisaría de una vacuna frente al CMV que fuera capaz de estimular la inmunidad natural previa, tal y como ha demostrado la basada en la gB/MF59<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,3</a>.La posibilidad de vacunar a todas las niñas/niños (vacunación universal) en los primeros meses de vida sería quizás la mejor opción epidemiológica, ya que disminuiría la transmisión del CMV en estas primeras etapas en las que la difusión horizontal del virus es muy extensa a partir de los contactos (guarderías, escoletas) entre este grupo de edad. Este proceso impediría el aumento de las niñas infectadas externamente por el CMV y por lo tanto llegarían a la etapa fértil con una inmunidad aumentada y reforzada por las exposiciones posteriores. Sin embargo, debería comprobarse si la inmunidad posvacunal sería suficiente para evitar las infecciones congénitas o debería administrarse una dosis de refuerzo en algún momento de la gestación; en este supuesto las exigencias de seguridad de la vacuna deberían ser extremas ya que los posibles efectos adversos vacunales podrían afectar al desarrollo embrionario y tener consecuencias teratogénicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,8,9,11</a>.Vacunas atenuadasLas primeras vacunas diseñadas frente al CMV no eran más que cepas humanas atenuadas en cultivos celulares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), como la cepa Towne, aislada de la orina de un niño con infección congénita; esta cepa es defectiva en varios genes y por ello no desarrolla latencia en el huésped. Sin embargo, estas vacunas eran incapaces de prevenir la infección y la reactivación del virus cuando se administraban a personas adultas y además no recomendables para las embarazadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. Para mejorar su inmunogenicidad se elaboraron vacunas quiméricas utilizando regiones genómicas recombinantes de la nueva cepa viral Toledo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,4</a>. De este modo la vacuna Towne/Toledo mostró capacidad para inducir una potente inmunidad sobre las células T en un ensayo en Fase I<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">6,12,15,27</a>. En un segundo ensayo la vacuna de ADN-CMV (VCL-CT02) que codificaba la pp65 (proteína del tegumento) y la IE1 (immediately early protein)-gB se probó en personas seronegativas confirmándose la obtención de memoria tipo T específica frente al CMV en cerca del 60% de las personas, que se correlacionaba con una inmunidad efectiva frente a la cepa Towne<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. En un tercer ensayo la cepa vacunal Towne se administró conjuntamente con la interleucina 2 (IL-2) recombinante. Este tipo de combinación mostró un incremento significativo de los títulos de anticuerpos frente a la gB de CMV y una respuesta celular de memoria. Sin embargo, uno de los principales problemas de estas vacunas quiméricas es que la presencia de la mutación UL130 en la cepa Towne y la UL128 en la cepa Toledo no permiten en ellas la expresión del CP, una de las principales dianas de los anticuerpos neutralizantes, y por ello se explica su baja efectividad vacunal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">28–30</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Una nueva plataforma basada en los cromosomas bacterianos artificiales (CBA) se ha desarrollado para obtener una vacuna atenuada frente al CMV. La aplicación de esta tecnología en la modificación genética de los herpesvirus ha supuesto su posible aplicación en el desarrollo vacunal. Esta estructura CBA se ha probado en un modelo murino, en el cual el genoma del CMV murino ha sido deleccionado en 32 genes. Este mutante se replica de forma convencional en los cultivos celulares y en el ratón e induce anticuerpos específicos y una intensa respuesta celular. Aunque existen diferencias genéticas entre el CMV murino y el humano, la formación de estos CBA podría ser un nuevo enfoque en la elaboración de nuevas vacunas atenuadas para el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. Recientemente se han elaborado clones CBA del virus vacunal Towne y se está ensayando su inmunidad en ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">31–33</a>.Vacunas recombinantes de subunidades gBLa gB (codificada por UL55) es una de las glicoproteínas más estudiadas como candidata a las vacunas frente al CMV ya que se comporta como inmunodominante y además es esencial en el proceso de fijación y fusión celular. Esta glicoproteína es un dímero que contiene una subunidad de superficie (dominio ectodérmico) (gp116) y una pequeña proteína (gp58) parecida a las proteínas de membrana tipo I (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a>. En la gB se han descrito 5 dominios antigénicos (AD-1-AD-5) capaces de inducir anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,4,17,23</a>.La gB es una potente inductora de anticuerpos neutralizantes específicos frente a este virus, responsable del 50% de ellos, y de la respuesta inmune celular T-CD4+ y T-CD8+ en la infección natural (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Además, la subunidad gB asociada a un adyuvante es capaz de proteger a los cobayas de la infección congénita por CMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. La gB recombinante se diferencia de la natural, formada por 2 subunidades unidas por un puente disulfuro, por ser una única molécula en la que se ha mutado el punto de hidrólisis de la furina y se ha eliminado el dominio transmembrana para convertirla en una proteína monomérica más estable para su utilización en las vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">32–34</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La vacuna formada por la gB y el adyuvante MF59 o hidróxido de aluminio, administrada a adultos y jóvenes se mostró en un ensayo Fase I como segura e inmunogénica incrementando de forma significativa el título previo de anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">15</a>. Esta vacuna se ha estudiado en 2 ensayos en Fase II doble ciego y aleatorizados frente a placebo. En uno de ellos se administraron 3 dosis de 5, 30 o 100μg de la gB con MF59 o 100μg de la gB con hidróxido de aluminio, en los días 0, 30 y 180. El pico de anticuerpos se detectó a las 2semanas después de la tercera dosis, obteniéndose la máxima respuesta con 30μg de gB/MF59 y la menor con 100μg de gB/hidróxido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,23</a>. A los 6meses de la última dosis, se observó en todos los grupos una disminución significativa del título de anticuerpos excepto en el que recibió la dosis de 30μg/MF59; la administración de una cuarta dosis determinó de nuevo un incremento significativo de los títulos de anticuerpos, especialmente los neutralizantes, lo cual demuestra la capacidad de respuesta y de memoria inducida por la vacuna que probablemente hubiera sido capaz de neutralizar una infección natural por CMV en estas personas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,23</a>.En el otro ensayo la composición vacunal era de 20μg de gB y 13,25mg de MF59 y la pauta 0, 1 y 6 meses. En un subgrupo, se estudió la respuesta en mujeres seronegativas en edad fértil. La infección primaria se produjo en el 8% de las vacunadas con gB/MF59 y en el 14% del grupo placebo; la eficacia vacunal se estimó en un 50% (IC 95%:7-73) y según las tasas de infección congénita por 100 personas/año, la infección solo se presentó en el 1% de los vacunados y en el 3% del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,23</a>. Posteriormente se ensayó en mujeres seropositivas frente a CMV, también en edad fértil, para observar su eficacia en prevenir las reactivaciones. En este grupo la vacuna gB/MF59 actuaba de potente booster incrementando los títulos de anticuerpos y de respuesta celular previas en estas mujeres que presentaban el CMV latentemente en su organismo. Sin embargo, no pudo evaluarse si esta importante respuesta inmune podría prevenir la transmisión del CMV al feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,26</a>.Otra combinación con adyuvante estudiada es la formada por la gB/AS03, cuyos resultados preliminares parecen indicar que induce elevados títulos protectores (neutralizantes) y de gran avidez, incluso superiores a la infección natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">23</a>. Además, se ha observado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) que esta vacuna es capaz de inducir memoria celular gB-específica e intensas respuestas en células CD4+ y CD8+ en las personas seronegativas estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">23,34–37</a>.Vacunas genéticas y recombinantesLa utilización de vacunas basadas en el ADN ha mostrado una posible aplicación frente al CMV. Así se ha desarrollado una vacuna bivalente de ADN (VCL-CB01, ASP0113 o TransVax) que contiene 2 plásmidos que codifican las proteínas pp65 (del tegumento) (VCL-6368) y la gB (de la envoltura) (VCL-635) y el adyuvante poloxamer CRL100<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,5</a>. Los primeros estudios mostraron que esta vacuna era bien tolerada sin apenas reacciones adversas y al cabo de 16 semanas se detectó inmumogenicidad (inducción de anticuerpos) en el 45,5% de los pacientes seronegativos y en el 25% de los seropositivos que recibieron esta vacuna frente al CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">6,11</a>.La vacuna VCL-CB01 inducía una intensa respuesta en células T frente a los 2 antígenos utilizados y memoria inmunológica más allá de la semana 32 en los seronegativos. Sin embargo, en los seropositivos, los títulos inducidos no se incrementaron más que al doble de los preexistentes. También en una Fase I se ha evaluado una nueva vacuna de ADN trivalente (VCL-CT02) que contiene la pp65, IE1 y gB expresados en plásmidos, seguida de un refuerzo posterior con la vacuna Towne atenuada. Los resultados preliminares parecen demostrar una importante inducción inmunitaria y un refuerzo en los seropositivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13,15</a>.La utilización del virus canarypox (un poxvirus de las aves) como candidato vacunal se basa en que permite integrar en su interior gran cantidad de material genético, infecta a las células de los mamíferos y expresa todas las proteínas que codifica sin replicarse en ellas e induce respuestas inmunológicas humorales y celulares en voluntarios sanos sin provocar efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">6,11,12</a>. De este modo se ha desarrollado una vacuna recombinante entre el canarypox atenuado (ALVAC) que expresa la gB del CMV (ALVAC-gb) sola o en combinación con la pp65 que se ha estudiado en 3 ensayos Fase I. En 2 de ellos no se consiguió inducir ninguna respuesta específica y en el tercero solamente tras la inoculación de la vacuna Towne se obtuvo una respuesta en anticuerpos, pero no neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">38,39</a>. A pesar de los indicios iniciales de inmunogenicidad, los datos en humanos han sido ineficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13,15</a>.Otra posibilidad ensayada ha sido la utilización del sistema vectorial del replicón (replicones virus-like, VRPs) del virus de la encefalitis equina venezolana (alfavirus) para vehiculizar los antígenos del CMV. La vacuna ensayada ha sido la que expresa el dominio extracelular de la gB y la pp65EI1 (AVX601); ha mostrado capacidad de inducir anticuerpos neutralizantes y memoria inmunológica celular. De este modo el 93% de los que recibieron una dosis baja y el 100% de los que recibieron una dosis elevada de esta vacuna mostraron títulos protectores elevados a las 4semanas de la vacunación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">40</a>. Posteriormente se han desarrollado replicones VRPs que expresan la gH y gL y el CP; estos VRPs inducen elevados títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a los que solamente expresan la gB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">41</a>. También se ha descrito la utilización de vectores génicos basados en el virus de la coriomeningitis linfocitaria no replicativo (rLCMV) en el que se han insertado los genes de la gB y pp65; los primeros estudios indican una seroconversión del 90% en seronegativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">41,42</a>.Las diferentes modificaciones del virus vaccina Ankara (MVA) han sido utilizadas para diseñar vacunas frente al CMV. Una recombinante que expresa la proteína pp65, el exón IE1 4 y el exón IE2 5 (Triplex), ha sido probada en ratones seronegativos y positivos comprobando la capacidad inductora de inmunidad humoral y celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">42,43</a>. También la recombinante MVA de mono Rhesus (RhCMV) conteniendo la gB, gB-pp65 o IE1 se ha probado en estos animales y de nuevo ha confirmado su capacidad inductora de inmunidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13,15</a>. Con estos estudios se demuestra la mayor eficacia de las vacunas multiantigénicas tanto en la disminución de la capacidad replicativa del virus como en su capacidad de ser excretado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">11,12</a>.Otro vector también estudiado ha sido el del adenovirus defectivo (AS169) en el que se introducen los genes que van a expresar los antígenos inmunodominantes del CMV (vacuna V160). En este contexto se han desarrollado las vacunas AD5F35-AD-1 que expresa el antígeno AD-1 de la gB y la AD-gBCMV. Los estudios en modelos animales han sido esperanzadores, pero no han pasado ni siquiera a primates no humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,13,15</a>.Una nueva plataforma vacunal ha utilizado las partículas densas del CMV (DB, dense bodies) que se forman en los cultivos de fibroblastos humanos; estas no son infectivas, poseen envoltura, pero son incapaces de replicarse y están formadas básicamente por la pp65 y la gB. En fibroblastos y células epiteliales los anticuerpos que inducen evitan la infección in vitro de las mismas. En ratones han mostrado cierta capacidad para inducir una respuesta de anticuerpos neutralizantes y de linfocitos T citotóxicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">15,31</a>.Vacunas VLP (virus-like particles) y de linfocitos citotóxicosSe ha elaborado una vacuna frente al CMV siguiendo la tecnología de las VLPs obtenidas en células de mamíferos infectadas. Estas contienen el dominio extracelular de la gB (gp116) fusionado con los dominios transmembrana y citoplasmáticos de la proteína G del virus de la estomatitis vesicular (VSV-G/gB). Los anticuerpos inducidos eran preferentemente neutralizantes en ratones y estimuladores de linfocitos T y su concentración total era superior a la obtenida con cada uno de los antígenos por separado (efecto inmunopotenciador)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">6,16</a>. En un ensayo Fase I en el que participaron 128 adultos seronegativos se comprobó que esta vacuna adyuvada con aluminio (eVLP/gB-G o VBI-1501) era bien tolerada, no provocaba efectos adversos e inducía un 90% de seroconversión en la primera dosis y del 100% en la segunda, preferentemente de anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,4</a>.La vacuna quimérica PepVax está formada por la zona inmunodominante HLA-A*0201 de la pp65 del CMV (entre los aminoácidos 495-503), como epítopo detectado por los linfocitos T/CD8+ citotóxicos, y el epítopo sintético derivado de la proteína pan-DR (PADRE) o con el epítopo natural del tétanos célula T-helper. Esta vacuna se ha probado con o sin el adyuvante PF-03512676; los primeros datos parecen indicar que sin la presencia del adyuvante no se obtienen respuestas efectivas de inmunidad celular. Además, incluso con la presencia el adyuvante no induce una respuesta inmune en las personas seronegativas. Por ello, por ahora, no parece ser un buen candidato de futuro en la prevención del CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13,15,44</a>.Vacunas del complejo pentamérico (CP)Diferentes estudios han evaluado la eficacia de una vacuna recombinante basada en el CP situado en la envoltura externa del CMV y que es esencial en la infección viral (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>); esta vacuna contiene los antígenos gH/gL/y las proteínas UL128-UL130-UL131<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,17</a>. La utilización del CP como plataforma vacunal determina un incremento del título de anticuerpos neutralizantes en un 85%, disminuyendo antagónicamente la tasa específica de anticuerpos frente a la gB. De este modo se postula que estos anticuerpos neutralizantes actuarían bloqueando la fijación del CMV a los receptores celulares y el proceso de fusión viral. Los anticuerpos monoclonales específicos frente al CP han mostrado capacidad para evitar la primoinfección por el CMV en modelos animales y de reducir significativamente los porcentajes de transmisión placentaria de este virus, aunque no las infecciones congénitas causadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,45–47</a>.Los estudios animales han mostrado una potente inducción inmunológica tanto humoral como celular y parece ser una de las candidatas mejor situadas para la vacuna del futuro ensayada en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,5,11</a>.Debido a la exigencia de que una vacuna frente al CMV que evite las infecciones congénitas debe estimular tanto la inmunidad humoral como celular, una vacuna ideal debería cumplir los siguientes requisitos: (a) expresar los principales antígenos y epítopos (gB y CP) que se han confirmado que inducen una intensa respuesta de