Evaluación de un prototipo de modelo de vida artificial para simular interacciones entre el sistema inmune humano, el virus del papiloma humano tipo 16 y vacunas terapéuticas

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Las gráficas muestran el comportamiento de los niveles de secreción de la citocina IL-12, los niveles de expresión de las oncoproteínas virales E6 y E7, y los niveles de proliferación de la población de CTL bajo condiciones de infección persistente causada por VPH16, comparando la tendencia en evaluación frente a cada uno de los experimentos realizados. A) Tendencia niveles de secreción de IL-12. B) Tendencia niveles de proliferación población CTL. C) Tendencia niveles de expresión oncoproteína viral E6. D) Tendencia niveles de expresión oncoproteína viral E7. EXP-1: tendencia en pacientes que no reciben vacuna; EXP-2: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica con células dendríticas (DC)=10μg/mL; EXP-3: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=100μg/mL; EXP-4: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=1.000μg/mL; EXP-5: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=10μg/mL con adyuvante IL-2; EXP-6: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=10μg/mL con adyuvante Poly I:C como ligando TLR3; EXP-7: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=10μg/mL con adyuvante." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl prototipo construido con base en el modelo HPV16-ALIFE permite simular en minutos computacionales la vida de un paciente virtual quien, durante varios años, sufre los efectos de la infección causada por el virus del papiloma humano tipo 16 (VPH16). A partir de esta infección viral persistente, el modelo puede simular el desarrollo de lesiones de bajo y alto grado, incluyendo neoplasia intraepitelial cervical (CIN), precáncer y cáncer cervical. Tales condiciones pueden ser tratadas con vacunas terapéuticas virtuales enfocadas en controlar enfermedades relacionadas, las cuales evolucionan en el huésped al transcurrir del tiempo. El prototipo HPV16-ALIFE puede mostrar un plan óptimo de vacunación que corresponde a las circunstancias simuladas a partir de su entorno. Los investigadores de vacunas podrían probar diferentes estrategias de vacunación y observar los efectos causados al huésped virtual en el corto, mediano y largo plazo, y con ello considerar una opción alternativa para definir el tratamiento más eficiente posible de acuerdo con las condiciones simuladas.Materiales y métodosHPV16-ALIFE pertenece a la clase de modelos de vida artificial y su diseño se fundamenta en las técnicas de modelamiento basado en agent-based modeling y cellular automata. Este modelo integra la simulación del sistema inmune humano, el ciclo de vida del VPH16 (detallado en nuestro artículo previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">1</a>) y los efectos ocasionados por el desafío que proponen algunas vacunas terapéuticas que procuran controlar lesiones que surgen por la presencia de este virus. El prototipo correspondiente ha sido desarrollado con la herramienta de programación NetLogo 5.3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">2</a>, considerando que permite modelar entornos complejos para simular fenómenos biológicos y sociales, los cuales resultan apropiados para apoyar la investigación biomédica actual. Por su extensión, la descripción correspondiente a la conceptualización y el proceso de creación del modelo de vida artificial como tal forma parte de un artículo previo.La simulación de experimentos sobre el prototipo puede considerar tanto la evaluación de una vacuna terapéutica como la evaluación de un medicamento de tratamiento, bien sea de forma independiente o simultánea. La simulación de medicamentos involucra la activación o bloqueo de uno o varios componentes asociados con citocinas y receptores Toll-like (TLR). La evaluación de nuevas vacunas terapéuticas implica definir las especificaciones deseadas en cuanto a carga, dosis y frecuencia de administración. Además, implica activar algunos componentes que actuarán como adyuvantes, únicamente si estos son necesarios.Apoyados en las teorías de sistemas complejos y sistemas biológicos, y haciendo uso de herramientas de vida artificial, simulamos los procesos de este modelo con base en el conocimiento biológico que actualmente se encuentra disponible. De esta forma, procuramos evitar que sea el usuario quien defina reglas sesgadas o genere condiciones de acuerdo con sus propios prejuicios, o que se incluyan parámetros que pudieran resultar convenientes desde la óptica computacional o desde el acierto experimental.Validación del modeloEl prototipo desarrollado considera 3 opciones para tratar las lesiones del paciente: 1) entrega de una vacuna terapéutica; 2) entrega de medicamentos de bloqueo, y 3) sistema de entrega con terapia de punto de control inmune contra el cáncer, específicamente eje PD-1/PD-L1. Si bien el modelo puede simular estos 3 tipos de tratamiento, por restricciones de espacio en la publicación, en este artículo nos concentraremos en mostrar las pruebas realizadas con la primera opción.Con el propósito de evaluar el comportamiento de este modelo y determinar si la naturaleza finita de la simulación afecta los resultados, se ejecutan algunos ensayos virtuales a manera de ejemplo, variando ciertos parámetros de acuerdo con las reglas de experimentación. Durante la ejecución de los experimentos propuestos, se desea observar el efecto que causa la aplicación de una vacuna terapéutica virtual cuando existe una lesión que se origina en una infección persistente por VPH16, y también evidenciar las respuestas que produce el sistema inmune simulado (SIS). Por consiguiente, se comparan grupos de pacientes con infección persistente, entre quienes no reciben tratamiento y aquellos que son tratados con vacunas terapéuticas. Adicionalmente, se desea observar las condiciones bajo las cuales la vacuna terapéutica resulta ser más efectiva, y es por esta razón que comparamos grupos de pacientes con infección persistente, entre quienes reciben vacuna terapéutica sin adyuvante y aquellos que reciben vacuna terapéutica con adyuvante. Dentro de este último grupo, 3 diferentes tipos de adyuvantes son evaluados, con el propósito de observar cómo puede variar la efectividad de la vacuna junto a cada uno de ellos. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra el diagrama del diseño experimental correspondiente.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Los ensayos virtuales ejecutados sobre el prototipo HPV16-ALIFE se basan en las condiciones que a continuación se detallan, y dentro del contexto de experimentación propuesto, los términos definidos tendrán específicamente dicha connotación:a) Paciente simulado: este término corresponde al conjunto de componentes virtuales que representan el sistema inmune humano, incluyendo los efectos que resultan de su interacción con el ciclo de vida del VPH16, y los eventos que se desencadenan a partir de la liberación de dosis de una vacuna terapéutica. Una simulación que se ejecuta en el prototipo permite observar la evolución del proceso viral infeccioso que experimenta un paciente virtual. Cada una de las simulaciones realizadas son seguidas durante un tiempo de evolución predeterminado, en este caso específico: se inicia en la semana 1 y se finaliza en la semana 1.400. Los datos correspondientes son desplegados sobre la interfaz gráfica de usuario (GUI), en tiempo real, a través de diversos monitores y gráficas de tendencia.Resulta pertinente precisar que este modelo permite variar el número de semanas durante las cuales puede evolucionar un paciente (este número será determinado por el usuario final). Sin embargo, en los ensayos que documentamos en este artículo trabajamos exactamente con 1.400 semanas para todos los pacientes simulados. Lo anterior, con el propósito de poder comparar los resultados entre pacientes y observar lo que ocurre con cada uno de ellos durante un periodo de 26 años continuos, contados a partir de la primera exposición ante el virus. Bajo este periodo de tiempo se pueden presentar varios escenarios, teniendo en cuenta que las lesiones podrían progresar y ser evidentes 10 años después de la primera infección, o ser eliminadas por