anticuerpos neutralizantes que evitan la infección humana en múltiples tipos celulares; (b) expresar las principales dianas (pp65, IE1 y IE2) que estimulan la inmunidad celular que se encarga de la eliminación y lisis de las células infectadas por el CMV; (c) presentar un perfil de seguridad extremo ya que podría administrarse a las embarazadas; y (d) utilizar preferentemente aquella plataforma vacunal que permita una producción escalonada, rápida y de bajo coste para su aplicación en cualquier país del mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,13,15,48</a>.A pesar de los importantes esfuerzos realizados en los últimos 40 años, todavía no se dispone de una vacuna frente al CMV que pueda aplicarse de forma efectiva en el ser humano. De todas las múltiples plataformas desarrolladas, solo 6 de ellas (vacuna Towne atenuada, subunidades gB/MF59, gB/AS03, bivalente de ADN, recombinante de vector viral y vacuna de péptidos) se han llegado a probar en humanos y recientemente la gB/MF59 y la bivalente de ADN (TransVax) han finalizado los ensayos Fase II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">13,15</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Debido a los problemas de seguridad, las vacunas atenuadas y basadas en vectores parecen descartarse de cara al futuro; por ello es muy posible que el futuro se encuentre en vacunas basadas en proteínas recombinantes y especialmente las formadas por el CP.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Los diferentes estudios confirman la necesidad de que en los ensayos clínicos las vacunas frente al CMV deberían demostrar de una forma segura, eficaz y significativa una protección inmunológica capaz de disminuir la transmisión placentaria y por lo tanto las infecciones congénitas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">7–9</a>. Este dato es mucho más fácil de detectar y confirmar que la posible capacidad de esta vacuna para evitar a la larga las secuelas neurosensoriales asociadas a esta infección congénita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">7–9</a>.Hay que comentar que las respuestas inmunes específicas inducidas por las subunidades vacunas (gB o pp65) o las vacunas vectoriales son cualitativa y cuantitativamente muy diferentes de las obtenidas durante la infección natural por el CMV. La exposición inicial al virus completo determina una respuesta inmune de amplio espectro dirigida contra múltiples antígenos y epítopos que dan un carácter más universal a la misma. Por ello la vacunación con estas vacunas potenciaría la inmunidad natural previa en aquellos antígenos inmunodominantes que participan de una forma más directa sobre la dinámica replicativa del CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">12,13,15</a>.Uno de los datos a considerar es la duración de la respuesta inmune obtenida con las nuevas plataformas vacunales, ya que una mujer puede tener varios embarazos a lo largo de su vida fértil separados por un intervalo prolongado de tiempo. Un dato preocupante es que en un estudio en el que se utilizó la vacuna gB/MF59, el título de anticuerpos descendió muy intensamente a los 12 meses de la vacunación, de modo que su efecto protector fue descendiendo con el paso del tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">14</a>. Estos datos deben tenerse presentes a la hora de evaluar cada nueva vacuna, ya que es posible que necesiten de la adición de otros adyuvantes que potencien especialmente la inmunidad celular de memoria y capaz de responder con la posterior exposición con el CMV.Otros aspectos que deben tenerse en cuenta son la aceptabilidad de la nueva vacuna en la infancia o adolescencia, preferentemente chicas en edad fértil. En este sentido, el estudio de Petty et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">49</a> analiza la actitud y aceptabilidad por parte de los padres de estas poblaciones y comprueba cómo esta hipotética nueva vacuna sería razonablemente aceptada aunque existe escasa información en la población general sobre el CMV y las infecciones congénitas que provoca.Siempre que se inicia un estudio sobre cualquier nueva vacuna deberían realizarse, aunque sean teóricos, análisis sobre el coste-efectividad de su posible implantación. Así Dempsey et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a> han desarrollado un modelo matemático sobre este dato con las premisas de que se aplicara al 100% de las niñas adolescentes en edad fértil y un coste base de 180 dólares por dosis. En este estudio se concluye que la vacunación a este grupo de edad es menos costosa y comporta más beneficios de salud que la decisión de no vacunar. Sin embargo, también predicen que cuando la eficacia vacunal, protección frente a la primoinfección por CMV, es inferior al 61%, la no vacunación es la mejor estrategia, ya que las consecuencias de la infección son menos costosas que el programa vacunal universal. Como solamente existe en la actualidad un ensayo clínico con la vacuna gB/MF59 que ha mostrado una eficacia de tan solo el 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,23</a>, esta no podría recomendarse como candidata clínica universal. Aunque si esta vacuna de eficacia moderada fuera capaz de inducir una inmunidad de grupo significativa que elevara su eficacia global por encima del 61%, entonces sí sería coste-efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">50</a>.Parece que en estos momentos el proceso de obtención de una vacuna eficaz y segura que evite las infecciones congénitas por CMV está bastante avanzado, pero todavía lejos en el horizonte. El principal grupo diana debería definirse de acuerdo con los parámetros de respuesta inmune, pero lo ideal sería una vacuna de aplicación universal a ambos géneros durante el primer año de vida. Con esta estrategia se evitaría la infección de la mayoría de la población y una disminución drástica de las gestantes seropositivas y con latencia viral, así como de la circulación del propio CMV.Conflicto de interesesEl autor forma parte del comité editorial de la revista Vacunas." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vacuna \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AcNeu \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T/CD4+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T/CD8+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Towne atenuada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Towne+rhIL-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Towne/Toledo quimérica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Towne trivalente ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/MF59 subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/AS03 subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/pp65 ADN bivalente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALVAC-gb \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ALVAC-pp65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AlfavirusgB/pp65-IE1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vacuna pp65 sola \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2403933.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inducción de las respuestas inmunes humorales y celulares de las principales vacunas frente al CMV probadas en ensayos clínicos" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "VAM: virus Ankara modificado; VLP: virus-like particles.Fuente: modificado de Luisi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">6</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Componentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Situación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Towne/Toledo quimera \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V160 (virus defectivo con pentámero) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/MF59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/AS01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Complejo pentamérico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VLP-complejo pentamérico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Genéticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/pp65 (TransVax) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/pp65 (ADN vector) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VAM pentámero/pp65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">gB/pp65-IE1 (alfavirus AVX601) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2403932.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vacunas experimentales frente al CMV en evaluación clínica o preclínica (hasta 2018)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:50 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cytomegalovirus vaccines" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M.A. McVoy" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/cid/cit587" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Clin Infect Dis" "fecha" => "2013" "volumen" => "57" "numero" => "S4" "paginaInicial" => "S196" "paginaFinal" => "S199" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24257427" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Mocarski ES, Shenk T, Griffiths PD, Pass RF. 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Revisión

Estado actual de las vacunas frente a la infección congénita por citomegalovirus: la paradoja de la inmunidad previa

Current status of vaccines against congenital cytomegalovirus infection: The paradox of previous immunity

J. Reina

Unidad de Virología, Hospital Universitario Son Espases, Facultad de Medicina, Universitat Illes Balears, Palma de Mallorca, España

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favorecer&#225;n la reactivaci&#243;n del CMV y la aparici&#243;n de un cuadro febril o sintomatolog&#237;a local &#40;retinitis&#44; colitis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las embarazadas podemos encontrarnos con dos situaciones distintas&#58; &#40;a&#41; madres seronegativas&#44; es decir&#44; que nunca han estado en contacto con el CMV &#40;15&#37; de la poblaci&#243;n&#41; y por lo tanto con riesgo de primoinfecci&#243;n durante la gestaci&#243;n&#59; y &#40;b&#41; madres seropositivas&#44; es decir&#44; que ya presentan el CMV de forma latente &#40;85&#37; de la poblaci&#243;n&#41;&#44; en este caso la inmunotolerancia gestacional puede favorecer la reactivaci&#243;n viral&#44; generalmente asintom&#225;tica&#59; aunque tampoco puede descartarse la posibilidad de una reinfecci&#243;n en las madres seropositivas &#40;17&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46; En todas estas situaciones el CMV produce viremia que le permite infectar a las c&#233;lulas placentarias y seguidamente acceder al embri&#243;n o feto en donde puede afectar a m&#250;ltiples estructuras org&#225;nicas dando lugar a la denominada infecci&#243;n cong&#233;nita&#46; La mayor&#237;a &#40;85&#37;&#41; de las infecciones cong&#233;nitas por CMV son debidas a la reactivaci&#243;n gestacional y a la reinfecci&#243;n por cepas de CMV distintas y solo el 15&#37; a una primoinfecci&#243;n durante la misma&#46; La transmisi&#243;n placentaria en las seronegativas se ha calculado en un 32&#37;&#44; mientras que en las seropositivas es m&#225;s dif&#237;cil de establecer&#44; pero se situar&#237;a entre el 5 y 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Estos datos apoyan el concepto de la paradoja de la inmunidad previa&#44; es decir&#44; el riesgo de infecci&#243;n cong&#233;nita por CMV es superior en las gestantes seropositivas&#59; adem&#225;s&#44; y a pesar del efecto protector de la inmunidad materna&#44; es en las poblaciones con seroprevalencias altas &#40;80-100&#37;&#41; en las que se detectan tasas m&#225;s elevadas de infecci&#243;n cong&#233;nita por CMV&#46; As&#237; se ha comprobado como en poblaciones con seroprevalencias bajas &#40;30&#37;&#41; la tasa de infecciones cong&#233;nitas se sit&#250;a en el 0&#44;3&#37;&#44; mientras que en poblaciones con valores superiores al 80&#37;&#44; la tasa alcanza el 2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De este modo debe considerarse la inmunidad preexistente con un escaso beneficio para proteger de la infecci&#243;n intrauterina por CMV&#44; de modo que su papel no es excesivamente relevante en el establecimiento de la carga de enfermedad por este virus&#46; Esta escasa protecci&#243;n de la inmunidad materna frente al CMV es &#250;nica y exclusiva de este virus y no ha podido observarse en otros virus o pat&#243;genos que tambi&#233;n se transmiten por v&#237;a placentaria &#40;rubeola&#44; toxoplasma&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Todos estos datos deben tenerse presentes a la hora de dise&#241;ar una vacuna ya que la inmunidad inducida por ella podr&#237;a no ser suficiente para evitar el paso transplacentario&#44; aunque si se realiza antes de la gestaci&#243;n evitaremos la latencia y reactivaci&#243;n&#44; pero no las reinfecciones que parecen ser igual o m&#225;s frecuentes que las primoinfecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a estas circunstancias virol&#243;gicas y epidemiol&#243;gicas debemos plantearnos inicialmente las siguientes cuestiones en la prevenci&#243;n vacunal de las infecciones cong&#233;nitas por CMV&#58; &#40;a&#41; en las seronegativas &#191;la vacuna aportar&#225; la inmunidad suficiente &#40;cantidad y calidad&#41; para evitar la primoinfecci&#243;n&#63;&#59; &#40;b&#41; en las seropositivas &#191;la vacuna incrementar&#225; la inmunidad preexistente hasta niveles capaces de evitar la reactivaci&#243;n viral y las reinfecciones&#63; Y esta inmunidad posvacunal &#191;ser&#225; suficiente para evitar la transmisi&#243;n placentaria y la infecci&#243;n intrauterina del embri&#243;n o feto&#63;&#59; y &#40;c&#41; la vacuna &#191;evitar&#225; las secuelas neurol&#243;gicas de los nacidos con infecci&#243;n cong&#233;nita asintom&#225;tica&#63; Todas estas preguntas se deben plantear y resolver al analizar los resultados obtenidos con las diferentes plataformas vacunales que est&#225;n en estudio o ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estructura viral</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CMV es un virus que pertenece a la subfamilia beta de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Herpesviridae</span>&#59; presenta un c&#225;pside icosa&#233;drico de unos 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de di&#225;metro&#44; rodeado por una envoltura lip&#237;dica&#59; entre ambas estructuras existe una capa de naturaleza proteica denominada tegumento&#44; formada b&#225;sicamente por la fosfoprote&#237;na 65 &#40;pp65&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El virus posee un genoma lineal de ADN de doble hebra de unos 235<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kbs que codifica cerca de 200 prote&#237;nas distintas&#46; De entre ellas destacan unas 65 prote&#237;nas &#250;nicas que se denominan globalmente como glicoprote&#237;nas &#40;gps&#41;&#59; unas 20 est&#225;n situadas en la envoltura viral y su principal funci&#243;n es la de unirse a los receptores celulares de las c&#233;lulas hu&#233;sped&#44; as&#237; como participar en el proceso de evasi&#243;n e inducci&#243;n inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La superficie o envoltura externa del CMV presenta gran cantidad de prote&#237;nas y gps que se agrupan en diferentes estructuras funcionales denominadas complejos glicoproteicos &#40;CG&#41;&#46; Estos se clasifican seg&#250;n su antigenicidad en 4 grupos distintos&#58; el CGI que contiene el olig&#243;mero gB&#44; formado por la gp58 y la gp116&#59; el CGII que contiene el d&#237;mero gM&#47;gN&#59; el CGIII que contiene el tr&#237;mero gH&#47;gL&#47;gO&#59; y el complejo pentam&#233;rico &#40;CP&#41; que contiene las glicoprote&#237;nas gH&#47;gL y las prote&#237;nas &#250;nicas UL128&#47;UL130&#47;UL131 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De todas ellas&#44; la gB&#44; gH y gL est&#225;n presentes y conservadas en todos los herpesvirus y constituyen la maquinaria de fusi&#243;n viral necesaria para la uni&#243;n e infecci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5&#44;6&#44;12</span></a>&#46; El conocimiento de estas estructuras y su antigenicidad son la clave en el dise&#241;o y desarrollo de cualquier vacuna frente a este virus&#44; ya que los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra ellas ser&#225;n los que impidan la uni&#243;n del CMV a la c&#233;lula hu&#233;sped y por lo tanto evitar&#225;n la infecci&#243;n por parte del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Inmunidad materna</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de una vacuna efectiva destinada a evitar las infecciones cong&#233;nitas por CMV deber&#225; basarse en los conocimientos y correlatos de protecci&#243;n inmunol&#243;gicos necesarios para evitar la transmisi&#243;n del virus al feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Desde los primeros estudios se ten&#237;a evidencia de que los anticuerpos maternos y sus respuestas en c&#233;lulas T se asociaban a la protecci&#243;n de la transmisi&#243;n viral&#46; La seropositividad frente al CMV previa al embarazo parece ser insuficiente &#40;IgGs de baja avidez&#41; para obtener una protecci&#243;n completa frente a la reactivaci&#243;n del CMV&#44; ya que este proceso es la principal causa de la mayor&#237;a de infecciones cong&#233;nitas&#44; aunque tambi&#233;n existe la posibilidad de reinfecciones ex&#243;genas con nuevas cepas de CMV durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; A pesar de que la seropositividad &#40;inmunidad natural&#41; no protege completamente&#44; s&#237; se ha