el sistema inmune luego de una persistencia de menos de 4 años.b) Vacuna terapéutica simulada: este término corresponde a una cantidad determinada de células dendríticas (DC) autógenas virtuales, cargadas con antígenos E6/E7 que se entregan al paciente simulado. La entrega se realiza a través de un nanodispositivo virtual, el cual va liberando y entregando al paciente cada dosis, evaluando el momento apropiado y el número de dosis límite establecido por el modelo, siendo consistentes con las condiciones que emergen del microambiente. Considerando la frecuencia y el límite máximo de dosis que se establece previamente en cada tipo de experimento, el modelo podrá administrar una cantidad de dosis igual o inferior a los parámetros determinados. La decisión que tome el modelo dependerá de las características que reporte el entorno simulado, y detendrá su entrega cuando los marcadores evidencien la eliminación de las lesiones o llegue al límite máximo de dosis determinado por el investigador. En este modelo, la vacuna terapéutica simulada no considera los niveles de toxicidad, la ruta de administración ni eventos adversos generados a partir de su aplicación.c) Se supone que los pacientes que participan en cada experimento corresponden a casos confirmados de VPH16+, mujeres con vida sexual activa, quienes no informan ninguna otra infección viral simultánea.d) A partir del diseño experimental propuesto, se desean observar los comportamientos asociados con las oncoproteínas virales E6 y E7, la interleucina-12 (IL-12) y la población de linfocitos-T citotóxicos (CTL). Algunas de las razones por las que realizamos esta selección obedecen a los siguientes hechos: d1) los cánceres cervicales expresan proteínas E6 y E7, sus niveles de expresión inducen la activación de la duplicación y acumulación anormal del centrosoma, y estos procesos que se encuentran activos durante la carcinogénesis están asociados con VPH de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">3</a>; d2) IL-12 representa una citocina antitumoral y antiviral, la cual no solamente inhibe la proliferación de células tumorales, sino que también induce la remoción de células infectadas por el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">4</a>, y d3) los CTL están involucrados en las respuestas inmunes adaptativas y son jugadores claves en la mediación de la inmunidad contra patógenos y tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">5</a>.Si bien HPV16-ALIFE permite ejecutar el número de simulaciones y la combinación de variables que el investigador desee, para el desarrollo del ejemplo específico que evaluamos en este artículo planteamos las condiciones que a continuación se detallan.Durante la ejecución del diseño experimental propuesto, se realizaron 210 simulaciones en total, las cuales corresponden a 210 pacientes virtuales. Dentro de este grupo, 30 pacientes no reciben vacunas, 90 pacientes reciben vacunas terapéuticas sin adyuvante y 90 pacientes reciben vacunas terapéuticas con adyuvantes. La terapia que se simula corresponde a una vacuna terapéutica de DC autógenas, cargadas con antígenos E6 y E7 de VPH16. En todos los casos que corresponden a pacientes que reciben vacunación, se planifica suministrar como máximo 3 dosis (parámetro Dosage), con intervalos de 2 semanas entre dosis (parámetro Intervals-weeks). No obstante, será el modelo el que confirmará el número de dosis requeridas y la semana específica de su aplicación, necesarias para eliminar las lesiones del paciente de manera efectiva. Con relación a las pruebas de vacunas sin-adyuvantes, la carga variará entre 10, 100 y 1.000μg/mL (parámetro antigen-loaded DCs). Respecto a las pruebas de vacunas con adyuvantes, se mantendrá constante la carga en 10μg/mL (parámetro antigen-loaded DCs) y se variará el adyuvante entre IL-2 (Selector, Activate-cytokine=IL-2), Poly I:C como ligando de TLR3 (Interruptor, TLR3=on) y CpG como ligando TLR9 (Interruptor, TLR9=on).Cuando en el prototipo se tiene planificada una terapia y se hace uso de las herramientas selectoras, los componentes seleccionados actuarán como adyuvantes de la vacuna terapéutica que será administrada a los pacientes virtuales. Cuando no se tiene planificada una vacuna, pero se activan uno o varios selectores, los componentes seleccionados actuarán dentro del modelo como un medicamento. De igual manera, cuando se tiene planificada una vacuna terapéutica y se hace uso de los interruptores TLR, estos actuarán como adyuvantes. Cuando no se tiene prevista la aplicación de una vacuna, pero se activa algún interruptor TLR, el componente elegido actuará como un medicamento.Dentro del grupo de ensayos propuestos, definimos como «fase» el conjunto de estados iniciales (activo/inactivo) asociados a una o varias proteínas virales, los cuales se declaran antes de iniciar una simulación. Los experimentos que realizamos en «fase i» inician con todas las proteínas virales en estado activo (es decir, los interruptores de proteínas sobre la GUI se posicionan en estado on). Los experimentos que realizamos en «fase ii» inician con la proteína E7 en estado inactivo (off). Los ensayos que realizamos en «fase iii» inician con la proteína E6 en estado inactivo (off). Con base en este contexto, realizamos 7 tipos de experimentos. Cada experimento involucra 30 paciente virtuales.La unidad de tiempo en las simulaciones corresponde a una semana (un tick=7 días). No obstante, para eventos en los cuales la fracción de tiempo ocurre en distintas medidas, tales como días, horas, minutos, segundos o microsegundos, este modelo convierte la unidad de tiempo por defecto y establece una equivalente al interior del procedimiento involucrado (esto es, un día=24h; 1h=60min; 1min=60s; y así sucesivamente).Para el desarrollo de nuestro ejemplo en particular, cada simulación corre durante 1.400 semanas continuas. Durante este lapso de tiempo simulado, se toman registros en las semanas 48, 53, 156, 208, 300, 500 y 1.400. Estas semanas específicas fueron seleccionadas por las siguientes razones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a)Semana 48: el tiempo medio utilizado en el reconocimiento de anticuerpos a partir de la detección primaria del ADN del VPH16 se ha reportado en 10,5 meses en secreciones cervicales y 19,1 meses en suero. La pérdida de anticuerpos se ha reportado en 12 meses en secreciones cervicales y 13,6 meses en suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">6</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">b)Semana 53: entre uno y 2 años de exposición, las infecciones por VPH son despejadas o suprimidas a través de la inmunidad mediada por células a niveles indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">7–10</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">c)Semana 156: varios trabajos han mostrado que la duración media de la infección por VPH, entre mujeres que de base eran negativas para VPH, varía entre 8,5 y 19,4 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">10–12</a>. Este control es incluido en nuestro modelo, dado que las semanas 48 y 53 se encuentran dentro de los rangos controlados previamente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">d)Semana 208: el desarrollo de una infección a largo plazo reporta un tiempo promedio de 5,1 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">13</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">e)Semana 300: varios estudios han mostrado que mujeres con alto riesgo de desarrollar VPH presentan una citología anormal a los 2 años o CIN3 a los 4 años, luego de su exposición ante el virus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">14–17</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">f)Semana 500: se ha reportado que el cáncer cervical puede desarrollarse 10 años después de la primera exposición ante el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">g)Semana 1.400: se desea observar si luego de la intervención de una vacuna terapéutica suministrada al paciente durante la simulación se presenta recurrencia de cáncer en los años posteriores al despeje de las lesiones que emergen a partir de las infecciones por VPH16.