comprobado que reduce el riesgo y las consecuencias&#44; es decir&#44; que la inmunidad de la embarazada act&#250;a de barrera en el proceso de transmisi&#243;n vertical en cerca del 69&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46; As&#237; se ha confirmado que el riesgo y la progresi&#243;n del d&#233;ficit neurosensorial y la sordera posnatal son m&#225;s graves en las mujeres con primoinfecci&#243;n que en las seropositivas&#44; lo cual indica de nuevo la importancia de la inmunidad previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes estudios experimentales en ratones han mostrado que los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el ant&#237;geno inmunodominante gB del CMV&#44; as&#237; como contra el CP &#40;gH&#47;gL&#41;&#44; son capaces de evitar la transmisi&#243;n del CMV en el modelo de gestaci&#243;n murino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n de IgG policlonal&#44; incluso en ausencia de respuestas celulares T&#44; demostraba capacidad protectora en el modelo gestacional de los monos Rhesus frente al RhCMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; se pudo comprobar que los anticuerpos dirigidos contra el CP eran capaces de desarrollar una protecci&#243;n cruzada frente a diferentes cepas humanas de CMV&#46; Este dato es muy importante ya que las infecciones recurrentes&#44; debidas a la reinfecci&#243;n por otra cepa viral&#44; podr&#237;an tambi&#233;n ser causa de infecci&#243;n transplacentaria humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De este modo los anticuerpos frente al CP&#44; as&#237; como el grado de avidez de las IgGs frente al CMV&#44; se han considerado como potenciales marcadores de protecci&#243;n frente a la transmisi&#243;n cong&#233;nita de este virus&#44; constituyendo los correlatos de protecci&#243;n que deber&#237;an ser monitorizados de forma prospectiva en los ensayos cl&#237;nicos con las diferentes vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12&#44;20&#44;23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la respuesta humoral en anticuerpos&#44; la respuesta celular de T&#47;CD4&#43; ha demostrado desempe&#241;ar un papel esencial en la protecci&#243;n frente a la transmisi&#243;n transplacentaria del RhCMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En un estudio se pudo demostrar que la magnitud de la respuesta inmune de c&#233;lulas T&#47;CD4&#43; frente al ant&#237;geno del tegumento pp65 era mucho m&#225;s elevada en las embarazadas que no hab&#237;an transmitido el CMV al feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Estos datos mostraban&#44; por primera vez&#44; el papel esencial de las c&#233;lulas T&#47;CD4&#43;&#47;pp65 en la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n o transmisi&#243;n cong&#233;nita del CMV en humanos&#46; De este modo parece necesario que una vacuna frente a este virus deber&#237;a contener como m&#237;nimo el ant&#237;geno pp65<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto a la inmunidad materna&#44; existe un dato que merece ser comentado y es el del valor de la carga de CMV a la que est&#225; expuesta la madre y su relaci&#243;n con la transmisi&#243;n transplacentaria&#46; Diferentes estudios han demostrado que cargas elevadas de este virus&#44; en la primoinfecci&#243;n&#44; inducen una respuesta inmune de una intensidad superior a las que padecen una infecci&#243;n de baja carga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46; De este modo&#44; la rapidez y la intensidad con la que se evita o disminuye la replicaci&#243;n del CMV y el valor de la viremia desempe&#241;an un papel significativo en predecir la diseminaci&#243;n transplacentaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;19</span></a>&#46; Aunque se describe al CMV como un virus de replicaci&#243;n lenta &#40;unas 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; en los cultivos celulares&#44; los an&#225;lisis actuales sobre su din&#225;mica replicativa in vivo sugieren que el tiempo necesario para doblar la dosis infectiva inicial es mucho m&#225;s corta&#44; pudiendo estar cerca de las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en los pacientes inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;lisis gen&#233;ticos realizados en embarazadas con viremia han mostrado la existencia de una poblaci&#243;n din&#225;mica de part&#237;culas virales dentro del propio CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#46; Es posible que se produzca durante el embarazo&#44; y quiz&#225;s por razones hormonales o inmunol&#243;gicas&#44; una selecci&#243;n de aquellas cepas o clones con especial capacidad para infectar a las c&#233;lulas placentarias y posterior paso a los tejidos embrionarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Si estos datos experimentales se confirman en las mujeres&#44; deber&#237;an analizarse estos clones para comprobar que la inmunidad natural o la inducida por una vacuna son capaces de evitar su proliferaci&#243;n o de disminuir su presencia dentro de la poblaci&#243;n v&#237;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Poblaci&#243;n diana para la vacuna del CMV</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el objetivo epidemiol&#243;gico primario de la vacuna del CMV es prevenir la infecci&#243;n cong&#233;nita por este virus&#44; la inmunizaci&#243;n de la poblaci&#243;n preadolescente deber&#237;a ser la principal diana&#59; de este modo se evitar&#237;a la transmisi&#243;n sexual del CMV en adultos j&#243;venes y se dificultar&#237;a la transmisi&#243;n vertical de la madre al feto en el momento que la adolescente entra en los a&#241;os de fertilidad y de los posibles embarazos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11&#44;12&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo vacunal ser&#237;a el de las mujeres seronegativas en edad f&#233;rtil&#44; bas&#225;ndonos en la evidencia de que la primoinfecci&#243;n durante el embarazo repercute directamente sobre el desarrollo fetal&#46; Se podr&#237;a ampliar el grupo diana y realizar una vacunaci&#243;n universal a todas las mujeres en edad f&#233;rtil&#44; o al inicio de este per&#237;odo &#40;10-14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41;&#44; independientemente de su estado serol&#243;gico frente al CMV&#44; bas&#225;ndonos en los estudios que indican que las reactivaciones o reinfecciones afectan directamente al feto a pesar de la inmunidad maternal previa y que el incremento del t&#237;tulo de anticuerpos y de la respuesta celular mediante la vacunaci&#243;n limitar&#237;a o disminuir&#237;a la carga viral y su posible efecto sobre el feto&#46; La estrategia basada en una vacuna capaz de inducir una intensa respuesta inmune en mujeres seronegativas y en aumentar la respuesta &#40;efecto refuerzo&#41; en las seropositivas precisar&#237;a de una vacuna frente al CMV que fuera capaz de estimular la inmunidad natural previa&#44; tal y como ha demostrado la basada en la gB&#47;MF59<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de vacunar a todas las ni&#241;as&#47;ni&#241;os &#40;vacunaci&#243;n universal&#41; en los primeros meses de vida ser&#237;a quiz&#225;s la mejor opci&#243;n epidemiol&#243;gica&#44; ya que disminuir&#237;a la transmisi&#243;n del CMV en estas primeras etapas en las que la difusi&#243;n horizontal del virus es muy extensa a partir de los contactos &#40;guarder&#237;as&#44; escoletas&#41; entre este grupo de edad&#46; Este proceso impedir&#237;a el aumento de las ni&#241;as infectadas externamente por el CMV y por lo tanto llegar&#237;an a la etapa f&#233;rtil con una inmunidad aumentada y reforzada por las exposiciones posteriores&#46; Sin embargo&#44; deber&#237;a comprobarse si la inmunidad posvacunal ser&#237;a suficiente para evitar las infecciones cong&#233;nitas o deber&#237;a administrarse una dosis de refuerzo en alg&#250;n momento de la gestaci&#243;n&#59; en este supuesto las exigencias de seguridad de la vacuna deber&#237;an ser extremas ya que los posibles efectos adversos vacunales podr&#237;an afectar al desarrollo embrionario y tener consecuencias teratog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;9&#44;11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Vacunas atenuadas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras vacunas dise&#241;adas frente al CMV no eran m&#225;s que cepas humanas atenuadas en cultivos celulares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; como la cepa Towne&#44; aislada de la orina de un ni&#241;o con infecci&#243;n cong&#233;nita&#59; esta cepa es defectiva en varios genes y por ello no desarrolla latencia en el hu&#233;sped&#46; Sin embargo&#44; estas vacunas eran incapaces de prevenir la infecci&#243;n y la reactivaci&#243;n del virus cuando se administraban a personas adultas y adem&#225;s no