</li></ul>Durante la ejecución de este ejemplo en particular, por cada una de las semanas referidas anteriormente recuperamos información precisa que se deriva a partir del registro de los datos correspondientes. Este registro considera los resultados reportados por HPV16-ALIFE respecto a: 1) niveles de expresión de las proteínas virales (E1, E2, E4, E5, E6, E7, L1, L2); 2) estados de transición de la enfermedad (%infección, %mutación, %malignidad, %neoplasia, %cin1, %cin2, %cin3, %precáncer, %cáncer); 3) niveles de secreción de la citocina IL-12, y 4) niveles de proliferación de la población CTL. No obstante, es apropiado aclarar que nuestro modelo permite observar otros comportamientos, adicionales a los propuestos en este ejemplo. Este modelo adicionalmente permite observar comportamientos asociados con otras poblaciones celulares, otras citocinas, TLR y moléculas de superficie. Por lo tanto, será el investigador quien decidirá cuáles variables seguir según su interés particular.Análisis de los datosA partir de los registros recopilados en los diferentes puntos de control (semanas 48, 53, 156, 208, 300, 500 y 1.400), se generan los valores promedio de los datos correspondientes a los pacientes simulados, por cada tipo de experimento, en cada una de las 3 fases planificadas. Luego, se generan los promedios de los ciclos que conforman cada una de las 3 fases establecidas, para finalmente calcular los percentiles de las mediciones realizadas. Con base en los percentiles calculados, se realiza el análisis de tendencia de las oncoproteínas virales E6 y E7, la citocina IL-12 y la población de CTL, con el propósito de evidenciar si el SIS se activa y si la vacuna virtual logra eliminar las lesiones causadas por el VPH16.Lógica funcional implementada en el prototipo HPV16-ALIFEEl prototipo funcional desarrollado considera ambas perspectivas, tanto la externa como la interna. La lógica funcional aplicada en este proceso de implementación se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> y se describe a continuación.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Frente a cada una de las perspectivas, este modelo establece las propiedades de la dinámica global y local, respectivamente. La dinámica global permite establecer las propiedades del microambiente externo. La dinámica local hace posible definir las propiedades del microambiente interno. De este modo, el microambiente externo se ve afectado por el ciclo de vida del VPH16 y el control de vacunas terapéuticas. El microambiente interno se ve afectado por el conjunto de poblaciones celulares, TLR y citocinas. Bajo tales circunstancias se construyen las interacciones entre componentes. En principio, se diseñan las interacciones que surgen entre el ciclo de vida del VPH16 y las diferentes poblaciones celulares, y luego aquellas que permiten inducir la actividad necesaria para desencadenar señales de conectividad que producen vínculos entre TLR y citocinas. De esta manera, se establece un proceso de retroalimentación entre los parámetros globales y los parámetros de control. A continuación, se definen las interacciones que surgen entre las vacunas terapéuticas que se desean evaluar y las diferentes poblaciones celulares, TLR y citocinas. De esta forma, se establece un proceso de retroalimentación entre los parámetros de control y parámetros globales.HPV16-ALIFE define una lógica específica para el establecimiento del nivel de maduración de afinidad, y también para que se habiliten posibles interacciones entre poblaciones celulares. Este modelo establece 3 categorías que involucran el grado de maduración de afinidad, esto es: baja, media y alta. Considerando que la hipermutación somática representa un proceso principalmente estocástico, este modelo controla la maduración de afinidad generando un aleatorio que permite diferenciar los 3 grados de maduración referidos previamente.Información proporcionada por el prototipo HPV16-ALIFEEl modelo HPV16-ALIFE permite seguir el comportamiento de todos los componentes que lo definen, de forma tal que se puede observar tanto la evolución del proceso asociado con la infección causada por el VPH16 como la respuesta del SIS que tiene origen en el huésped humano. Esta información puede ser visualizada a través de la GUI (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), la cual contiene un monitor principal y 166 monitores secundarios, acompañados de 9 gráficas de tendencia. Tales herramientas permiten evaluar y analizar el comportamiento del modelo en cualquier punto del tiempo. A continuación, se describe la información contenida en cada una de estas herramientas.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">1)Monitor principal: cada una de las poblaciones celulares incorporadas cuenta con una representación visual única, la cual les permite diferenciarse de otras poblaciones y hace que sea más fácil para el usuario observar su movilidad. Las poblaciones diferenciadas en este modelo incluyen: células B, células B de centro germinal, células plasmáticas de corta vida, células B de memoria de corta vida, células plasmáticas de larga vida, células B de memoria de larga vida, anticuerpos, DC plasmacitoides, células T, células natural killer, células T CD4+, células T CD8+, linfocitos T citotóxicos, células T CD8 de memoria, queratinocitos, DC foliculares, células T ayudadoras (Th) tipo 1, Th tipo 2, Th foliculares, Th tipo 9, Th tipo 17, Th tipo 22, células T reguladoras y macrófagos tipo M1.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">2)Monitores estado proteínas virales: 8 monitores reportan los niveles de expresión de cada una de las proteínas virales tempranas (E1, E2, E4, E5, E6, E7) y tardías (L1-L2).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">3)Monitores estados de transición: 10 monitores muestran el porcentaje de células que reportan estados de infección, mutación, premalignidad, malignidad, neoplasia, CIN1, CIN2, CIN3, precáncer y cáncer, respectivamente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">4)Monitores citocinas: el estado de actividad de las citocinas TNF, TGF, IFN, MIF, junto con sus receptores, se muestran en 17 monitores.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">5)Monitores interleucinas: el estado de actividad de las interleucinas junto con sus receptores son mostrados en 77 monitores.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">6)Monitores factores de crecimiento: 6 monitores revelan el estado de actividad de cada uno de los factores de crecimiento incorporados (EGF, EGFR, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, VEGF).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">7)Monitores proteínas proapoptóticas: 8 monitores muestran el estado de actividad de cada una de las proteínas proapoptóticas incorporadas (BAX, BAD, BAK, BCL-XL, BIM, BID, Fas, FasL).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">8)Monitores proteínas antiapoptóticas: 2 monitores reportan el estado de actividad de las proteínas antiapoptóticas incorporadas (BCL-2, MCL-1).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">9)Monitores vías de señalización TLR: el estado de actividad de los componentes que ensamblan las vías de señalización TLR se muestra en 38 monitores.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">10)Gráficas poblaciones celulares: 3 gráficas de tendencia reportan el comportamiento de cada una de las poblaciones celulares incorporadas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">11)Gráfica anticuerpos: esta gráfica muestra la tendencia reportada por los diferentes isotipos de anticuerpos expresados durante la simulación (IgM, IgG, IgA, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">12)Gráfica infección VPH16: esta gráfica exhibe la tendencia, en tiempo de evolución, de grupos de células respecto a la presencia del virus. Estos grupos incluyen: células que no se encuentran infectadas por el virus (VPH16−), células que reportan estados infecciosos causados por VPH16 (VPH16+), células que reportan condiciones de progresión de la enfermedad (CIN1, CIN2, CIN3) y células que muestran condiciones de riesgo (precáncer y cáncer).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">13)Gráfica supresores de tumores: esta gráfica muestra la tendencia, tanto en actividad como en inactividad, de los supresores de tumores incorporados (p53, pRb, p21, Tert).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">14)Gráfica biomarcadores cáncer invasivo: esta gráfica muestra la tendencia de potenciales biomarcadores asociados al riesgo de desarrollar cáncer invasivo y metástasis.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">15)Gráfica citocinas inmunoestimuladoras: esta gráfica muestra la tendencia en el comportamiento de citocinas que han estado involucradas en la biología del cáncer y que se encuentran clasificadas como citocinas supresoras de tumores. Estas citocinas inducen inmunidad mediada por células y respuestas antitumorales, pero también su constante expresión puede promover procesos inflamatorios crónicos que pueden desencadenar neoplasias.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">16)Gráfica citocinas inmunoinhibidoras: esta gráfica muestra la tendencia en el comportamiento de citocinas que han estado involucradas en la biología del cáncer y que se encuentran clasificadas como citocinas inmunoinhibidoras. Estas citocinas inducen inmunidad humoral.</li></ul><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Si bien este modelo considera un número de variables superior a aquellas desplegadas sobre la GUI del prototipo desarrollado, la exposición de tal información se ve limitada por el espacio de visualización disponible en la pantalla del ordenador utilizado (tamaño del monitor: 21,5 pulgadas), lo cual impide mostrar la totalidad de las variables del modelo construido. No obstante, el prototipo desarrollado permite reemplazar algunos monitores establecidos por otros que se deseen observar.ResultadosEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se puede observar que cuando los pacientes simulados no reciben una vacuna terapéutica, las lesiones causadas por el VPH16 tienden a mostrar los niveles más altos (véase la línea de tendencia en color azul oscuro correspondiente al experimento EXP-1). Cuando los pacientes reciben tratamiento con vacunas terapéuticas, se observa una disminución significativa en la severidad de las diferentes lesiones causadas por el VPH16 (véanse las líneas de tendencia correspondientes a los experimentos EXP-2, EXP-3, EXP-4, EXP-5, EXP-6 y EXP-7). Los resultados obtenidos permiten observar que las vacunas terapéuticas aplicadas en los experimentos realizados logran controlar la condición de cáncer de forma significativa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a> A), incluso con mejores resultados que en las lesiones que reportan menor grado de severidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a> B-E).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> se puede observar que cuando los pacientes simulados no reciben una vacuna terapéutica, los niveles de expresión de las oncoproteínas virales E6 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a> C) y E7 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a> D) tienden a incrementarse (véase la línea de tendencia en color azul oscuro correspondiente al experimento EXP-1). En cambio, cuando se administra una vacuna terapéutica, los niveles de expresión de estas oncoproteínas reportan un descenso importante (véanse las líneas de tendencia correspondientes a los experimentos EXP-2, EXP-3, EXP-4, EXP-5, EXP-6 y EXP-7).<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Además, se observa que en todos los casos donde una vacuna terapéutica fue suministrada, los niveles de proliferación de la población CTL (fig. 5 B) tienden a incrementarse, al igual que los niveles de secreción de la citocina IL-12 (fig. 5 A). Ambos comportamientos se muestran como una respuesta exitosa del SIS ante la intervención de las vacunas terapéuticas probadas en este modelo.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> A muestra el comportamiento de los niveles de secreción que reporta la citocina IL-12 frente al desafío planteado por cada una de las estrategias de vacunación probadas en HPV16-ALIFE (EXP-2, EXP-3, EXP-4, EXP-5, EXP-6 y EXP-7). Entre los 7 tipos de experimentos realizados, el tipo 4 (vacuna sin-adyuvante con carga DC=1.000μg/mL) reporta los niveles más altos de secreción, y el experimento tipo 1 (EXP-1: sin vacuna), los niveles más bajos de IL-12.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> B muestra el comportamiento en los niveles de proliferación de la población CTL frente a cada una de las estrategias de tratamiento probadas en HPV16-ALIFE (EXP-2, EXP-3, EXP-4, EXP-5, EXP-6 y EXP-7), las cuales involucran el suministro de una vacuna terapéutica al huésped virtual. Dentro del conjunto de 6 clases de experimentos realizados con vacunación, el experimento tipo 6 (EXP-6: vacuna con carga DC=10μg/mL y adyuvante Poly I:C como ligando TLR3) reporta los mayores niveles de proliferación celular de esta población, y el experimento tipo-5 (EXP-5: vacuna con carga DC=10μg/mL y adyuvante IL-2) los niveles más reducidos. No obstante, en todos los experimentos que involucran la entrega de vacunas DC se observan incrementos en los niveles de proliferación de la población CTL.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> C y D muestra el comportamiento que reportan en este modelo los niveles de expresión de las proteínas virales E6 y E7 del VPH16, respectivamente, frente a cada uno de los tipos de experimentos realizados (EXP-1, EXP-2, EXP-3, EXP-4, EXP-5, EXP-6 y EXP-7). Los mayores niveles de expresión, tanto de la proteína E6 como de la proteína E7, son reportados en el EXP-1, es decir, cuando el huésped no recibe una vacuna. En los demás experimentos, que implican el suministro de una vacuna DC, los niveles de expresión de estas proteínas descienden de forma significativa.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">figura 6</a> muestra el comportamiento de los niveles de proliferación de la población CTL frente al desafío que representan las vacunas terapéuticas con adyuvantes, simuladas en el prototipo desarrollado. Todas las vacunas con adyuvante evaluadas utilizan igual carga DC pero diferente adyuvante. En esta figura también se puede observar la tendencia resultante cuando se aplican una, 2 o 3 dosis de la vacuna en evaluación, según lo establecido por el modelo conforme a las condiciones del microambiente simulado.<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia>Durante los experimentos realizados en fase i y cuando se utilizó IL-2 como adyuvante, este modelo aplicó como máximo las 3 dosis que se programaron al inicio de la simulación. El mayor nivel de proliferación de CTL se observó cuando el huésped recibió estas 3 dosis. Tanto en fase ii como en fase iii, este modelo aplicó como máximo 2 de las3 dosis inicialmente programadas. Cuando se utilizó un agonista TLR3 como adyuvante, en fase i este modelo solo aplicó 2 de las 3 dosis programadas. En fase ii, este modelo aplicó exactamente una o 3 dosis, nunca 2. En fase iii, este modelo aplicó como máximo 3 dosis. Cuando se utilizó un agonista TLR9 como adyuvante, en las 3 fases de experimentos que se realizaron, se aplicaron como máximo las 3 dosis programadas de la vacuna terapéutica en evaluación. El mayor nivel de proliferación de la población CTL se observó en los experimentos de fase iii, particularmente cuando el modelo aplicó las 3 dosis de la vacuna. Comparando el nivel de proliferación de la población de CTL inducida por las vacunas con los 3 tipos de adyuvantes evaluados en este modelo se observó que, en promedio, el agonista TLR9 (CpG) induce el mayor nivel de proliferación, el segundo lugar lo ocupa el agonista TLR3 (Poly I:C), y el tercer lugar la IL-2.Halloran et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">19</a> definen la eficacia de la vacuna por susceptibilidad a la enfermedad como la tasa que resulta entre el riesgo relativo de infección o enfermedad en los individuos vacunados comparado con el de los individuos no vacunados. Con base en estos conceptos y empleando los datos generados por cada uno de los experimentos ejecutados en el prototipo HPV16-ALIFE, se calculan las tasas en cada una de las 3 fases y por cada tipo de lesión (CIN1, CIN2, CIN3, precáncer y cáncer).La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">figura 7</a> A y B muestra la tendencia de la eficacia en las vacunas terapéuticas probadas sin y con adyuvante, respectivamente, observadas en las simulaciones realizadas. Estas gráficas exhiben la tendencia del grupo de pacientes virtuales que recibe el tipo de vacuna específica en cada una de las fases, pero no se observa el número de dosis suministradas en cada caso. Por lo tanto, este dato se suministra en el análisis correspondiente.<elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia>Entre los experimentos realizados con vacunas sin adyuvantes, donde se varía la carga de DC entre 10, 100 y 1.000μg/mL, bajo condiciones de cáncer, la vacuna que mejor tasa promedio de eficacia reporta (97,16%) es aquella con carga DC=1.000μg/mL. Bajo condiciones de precáncer, la vacuna que reporta la mejor tasa promedio de eficacia (74,83%) es aquella con carga DC=100μg/mL. En lesiones CIN3, la vacuna con mejor tasa promedio de eficacia (55,48%) corresponde a la vacuna con carga DC=100μg/mL.Considerando los experimentos realizados con vacunas terapéuticas que utilizan adyuvantes, donde la carga de DC se mantiene constante en 10μg/mL y se varía el adyuvante, bajo condiciones de cáncer, la vacuna que mejor tasa promedio de eficacia reporta (97,77%) es la que usa como adyuvante IL-2. Bajo condiciones de precáncer, la vacuna que mejor tasa promedio de efectividad reporta (77,43%) es la que usa IL-2 como adyuvante. En lesiones CIN3, la vacuna con mejor tasa promedio de eficacia (53,44%) corresponde a la que usa TLR9 como adyuvante.Analizando los datos por cada tipo de vacuna probada en el prototipo, la tasa más significativa observada en condiciones de cáncer y precáncer corresponde a la vacuna terapéutica que usa IL-2 como adyuvante. En contraste, la tasa más significativa observada en lesiones CIN3 corresponde a las vacunas sin adyuvantes.Bajo el escenario en el cual los pacientes no reciben vacunas terapéuticas (EXP-1), la condición de cáncer cervical reporta un máximo de 18,86%. En contraste, cuando los pacientes reciben alguna estrategia de vacunación (EXP-2, EXP-3, EXP-4, EXP-5, EXP-6 y EXP-7), la condición de cáncer cervical muestra un descenso significativo, reportando tasas máximas entre 0,48 y 3,12%, las cuales varían de acuerdo con las especificaciones asociadas a cada vacuna terapéutica que se esté evaluando.En resumen, entre las vacunas terapéuticas evaluadas «con adyuvante», la que resultó ser más efectiva para controlar la condición de cáncer cervical fue aquella que utilizó IL-2 como adyuvante. Entre las vacunas terapéuticas evaluadas «sin-adyuvantes», la que mostró ser más efectiva para controlar la condición de cáncer cervical fue aquella que utilizó la carga más alta de DC. Con nuestro modelo, otros eventos también fueron evidenciados cuando una condición de cáncer se encontraba activa, tales como: incrementos en la secreción de la citocina IL-12, incrementos en la proliferación de la población de CTL y descensos en los niveles de expresión de las oncoproteínas virales E6 y E7. Todos estos eventos ocurren como consecuencia de los efectos mediados por vacunas terapéuticas de DC autógenas cargadas de antígenos E6/E7.DiscusiónHasta el momento, ningún otro modelo computacional ha simulado interacciones como las que HPV16-ALIFE propone con sus 3 dominios, lo cual nos dificulta contrastar los resultados obtenidos con otros trabajos computacionales. Por esta razón, nos basamos en ensayos clínicos específicos realizados con pacientes del mundo real, procurando comparar el comportamiento de componentes observados individualmente, ya que no encontramos un ensayo que pueda evaluar de forma simultánea todos los componentes que integran este modelo. No obstante, esta labor resulta compleja debido a las mismas circunstancias que otros autores han mencionado hasta ahora. Fundamentalmente, resulta ser un desafío comparar los resultados de varios estudios clínicos, al tener en cuenta que aquellos se realizan bajo diferentes características de rendimiento, sensibilidad y puntos de corte, además de las diferencias que pueden aportar el diseño del estudio, las definiciones de seropositividad, las estrategias de análisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">20</a> y el tiempo de duración del seguimiento. Es por ello que las comparaciones de los resultados obtenidos con nuestro modelo frente a determinados estudios clínicos reales se realizan únicamente a nivel de tendencias.La comparación a nivel de tendencias significa que nos enfocamos en evaluar el comportamiento emergente de algunos elementos específicos del modelo, los cuales pueden verse afectados cuando media una infección viral y/o un tratamiento específico contra el cáncer. Estos comportamientos emergentes los comparamos con algunos resultados de otros autores, obtenidos a partir de ensayos clínicos con pacientes vivos.Por lo anterior y en coherencia con lo explicado en la sección de resultados, entramos a analizar las tendencias observadas en las simulaciones ejecutadas en HPV16-ALIFE con relación a los niveles de secreción de la citocina IL-12, los niveles de expresión de las oncoproteínas virales E6 y E7, el comportamiento de la población de CTL y la eficacia de las vacunas terapéuticas simuladas. Finalmente, esta información nos permite discutir los resultados obtenidos a partir de experimentos aplicados en nuestro prototipo frente a los conseguidos por algunos estudios con grupos de pacientes tratados en la vida real.Discusión de los resultados observados en el modelo de vida artificial frente a estudios clínicos del mundo realLos experimentos realizados en HPV16-ALIFE nos permitieron simular pacientes con la enfermedad que no recibieron vacunas, pacientes con la enfermedad que recibieron vacunas terapéuticas sin adyuvantes y pacientes con la enfermedad que recibieron vacunas terapéuticas con adyuvantes. El análisis de los resultados obtenidos nos permitió observar tendencias coincidentes con algunos estudios clínicos del mundo real.Los siguientes estudios clínicos, cuya tendencia de sus resultados coincide con la nuestra, fueron conducidos por: 1) Rainone et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">21</a> y Wang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">22</a>, respecto al comportamiento de IL-12; 2) Wu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">23</a> y la tendencia observada en los niveles de expresión de las proteínas E6 y E7, el incremento en la población de CTL y la inmunidad protectora específica desencadenada contra las células del cáncer cervical; 3) Chan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">24</a> y el comportamiento de un agonista TLR9; 4) Wick y Webb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">25</a> y los comportamientos de un agonista TLR3 y un agonista TLR9, y 5) Lin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">26</a> y la evaluación del rendimiento de un adyuvante IL-2.Rainone et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">21</a> reportan en su estudio que la administración de DC cargadas de antígeno evocaron una fuerte respuesta antitumoral in vivo, tal como mostraron mediante una activación general de células inmunocompetentes y liberación de citocinas Th1. La secreción de IL-12 e IFN-γ fue significativamente incrementada en células T cocultivadas con DC cargadas de antígeno, en comparación con células T cocultivadas con DC no cargadas. Los datos de este estudio muestran una activación específica del sistema inmune contra el cáncer de mama. Los resultados en HPV16-ALIFE también evidenciaron una activación específica del sistema inmune contra el cáncer cervical.Wang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">22</a> evalúan el potencial inmunoterapéutico de DC humanas cargadas con antígenos asociados al VPH16. Los resultados de este estudio muestran actividad antitumoral, especialmente respecto a la sobrerregulación de IL-12 y a la incrementada actividad de la población CTL, luego del tratamiento con DC cargadas de antígenos. Las DC cargadas con antígenos del VPH16 reportan una significativa inmunidad antitumoral en pacientes con cáncer cervical. Los resultados observados en HPV16-ALIFE muestran que el tratamiento con DC autógenas cargadas con antígenos E6/E7 de VPH16 inducen una respuesta inmune en pacientes con cáncer cervical, lo cual se puede evidenciar en la sobrerregulación de IL-12, en la incrementada actividad de CTL y en la disminución de la población de células cancerosas.Wu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">23</a> evidencian