recomendables para las embarazadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Para mejorar su inmunogenicidad se elaboraron vacunas quim&#233;ricas utilizando regiones gen&#243;micas recombinantes de la nueva cepa viral Toledo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46; De este modo la vacuna Towne&#47;Toledo mostr&#243; capacidad para inducir una potente inmunidad sobre las c&#233;lulas T en un ensayo en Fase I<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;12&#44;15&#44;27</span></a>&#46; En un segundo ensayo la vacuna de ADN-CMV &#40;VCL-CT02&#41; que codificaba la pp65 &#40;prote&#237;na del tegumento&#41; y la IE1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;immediately early protein&#41;</span>-gB se prob&#243; en personas seronegativas confirm&#225;ndose la obtenci&#243;n de memoria tipo T espec&#237;fica frente al CMV en cerca del 60&#37; de las personas&#44; que se correlacionaba con una inmunidad efectiva frente a la cepa Towne<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En un tercer ensayo la cepa vacunal Towne se administr&#243; conjuntamente con la interleucina 2 &#40;IL-2&#41; recombinante&#46; Este tipo de combinaci&#243;n mostr&#243; un incremento significativo de los t&#237;tulos de anticuerpos frente a la gB de CMV y una respuesta celular de memoria&#46; Sin embargo&#44; uno de los principales problemas de estas vacunas quim&#233;ricas es que la presencia de la mutaci&#243;n UL130 en la cepa Towne y la UL128 en la cepa Toledo no permiten en ellas la expresi&#243;n del CP&#44; una de las principales dianas de los anticuerpos neutralizantes&#44; y por ello se explica su baja efectividad vacunal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una nueva plataforma basada en los cromosomas bacterianos artificiales &#40;CBA&#41; se ha desarrollado para obtener una vacuna atenuada frente al CMV&#46; La aplicaci&#243;n de esta tecnolog&#237;a en la modificaci&#243;n gen&#233;tica de los herpesvirus ha supuesto su posible aplicaci&#243;n en el desarrollo vacunal&#46; Esta estructura CBA se ha probado en un modelo murino&#44; en el cual el genoma del CMV murino ha sido deleccionado en 32 genes&#46; Este mutante se replica de forma convencional en los cultivos celulares y en el rat&#243;n e induce anticuerpos espec&#237;ficos y una intensa respuesta celular&#46; Aunque existen diferencias gen&#233;ticas entre el CMV murino y el humano&#44; la formaci&#243;n de estos CBA podr&#237;a ser un nuevo enfoque en la elaboraci&#243;n de nuevas vacunas atenuadas para el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Recientemente se han elaborado clones CBA del virus vacunal Towne y se est&#225; ensayando su inmunidad en ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Vacunas recombinantes de subunidades gB</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gB &#40;codificada por UL55&#41; es una de las glicoprote&#237;nas m&#225;s estudiadas como candidata a las vacunas frente al CMV ya que se comporta como inmunodominante y adem&#225;s es esencial en el proceso de fijaci&#243;n y fusi&#243;n celular&#46; Esta glicoprote&#237;na es un d&#237;mero que contiene una subunidad de superficie &#40;dominio ectod&#233;rmico&#41; &#40;gp116&#41; y una peque&#241;a prote&#237;na &#40;gp58&#41; parecida a las prote&#237;nas de membrana tipo I &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En la gB se han descrito 5 dominios antig&#233;nicos &#40;AD-1-AD-5&#41; capaces de inducir anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;17&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gB es una potente inductora de anticuerpos neutralizantes espec&#237;ficos frente a este virus&#44; responsable del 50&#37; de ellos&#44; y de la respuesta inmune celular T-CD4&#43; y T-CD8&#43; en la infecci&#243;n natural &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la subunidad gB asociada a un adyuvante es capaz de proteger a los cobayas de la infecci&#243;n cong&#233;nita por CMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La gB recombinante se diferencia de la natural&#44; formada por 2 subunidades unidas por un puente disulfuro&#44; por ser una &#250;nica mol&#233;cula en la que se ha mutado el punto de hidr&#243;lisis de la furina y se ha eliminado el dominio transmembrana para convertirla en una prote&#237;na monom&#233;rica m&#225;s estable para su utilizaci&#243;n en las vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna formada por la gB y el adyuvante MF59 o hidr&#243;xido de aluminio&#44; administrada a adultos y j&#243;venes se mostr&#243; en un ensayo Fase I como segura e inmunog&#233;nica incrementando de forma significativa el t&#237;tulo previo de anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Esta vacuna se ha estudiado en 2 ensayos en Fase II doble ciego y aleatorizados frente a placebo&#46; En uno de ellos se administraron 3 dosis de 5&#44; 30 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de la gB con MF59 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de la gB con hidr&#243;xido de aluminio&#44; en los d&#237;as 0&#44; 30 y 180&#46; El pico de anticuerpos se detect&#243; a las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas despu&#233;s de la tercera dosis&#44; obteni&#233;ndose la m&#225;xima respuesta con 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de gB&#47;MF59 y la menor con 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de gB&#47;hidr&#243;xido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;23</span></a>&#46; A los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de la &#250;ltima dosis&#44; se observ&#243; en todos los grupos una disminuci&#243;n significativa del t&#237;tulo de anticuerpos excepto en el que recibi&#243; la dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;MF59&#59; la administraci&#243;n de una cuarta dosis determin&#243; de nuevo un incremento significativo de los t&#237;tulos de anticuerpos&#44; especialmente los neutralizantes&#44; lo cual demuestra la capacidad de respuesta y de memoria inducida por la vacuna que probablemente hubiera sido capaz de neutralizar una infecci&#243;n natural por CMV en estas personas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el otro ensayo la composici&#243;n vacunal era de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de gB y 13&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de MF59 y la pauta 0&#44; 1 y 6 meses&#46; En un subgrupo&#44; se estudi&#243; la respuesta en mujeres seronegativas en edad f&#233;rtil&#46; La infecci&#243;n primaria se produjo en el 8&#37; de las vacunadas con gB&#47;MF59 y en el 14&#37; del grupo placebo&#59; la eficacia vacunal se estim&#243; en un 50&#37; &#40;IC 95&#37;&#58;7-73&#41; y seg&#250;n las tasas de infecci&#243;n cong&#233;nita por 100 personas&#47;a&#241;o&#44; la infecci&#243;n solo se present&#243; en el 1&#37; de los vacunados y en el 3&#37; del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;23</span></a>&#46; Posteriormente se ensay&#243; en mujeres seropositivas frente a CMV&#44; tambi&#233;n en edad f&#233;rtil&#44; para observar su eficacia en prevenir las reactivaciones&#46; En este grupo la vacuna gB&#47;MF59 actuaba de potente <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> incrementando los t&#237;tulos de anticuerpos y de respuesta celular previas en estas mujeres que presentaban el CMV latentemente en su organismo&#46; Sin embargo&#44; no pudo evaluarse si esta importante respuesta inmune podr&#237;a prevenir la transmisi&#243;n del CMV al feto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra combinaci&#243;n con adyuvante estudiada es la formada por la gB&#47;AS03&#44; cuyos resultados preliminares parecen indicar que induce elevados t&#237;tulos protectores &#40;neutralizantes&#41; y de gran avidez&#44; incluso superiores a la infecci&#243;n natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; que esta vacuna es capaz de inducir memoria celular gB-espec&#237;fica e intensas respuestas en c&#233;lulas CD4&#43; y CD8&#43; en las personas seronegativas estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;34&#8211;37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Vacunas gen&#233;ticas y recombinantes</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de vacunas basadas en el ADN ha mostrado una posible aplicaci&#243;n frente al CMV&#46; As&#237; se ha desarrollado una vacuna bivalente de ADN &#40;VCL-CB01&#44; ASP0113 o TransVax&#41; que contiene 2 pl&#225;smidos que codifican las prote&#237;nas pp65 &#40;del tegumento&#41; &#40;VCL-6368&#41; y la gB &#40;de la envoltura&#41; &#40;VCL-635&#41; y el adyuvante poloxamer CRL100<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Los primeros estudios mostraron que esta vacuna era bien tolerada sin apenas reacciones adversas y al cabo de 16 semanas se detect&#243; inmumogenicidad &#40;inducci&#243;n de anticuerpos&#41; en el 45&#44;5&#37; de los pacientes seronegativos y en el 25&#37; de los seropositivos que recibieron esta vacuna frente al CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna VCL-CB01 induc&#237;a una intensa respuesta en c&#233;lulas T frente a los 2 ant&#237;genos utilizados y memoria inmunol&#243;gica m&#225;s all&#225; de la semana 32 en los seronegativos&#46; Sin embargo&#44; en los seropositivos&#44; los t&#237;tulos inducidos no se incrementaron m&#225;s que al doble de los preexistentes&#46; Tambi&#233;n en una Fase I se ha evaluado una nueva vacuna de ADN trivalente &#40;VCL-CT02&#41; que contiene la pp65&#44; IE1 y gB expresados en pl&#225;smidos&#44; seguida de un refuerzo posterior con la vacuna Towne atenuada&#46; Los resultados preliminares parecen demostrar una importante inducci&#243;n inmunitaria y un refuerzo en los seropositivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n del virus canarypox &#40;un poxvirus de las aves&#41; como candidato vacunal se basa en que permite integrar en su interior gran cantidad de material gen&#233;tico&#44; infecta a las c&#233;lulas de los mam&#237;feros y expresa todas las prote&#237;nas que codifica sin replicarse en ellas e induce respuestas inmunol&#243;gicas humorales y celulares en voluntarios sanos sin provocar efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;12</span></a>&#46; De este modo se ha desarrollado una vacuna recombinante entre el canarypox atenuado &#40;ALVAC&#41; que expresa la gB del CMV &#40;ALVAC-gb&#41; sola o en combinaci&#243;n con la pp65 que se ha estudiado en 3 ensayos Fase I&#46; En 2 de ellos no se consigui&#243; inducir ninguna respuesta espec&#237;fica y en el tercero solamente tras la inoculaci&#243;n de la vacuna Towne se obtuvo una respuesta en anticuerpos&#44; pero no neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; A pesar de los indicios iniciales de inmunogenicidad&#44; los datos en humanos han sido ineficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra posibilidad ensayada ha sido la utilizaci&#243;n del sistema vectorial del replic&#243;n &#40;replicones virus-like&#44; VRPs&#41; del virus de la encefalitis equina venezolana &#40;alfavirus&#41; para vehiculizar los ant&#237;genos del CMV&#46; La vacuna ensayada ha sido la que expresa el dominio extracelular de la gB y la pp65EI1 &#40;AVX601&#41;&#59; ha mostrado capacidad de inducir anticuerpos neutralizantes y memoria inmunol&#243;gica celular&#46; De este modo el 93&#37; de los que recibieron una dosis baja y el 100&#37; de los que recibieron una dosis elevada de esta vacuna mostraron t&#237;tulos protectores elevados a las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Posteriormente se han desarrollado replicones VRPs que expresan la gH y gL y el CP&#59; estos VRPs inducen elevados t&#237;tulos de anticuerpos neutralizantes superiores a los que solamente expresan la gB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito la utilizaci&#243;n de vectores g&#233;nicos basados en el virus de la coriomeningitis linfocitaria no replicativo &#40;rLCMV&#41; en el que se han insertado los genes de la gB y pp65&#59; los primeros estudios indican una seroconversi&#243;n del 90&#37; en seronegativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferentes modificaciones del virus vaccina Ankara &#40;MVA&#41; han sido utilizadas para dise&#241;ar vacunas frente al CMV&#46; Una recombinante que expresa la prote&#237;na pp65&#44; el ex&#243;n IE1 4 y el ex&#243;n IE2 5 &#40;Triplex&#41;&#44; ha sido probada en ratones seronegativos y positivos comprobando la capacidad inductora de inmunidad humoral y celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Tambi&#233;n la recombinante MVA de mono Rhesus &#40;RhCMV&#41; conteniendo la gB&#44; gB-pp65 o IE1 se ha probado en estos animales y de nuevo ha confirmado su capacidad inductora de inmunidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46; Con estos estudios se demuestra la mayor eficacia de las vacunas multiantig&#233;nicas tanto en la disminuci&#243;n de la capacidad replicativa del virus como en su capacidad de ser excretado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro vector tambi&#233;n estudiado ha sido el del adenovirus defectivo &#40;AS169&#41; en el que se introducen los genes que van a expresar los ant&#237;genos inmunodominantes del CMV &#40;vacuna V160&#41;&#46; En este contexto se han desarrollado las vacunas AD5F35-AD-1 que expresa el ant&#237;geno AD-1 de la gB y la AD-gBCMV&#46; Los estudios en modelos animales han sido esperanzadores&#44; pero no han pasado ni siquiera a primates no humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una nueva plataforma vacunal ha utilizado las part&#237;culas densas del CMV &#40;DB&#44; <span class="elsevierStyleItalic">dense bodies</span>&#41; que se forman en los cultivos de fibroblastos humanos&#59; estas no son infectivas&#44; poseen envoltura&#44; pero son incapaces de replicarse y est&#225;n formadas b&#225;sicamente por la pp65 y la gB&#46; En fibroblastos y c&#233;lulas epiteliales los anticuerpos que inducen evitan la infecci&#243;n in vitro de las mismas&#46; En ratones han mostrado cierta capacidad para inducir una respuesta de anticuerpos neutralizantes y de linfocitos T citot&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Vacunas VLP &#40;virus-like particles&#41; y de linfocitos citot&#243;xicos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha elaborado una vacuna frente al CMV siguiendo la tecnolog&#237;a de las VLPs obtenidas en c&#233;lulas de mam&#237;feros infectadas&#46; Estas contienen el dominio extracelular de la gB &#40;gp116&#41; fusionado con los dominios transmembrana y citoplasm&#225;ticos de la prote&#237;na G del virus de la estomatitis vesicular &#40;VSV-G&#47;gB&#41;&#46; Los anticuerpos inducidos eran preferentemente neutralizantes en ratones y estimuladores de linfocitos T y su concentraci&#243;n total era superior a la obtenida con cada uno de los ant&#237;genos por separado &#40;efecto inmunopotenciador&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;16</span></a>&#46; En un ensayo Fase I en el que participaron 128 adultos seronegativos se comprob&#243; que esta vacuna adyuvada con aluminio &#40;eVLP&#47;gB-G o VBI-1501&#41; era bien tolerada&#44; no provocaba efectos adversos e induc&#237;a un 90&#37; de seroconversi&#243;n en la primera dosis y del 100&#37; en la segunda&#44; preferentemente de anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna quim&#233;rica PepVax est&#225; formada por la zona inmunodominante HLA-A&#42;0201 de la pp65 del CMV &#40;entre los amino&#225;cidos 495-503&#41;&#44; como ep&#237;topo detectado por los linfocitos T&#47;CD8&#43; citot&#243;xicos&#44; y el ep&#237;topo sint&#233;tico derivado de la prote&#237;na pan-DR &#40;PADRE&#41; o con el ep&#237;topo natural del t&#233;tanos c&#233;lula T-helper&#46; Esta vacuna se ha probado con o sin el adyuvante PF-03512676&#59; los primeros datos parecen indicar que sin la presencia del adyuvante no se obtienen respuestas efectivas de inmunidad celular&#46; Adem&#225;s&#44; incluso con la presencia el adyuvante no induce una respuesta inmune en las personas seronegativas&#46; Por ello&#44; por ahora&#44; no parece ser un buen candidato de futuro en la prevenci&#243;n del CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vacunas del complejo pentam&#233;rico &#40;CP&#41;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios han evaluado la eficacia de una vacuna recombinante basada en el CP situado en la envoltura externa del CMV y que es esencial en la infecci&#243;n viral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#59; esta vacuna contiene los ant&#237;genos gH&#47;gL&#47;y las prote&#237;nas UL128-UL130-UL131<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;17</span></a>&#46; La utilizaci&#243;n del CP como plataforma vacunal determina un incremento del t&#237;tulo de anticuerpos neutralizantes en un 85&#37;&#44; disminuyendo antag&#243;nicamente la tasa espec&#237;fica de anticuerpos frente a la gB&#46; De este modo se postula que estos anticuerpos neutralizantes actuar&#237;an bloqueando la fijaci&#243;n del CMV a los receptores celulares y el proceso de fusi&#243;n viral&#46; Los anticuerpos monoclonales espec&#237;ficos frente al CP han mostrado capacidad para evitar la primoinfecci&#243;n por el CMV en modelos animales y de reducir significativamente los porcentajes de transmisi&#243;n placentaria de este virus&#44; aunque no las infecciones cong&#233;nitas causadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;45&#8211;47</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios animales han mostrado una potente inducci&#243;n inmunol&#243;gica tanto humoral como celular y parece ser una de las candidatas mejor