en su estudio que una vacuna DC modificada por genes E6/E7 del VPH16 puede inducir apoptosis de células cancerosas mediante la inducción de CTL. Los resultados observados en HPV16-ALIFE también muestran que luego del tratamiento con DC autógenas cargadas con antígenos E6/E7 de VPH16 hay una proliferación de CTL, y esta población a su turno promueve apoptosis en células cancerosas.Chang et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">24</a> reportan en su estudio que un agonista TLR9 (específicamente CpG) mejora las respuestas CTL y erradica grandes tumores. Los extraordinarios efectos antitumorales de la lipoproteína recombinante E7 (rlipo-E7m) y CpG-ODN reflejan la amplificación de las respuestas CTL y la represión del entorno tumoral. Los resultados observados en HPV16-ALIFE muestran que la vacuna de DC autógenas con adyuvante CpG (ligando de TLR9) induce respuesta antitumoral a partir de la inducción de células T CD8+ específicas de antígeno y su posterior diferenciación en CTL, que luego participan en la reducción de células cancerosas.Wick y Webb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">25</a> evaluaron una vacuna denominada Pentarix, basada en una proteína de fusión recombinante que contiene oncoproteínas E7 a partir de 5 genotipos de VPH de alto riesgo. Entre los genotipos estudiados, VPH16 es incluido en combinación con un agonista TLR3 (Poly I:C) o un agonista TLR9 (CpG), para ser suministrado a ratones por medio de una estrategia de inmunización. Este estudio muestra que la vacuna es capaz de provocar fuertes respuestas de las células T CD8 contra el antígeno E7 mediante la proteína recombinante junto con el agonista TLR3 (Poly I:C) o con el agonista TLR9 (CpG). Los resultados conseguidos en este estudio coinciden con las tendencias observadas en las simulaciones realizadas en HPV16-ALIFE.Lin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">26</a> proponen como objetivo de su estudio mostrar si la potencia de la vacuna ADN que codifica el antígeno E7 de VPH16 puede ser mejorada mediante IL-2. Ellos concluyen que el vínculo entre IL-2 y el antígeno E7 de VPH16 mejora significativamente la potencia de la vacuna ADN contra tumores que expresan E7. Los resultados observados en HPV16-ALIFE muestran que la tasa más alta en el control de cáncer y precáncer se reporta en vacunas DC autógenas cargadas de antígenos E6/E7 que utilizan como adyuvante IL-2.ConclusionesLos comportamientos observados en este modelo muestran que el SIS responde ante los microambientes que lo integran, siendo estos inducidos por las interacciones entre sistema inmune, ciclo de vida del VPH16 y vacunas terapéuticas. Todas las vacunas terapéuticas que se simularon en HPV16-ALIFE mostraron que el SIS posee la capacidad de responder ante su actividad.Este trabajo muestra que a pesar de algunos vacíos que la literatura reporta (por ejemplo, identificar la causa de la regresión espontánea en el VPH o el mecanismo por el cual las células plasmáticas localizan la médula ósea, entre otros, corresponden a eventos aún desconocidos), es posible simular en un solo modelo los comportamientos de los 3 dominios propuestos, incluyendo: 1) componentes involucrados en el sistema inmune; 2) respuestas que este sistema desencadena contra una infección persistente causada por VPH16 (la cual puede inducir un cáncer cervical), y c) estrategias de vacunas terapéuticas que tratan de erradicar la enfermedad. Al vincular todos estos componentes dentro del modelo HPV16-ALIFE a través de reglas, interacciones, puntos de control, estados y transiciones, se hace posible simular acciones conocidas y evaluar la emergencia de patrones de comportamiento. Este modelo también posee la capacidad de estimular y/o bloquear puntos críticos e inducir la sobrerregulación de poblaciones celulares específicas. Con base en ello, HPV16-ALIFE brinda la posibilidad de observar comportamientos que surgen a partir de estas interacciones, generadas en un mundo de vida artificial, donde probablemente los sesgos que se identifican en modelos animales podrían ser mitigados, y los tiempos de pruebas y evaluación primaria podrían ser reducidos.A pesar del hecho de que aún quedan temas por dilucidar relacionados con el sistema inmune y con el ciclo de vida del VPH16, el modelo HPV16-ALIFE permite observar esta interacción y simular experimentos de prueba que ayudan a generar una primera aproximación de los posibles comportamientos resultantes, particularmente bajo escenarios donde se encuentran involucradas vacunas terapéuticas. Aunque las pruebas realizadas, documentadas previamente, recomiendan al uso de vacunas terapéuticas DC autógenas, este modelo permite proponer otros tipos de vacunas terapéuticas tales como anti-PD1, y también definir los estados combinados de activación e inactivación de algunos componentes que forman parte de las vías de señalización de citocinas y TLR.El alcance del presente trabajo no considera demostrar la efectividad de los tipos de vacunas terapéuticas utilizadas en los experimentos de prueba. Sin embargo, los resultados obtenidos nos permiten establecer el tipo de vacuna que, a nivel individual y a nivel grupal, resultan ser más efectivas para el modelo al controlar lesiones que se originan en la infección por VPH16, teniendo en cuenta las condiciones del microambiente simulado. Esto no implica que la vacuna mejor calificada en este modelo resulte ser igualmente efectiva en el mundo real. Sin embargo, dada la similitud que se observa entre la tendencia que reporta la respuesta inmune simulada y los ensayos del mundo real, se puede proponer un orden de evaluación distinto. Este puede ser interpretado como una nueva guía de evaluación en el momento de planificar ensayos diferentes para ser aplicados en otros modelos, ya sea que se trate de modelos virtuales, modelos animales o modelos humanos. No obstante, se hace necesario comprobarlo en el mundo real. Si bien el orden de eficacia de las vacunas que propone este modelo podría constituir una guía, comprobarlo en el mundo real se encuentra fuera del alcance del presente trabajo.En general, los experimentos virtuales realizados con el modelo HPV16-ALIFE muestran un SIS que ha reaccionado bajo ambas circunstancias: cuando media un proceso infeccioso causado por el VPH16 y cuando se utiliza una vacuna terapéutica como estrategia de tratamiento. En particular, las respuestas observadas en este modelo varían entre un experimento y otro dependiendo de la carga, la dosis, la frecuencia y los adyuvantes utilizados en cada simulación. Al evaluar el comportamiento observado en nuestro modelo en comparación con algunos estudios clínicos reportados previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">21–26</a>, se evidencia que HPV16-ALIFE genera comportamientos similares a los informados por aquellos autores en sus estudios de la vida real.FinanciaciónNo existe una entidad financiadora ni beca recibida.Conflicto de interesesLa autora declara no tener ningún conflicto de intereses." 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Materiales y métodosBajo técnicas de vida artificial desarrollamos el prototipo HPV16-ALIFE para ser utilizado como laboratorio virtual. Para evaluar el modelo, analizamos las respuestas del sistema inmune simulado en ambas circunstancias: cuando se presenta una infección persistente que se origina en HPV16 y causa lesiones, y cuando el nanodispositivo libera una dosis que forma parte de una estrategia de vacunación terapéutica. La ejecución de ensayos virtuales permite producir resultados para su posterior análisis y confrontación con datos clínicos del mundo real. Resultados y conclusionesLas simulaciones realizadas permitieron observar la proliferación de diferentes poblaciones celulares consideradas en el modelo, niveles de expresión de proteínas virales y secreción de citocinas, estados de transición del proceso infeccioso en desarrollo, lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado, condiciones de precáncer y cáncer. Pacientes virtuales que no recibieron vacunas desarrollaron condiciones de cáncer con tasas máximas de 18,86%. Pacientes que recibieron alguna estrategia de vacunación reportaron un descenso significativo en su condición de cáncer, con tasas máximas que variaron entre 0,48 y 3,12%, según las especificaciones asociadas a cada vacuna en evaluación. El sistema inmune simulado mostró tener capacidad de respuesta ante la actividad del virus y la vacuna." 