situadas para la vacuna del futuro ensayada en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la exigencia de que una vacuna frente al CMV que evite las infecciones cong&#233;nitas debe estimular tanto la inmunidad humoral como celular&#44; una vacuna ideal deber&#237;a cumplir los siguientes requisitos&#58; &#40;a&#41; expresar los principales ant&#237;genos y ep&#237;topos &#40;gB y CP&#41; que se han confirmado que inducen una intensa respuesta de anticuerpos neutralizantes que evitan la infecci&#243;n humana en m&#250;ltiples tipos celulares&#59; &#40;b&#41; expresar las principales dianas &#40;pp65&#44; IE1 y IE2&#41; que estimulan la inmunidad celular que se encarga de la eliminaci&#243;n y lisis de las c&#233;lulas infectadas por el CMV&#59; &#40;c&#41; presentar un perfil de seguridad extremo ya que podr&#237;a administrarse a las embarazadas&#59; y &#40;d&#41; utilizar preferentemente aquella plataforma vacunal que permita una producci&#243;n escalonada&#44; r&#225;pida y de bajo coste para su aplicaci&#243;n en cualquier pa&#237;s del mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13&#44;15&#44;48</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los importantes esfuerzos realizados en los &#250;ltimos 40 a&#241;os&#44; todav&#237;a no se dispone de una vacuna frente al CMV que pueda aplicarse de forma efectiva en el ser humano&#46; De todas las m&#250;ltiples plataformas desarrolladas&#44; solo 6 de ellas &#40;vacuna Towne atenuada&#44; subunidades gB&#47;MF59&#44; gB&#47;AS03&#44; bivalente de ADN&#44; recombinante de vector viral y vacuna de p&#233;ptidos&#41; se han llegado a probar en humanos y recientemente la gB&#47;MF59 y la bivalente de ADN &#40;TransVax&#41; han finalizado los ensayos Fase II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Debido a los problemas de seguridad&#44; las vacunas atenuadas y basadas en vectores parecen descartarse de cara al futuro&#59; por ello es muy posible que el futuro se encuentre en vacunas basadas en prote&#237;nas recombinantes y especialmente las formadas por el CP&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes estudios confirman la necesidad de que en los ensayos cl&#237;nicos las vacunas frente al CMV deber&#237;an demostrar de una forma segura&#44; eficaz y significativa una protecci&#243;n inmunol&#243;gica capaz de disminuir la transmisi&#243;n placentaria y por lo tanto las infecciones cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; Este dato es mucho m&#225;s f&#225;cil de detectar y confirmar que la posible capacidad de esta vacuna para evitar a la larga las secuelas neurosensoriales asociadas a esta infecci&#243;n cong&#233;nita<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que comentar que las respuestas inmunes espec&#237;ficas inducidas por las subunidades vacunas &#40;gB o pp65&#41; o las vacunas vectoriales son cualitativa y cuantitativamente muy diferentes de las obtenidas durante la infecci&#243;n natural por el CMV&#46; La exposici&#243;n inicial al virus completo determina una respuesta inmune de amplio espectro dirigida contra m&#250;ltiples ant&#237;genos y ep&#237;topos que dan un car&#225;cter m&#225;s universal a la misma&#46; Por ello la vacunaci&#243;n con estas vacunas potenciar&#237;a la inmunidad natural previa en aquellos ant&#237;genos inmunodominantes que participan de una forma m&#225;s directa sobre la din&#225;mica replicativa del CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los datos a considerar es la duraci&#243;n de la respuesta inmune obtenida con las nuevas plataformas vacunales&#44; ya que una mujer puede tener varios embarazos a lo largo de su vida f&#233;rtil separados por un intervalo prolongado de tiempo&#46; Un dato preocupante es que en un estudio en el que se utiliz&#243; la vacuna gB&#47;MF59&#44; el t&#237;tulo de anticuerpos descendi&#243; muy intensamente a los 12 meses de la vacunaci&#243;n&#44; de modo que su efecto protector fue descendiendo con el paso del tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos datos deben tenerse presentes a la hora de evaluar cada nueva vacuna&#44; ya que es posible que necesiten de la adici&#243;n de otros adyuvantes que potencien especialmente la inmunidad celular de memoria y capaz de responder con la posterior exposici&#243;n con el CMV&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros aspectos que deben tenerse en cuenta son la aceptabilidad de la nueva vacuna en la infancia o adolescencia&#44; preferentemente chicas en edad f&#233;rtil&#46; En este sentido&#44; el estudio de Petty et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> analiza la actitud y aceptabilidad por parte de los padres de estas poblaciones y comprueba c&#243;mo esta hipot&#233;tica nueva vacuna ser&#237;a razonablemente aceptada aunque existe escasa informaci&#243;n en la poblaci&#243;n general sobre el CMV y las infecciones cong&#233;nitas que provoca&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siempre que se inicia un estudio sobre cualquier nueva vacuna deber&#237;an realizarse&#44; aunque sean te&#243;ricos&#44; an&#225;lisis sobre el coste-efectividad de su posible implantaci&#243;n&#46; As&#237; Dempsey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> han desarrollado un modelo matem&#225;tico sobre este dato con las premisas de que se aplicara al 100&#37; de las ni&#241;as adolescentes en edad f&#233;rtil y un coste base de 180 d&#243;lares por dosis&#46; En este estudio se concluye que la vacunaci&#243;n a este grupo de edad es menos costosa y comporta m&#225;s beneficios de salud que la decisi&#243;n de no vacunar&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n predicen que cuando la eficacia vacunal&#44; protecci&#243;n frente a la primoinfecci&#243;n por CMV&#44; es inferior al 61&#37;&#44; la no vacunaci&#243;n es la mejor estrategia&#44; ya que las consecuencias de la infecci&#243;n son menos costosas que el programa vacunal universal&#46; Como solamente existe en la actualidad un ensayo cl&#237;nico con la vacuna gB&#47;MF59 que ha mostrado una eficacia de tan solo el 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;23</span></a>&#44; esta no podr&#237;a recomendarse como candidata cl&#237;nica universal&#46; Aunque si esta vacuna de eficacia moderada fuera capaz de inducir una inmunidad de grupo significativa que elevara su eficacia global por encima del 61&#37;&#44; entonces s&#237; ser&#237;a coste-efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece que en estos momentos el proceso de obtenci&#243;n de una vacuna eficaz y segura que evite las infecciones cong&#233;nitas por CMV est&#225; bastante avanzado&#44; pero todav&#237;a lejos en el horizonte&#46; El principal grupo diana deber&#237;a definirse de acuerdo con los par&#225;metros de respuesta inmune&#44; pero lo ideal ser&#237;a una vacuna de aplicaci&#243;n universal a ambos g&#233;neros durante el primer a&#241;o de vida&#46; Con esta estrategia se evitar&#237;a la infecci&#243;n de la mayor&#237;a de la poblaci&#243;n y una disminuci&#243;n dr&#225;stica de las gestantes seropositivas y con latencia viral&#44; as&#237; como de la circulaci&#243;n del propio CMV&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor forma parte del comit&#233; editorial de la revista <span class="elsevierStyleItalic">Vacunas</span>&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">gB&#47;AS03 subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">gB&#47;pp65 ADN bivalente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ALVAC-pp65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">AlfavirusgB&#47;pp65-IE1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vacuna pp65 sola&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Componentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Situaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Towne&#47;Toledo quimera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">V160 &#40;virus defectivo con pent&#225;mero&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">gB&#47;MF59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Precl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.vacun.2020.07.004

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	2	2	4
2024 Octubre	8	5	13
2024 Septiembre	6	5	11
2024 Agosto	10	5	15
2024 Julio	9	8	17
2024 Junio	10	9	19
2024 Mayo	9	10	19
2024 Abril	7	8	15
2024 Marzo	8	7	15
2024 Febrero	9	3	12
2024 Enero	8	0	8
2023 Diciembre	9	0	9
2023 Noviembre	9	0	9
2023 Octubre	25	0	25
2023 Septiembre	10	0	10
2023 Agosto	13	0	13
2023 Julio	13	2	15
2023 Junio	3	2	5
2023 Marzo	2	3	5
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2022 Octubre	5	5	10
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2021 Julio	2	2	4
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2021 Febrero	1	2	3
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