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To evaluate the model, we analysed the responses of the simulated immune system under 2 circumstances: when a persistent infection is present that originates from HPV16 and causes lesions, and when the nanodevice releases a dose as part of a therapeutic vaccination strategy. Performing virtual trials means we can produce results for subsequent analysis and comparison with real-world clinical data. Results and conclusionsThe simulations enabled us to observe the proliferation of different cell populations considered in the model, levels of viral protein expression and cytokine secretion, transition stages of the developing infectious process-, low- and high-grade intraepithelial lesions, pre-cancer, and cancer status. The virtual patients who did not receive vaccines developed cancer status with peak rates of 18.86%. The patients who received a vaccination strategy reported a significant decrease in their cancer status, with peak rates varying between 0.48 and 3.12%, according to the specifications associated with each vaccine evaluated. The simulated immune system proved responsive to the activity of the virus and the vaccine." "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Materials and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Results and conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1653 "Ancho" => 2181 "Tamanyo" => 311602 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama del diseño experimental del prototipo HPV16-ALIFE. Este diagrama representa el conjunto de experimentos ejecutados en el prototipo desarrollado. Los pacientes simulados son casos confirmados de VPH16 que no reportan ninguna otra infección viral de forma simultánea. Entre los experimentos realizados algunos pacientes reciben vacunas y otros no. En el grupo de pacientes a quienes se les administran vacunas, algunos de ellos reciben vacunas sin adyuvantes (costado izquierdo) y otros reciben vacunas con adyuvantes (costado-derecho). Cada rectángulo en el diagrama representa un tipo de experimento, y el texto correspondiente en estos reporta la carga particular y el adyuvante específico que son simulados. La figura del costado inferior izquierdo representa las 3 fases planificadas para su ejecución. Los óvalos color verde representan la cantidad de ensayos que se realizan en la fase i. Los óvalos color púrpura representan la cantidad de ensayos que se realizan en la fase ii. Los óvalos color naranja representan la cantidad de ensayos que se realizan en la fase iii. En el costado derecho de la figura, las elipses sobre los rectángulos corresponden al número total de experimentos realizados, y el color asociado representa la fase en la que se ejecutan tales experimentos. DC: células dendríticas." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1479 "Ancho" => 2097 "Tamanyo" => 219391 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Lógica funcional implementada en el prototipo HPV16-ALIFE. La figura resume la lógica con la cual se desarrolla el prototipo funcional de este modelo. En primera instancia, se observan las relaciones de intercambio entre los diversos dominios del modelo. En segunda instancia, se establecen las interacciones clave que permiten definir un apropiado proceso de retroalimentación entre los componentes y los parámetros (globales y de control). El costado izquierdo de la figura representa la perspectiva externa del modelo, y el costado derecho la perspectiva interna. Las flechas determinan el sentido de las interacciones que surgen entre dominios. Las fechas color verde indican que las interacciones se originan en el ciclo de vida del VPH16. Las flechas color amarillo señalan las interacciones que emergen a partir de las vacunas terapéuticas." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1590 "Ancho" => 2931 "Tamanyo" => 781765 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Interfaz gráfica de usuario (GUI) del prototipo HPV16-ALIFE. Esta imagen muestra la GUI estándar del prototipo HPV16-ALIFE sobre la cual el usuario puede establecer los parámetros iniciales y observar la evolución de sus componentes durante la simulación. Se tiene disponible un conjunto de deslizadores e interruptores que le permiten al usuario establecer las condiciones iniciales antes de comenzar una simulación o durante su ejecución. Estos criterios incluyen: tamaño de la población inicial de células progenitoras, estado previo de las células (saludables o infectadas), infección preliminar (crónica o aguda) y algunas especificaciones de la vacuna (carga, dosis, frecuencia y adyuvantes). La evolución de la simulación puede ser observada en un monitor principal, 166 monitores secundarios y 9 gráficas de tendencia. Adicionalmente, se cuenta con el área del centro de comandos (costado inferior izquierdo de la imagen), donde el modelo informa de la semana en la que efectivamente se aplica una dosis de vacuna." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 3479 "Ancho" => 2931 "Tamanyo" => 599236 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tendencia observada en las lesiones causadas por el virus frente a cada uno de los experimentos realizados. Las gráficas ilustran el comportamiento de las diferentes lesiones causadas por el VPH16, comparando la tendencia observada en la lesión frente a cada uno de los experimentos realizados. A) Tendencia en condiciones de cáncer. B) Tendencia en condiciones de precáncer. (C) Tendencia en lesiones CIN1. D) Tendencia en lesiones CIN2. E) Tendencia en lesiones CIN3. EXP-1: tendencia en pacientes que no reciben vacuna; EXP-2: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica con células dendríticas (DC)=10μg/mL; EXP-3: tendencia de pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=100μg/mL; EXP-4: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=1.000μg/mL; EXP-5: tendencia en pacientes que reciben vacuna terapéutica 10μg/mL con adyuvante IL-2; EXP-6: tendencia de pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=10μg/mL con adyuvante Poly I:C como ligando TLR3; EXP-7: tendencia de pacientes que reciben vacuna terapéutica DC=10μg/mL con adyuvante CpG como ligando TLR9." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2167 "Ancho" => 2931 "Tamanyo" => 393814 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparativa de las tendencias observadas entre los experimentos realizados sobre citocina IL-12, población de linfocitos T citotóxicos (CTL) y oncoproteínas virales E6 y E7. Las gráficas muestran el comportamiento de los niveles de secreción de la citocina IL-12, los niveles de expresión de las oncoproteínas virales E6 y E7, y los niveles de proliferación de la población de CTL bajo condiciones de infección persistente causada por VPH16, comparando la tendencia en evaluación frente a cada uno de los experimentos realizados. A) Tendencia niveles de secreción de IL-12. B) Tendencia niveles de proliferación población CTL. C) Tendencia niveles de expresión oncoproteína viral E6. D) Tendencia niveles de expresión oncoproteína viral E7. 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B) Corresponde a la tendencia observada en los experimentos de vacunas terapéuticas con adyuvante, con carga DC de 10μg/mL, con la cual se evalúan 3 diferentes adyuvantes: IL-2, Poly I:C como ligando TLR3 y CpG como ligando TLR9. Las líneas color azul muestran la tendencia observada en lesiones CIN1. Las líneas color amarillo muestran la tendencia observada en lesiones CIN2. Las líneas color verde corresponden a lesiones CIN3. Las líneas color púrpura corresponden a la etapa precáncer. 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Evaluación de un prototipo de modelo de vida artificial para simular interacciones entre el sistema inmune humano, el virus del papiloma humano tipo 16 y vacunas terapéuticas

Evaluation of a prototype artificial life model to simulate the interactions between the human immune system, human papillomavirus type 16 and therapeutic vaccines

M.E. Escobar-Ospina

Autor para correspondencia

meescobaro@unal.edu.co

Autor para correspondencia.

Departamento de Ingeniería-Sistemas y Computación, Universidad Nacional, Bogotá, Colombia

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Los investigadores de vacunas podr&#237;an probar diferentes estrategias de vacunaci&#243;n y observar los efectos causados al hu&#233;sped virtual en el corto&#44; mediano y largo plazo&#44; y con ello considerar una opci&#243;n alternativa para definir el tratamiento m&#225;s eficiente posible de acuerdo con las condiciones simuladas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Materiales y m&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HPV16-ALIFE pertenece a la clase de modelos de vida artificial y su dise&#241;o se fundamenta en las t&#233;cnicas de modelamiento basado en <span class="elsevierStyleItalic">agent-based modeling</span> y <span class="elsevierStyleItalic">cellular automata</span>&#46; Este modelo integra la simulaci&#243;n del sistema inmune humano&#44; el ciclo de vida del VPH16 &#40;detallado en nuestro art&#237;culo previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#41; y los efectos ocasionados por el desaf&#237;o que proponen algunas vacunas terap&#233;uticas que procuran controlar lesiones que surgen por la presencia de este virus&#46; El prototipo correspondiente ha sido desarrollado con la herramienta de programaci&#243;n NetLogo 5&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; considerando que permite modelar entornos complejos para simular fen&#243;menos biol&#243;gicos y sociales&#44; los cuales resultan apropiados para apoyar la investigaci&#243;n biom&#233;dica actual&#46; Por su extensi&#243;n&#44; la descripci&#243;n correspondiente a la conceptualizaci&#243;n y el proceso de creaci&#243;n del modelo de vida artificial como tal forma parte de un art&#237;culo previo&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La simulaci&#243;n de experimentos sobre el prototipo puede considerar tanto la evaluaci&#243;n de una vacuna terap&#233;utica como la evaluaci&#243;n de un medicamento de tratamiento&#44; bien sea de forma independiente o simult&#225;nea&#46; La simulaci&#243;n de medicamentos involucra la activaci&#243;n o bloqueo de uno o varios componentes asociados con citocinas y receptores <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span> &#40;TLR&#41;&#46; La evaluaci&#243;n de nuevas vacunas terap&#233;uticas implica definir las especificaciones deseadas en cuanto a carga&#44; dosis y frecuencia de administraci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; implica activar algunos componentes que actuar&#225;n como adyuvantes&#44; &#250;nicamente si estos son necesarios&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apoyados en las teor&#237;as de sistemas complejos y sistemas biol&#243;gicos&#44; y haciendo uso de herramientas de vida artificial&#44; simulamos los procesos de este modelo con base en el conocimiento biol&#243;gico que actualmente se encuentra disponible&#46; De esta forma&#44; procuramos evitar que sea el usuario quien defina reglas sesgadas o genere condiciones de acuerdo con sus propios prejuicios&#44; o que se incluyan par&#225;metros que pudieran resultar convenientes desde la &#243;ptica computacional o desde el acierto experimental&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Validaci&#243;n del modelo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prototipo desarrollado considera 3 opciones para tratar las lesiones del paciente&#58; 1&#41; entrega de una vacuna terap&#233;utica&#59; 2&#41; entrega de medicamentos de bloqueo&#44; y 3&#41; sistema de entrega con terapia de punto de control inmune contra el c&#225;ncer&#44; espec&#237;ficamente eje PD-1&#47;PD-L1&#46; Si bien el modelo puede simular estos 3 tipos de tratamiento&#44; por restricciones de espacio en la publicaci&#243;n&#44; en este art&#237;culo nos concentraremos en mostrar las pruebas realizadas con la primera opci&#243;n&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el prop&#243;sito de evaluar el comportamiento de este modelo y determinar si la naturaleza finita de la simulaci&#243;n afecta los resultados&#44; se ejecutan algunos ensayos virtuales a manera de ejemplo&#44; variando ciertos par&#225;metros de acuerdo con las reglas de experimentaci&#243;n&#46; Durante la ejecuci&#243;n de los experimentos propuestos&#44; se desea observar el efecto que causa la aplicaci&#243;n de una vacuna terap&#233;utica virtual cuando existe una lesi&#243;n que se origina en una infecci&#243;n persistente por VPH16&#44; y tambi&#233;n evidenciar las respuestas que produce el sistema inmune simulado &#40;SIS&#41;&#46; Por consiguiente&#44; se comparan grupos de pacientes con infecci&#243;n persistente&#44; entre quienes no reciben tratamiento y aquellos que son tratados con vacunas terap&#233;uticas&#46; Adicionalmente&#44; se desea observar las condiciones bajo las cuales la vacuna terap&#233;utica resulta ser m&#225;s efectiva&#44; y es por esta raz&#243;n que comparamos grupos de pacientes con infecci&#243;n persistente&#44; entre quienes reciben vacuna terap&#233;utica sin adyuvante y aquellos que reciben vacuna terap&#233;utica con adyuvante&#46; Dentro de este &#250;ltimo grupo&#44; 3 diferentes tipos de adyuvantes son evaluados&#44; con el prop&#243;sito de observar c&#243;mo puede variar la efectividad de la vacuna junto a cada uno de ellos&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra el diagrama del dise&#241;o experimental correspondiente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos virtuales ejecutados sobre el prototipo HPV16-ALIFE se basan en las condiciones que a continuaci&#243;n se detallan&#44; y dentro del contexto de experimentaci&#243;n propuesto&#44; los t&#233;rminos definidos tendr&#225;n espec&#237;ficamente dicha connotaci&#243;n&#58;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">a&#41; Paciente simulado&#58; este t&#233;rmino corresponde al conjunto de componentes virtuales que representan el sistema inmune humano&#44; incluyendo los efectos que resultan de su interacci&#243;n con el ciclo de vida del VPH16&#44; y los eventos que se desencadenan a partir de la liberaci&#243;n de dosis de una vacuna terap&#233;utica&#46; Una simulaci&#243;n que se ejecuta en el prototipo permite observar la evoluci&#243;n del proceso viral infeccioso que experimenta un paciente virtual&#46; Cada una de las simulaciones realizadas son seguidas durante un tiempo de evoluci&#243;n predeterminado&#44; en este caso espec&#237;fico&#58; se inicia en la semana 1 y se finaliza en la semana 1&#46;400&#46; Los datos correspondientes son desplegados sobre la interfaz gr&#225;fica de usuario &#40;GUI&#41;&#44; en tiempo real&#44; a trav&#233;s de diversos monitores y gr&#225;ficas de tendencia&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta pertinente precisar que este modelo permite variar el n&#250;mero de semanas durante las cuales puede evolucionar un paciente &#40;este n&#250;mero ser&#225; determinado por el usuario final&#41;&#46; Sin embargo&#44; en los ensayos que documentamos en este art&#237;culo trabajamos exactamente con 1&#46;400 semanas para todos los pacientes simulados&#46; Lo anterior&#44; con el prop&#243;sito de poder comparar los resultados entre pacientes y observar lo que ocurre con cada uno de ellos durante un periodo de 26 a&#241;os continuos&#44; contados a partir de la primera exposici&#243;n ante el virus&#46; Bajo este periodo de tiempo se pueden presentar varios escenarios&#44; teniendo en cuenta que las lesiones podr&#237;an progresar y ser evidentes 10 a&#241;os despu&#233;s de la primera infecci&#243;n&#44; o ser eliminadas por el sistema inmune luego de una persistencia de menos de 4 a&#241;os&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">b&#41; Vacuna terap&#233;utica simulada&#58; este t&#233;rmino corresponde a una cantidad determinada de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;DC&#41; aut&#243;genas virtuales&#44; cargadas con ant&#237;genos E6&#47;E7 que se entregan al paciente simulado&#46; La entrega se realiza a trav&#233;s de un nanodispositivo virtual&#44; el cual va liberando y entregando al paciente cada dosis&#44; evaluando el momento apropiado y el n&#250;mero de dosis l&#237;mite establecido por el modelo&#44; siendo consistentes con las condiciones que emergen del microambiente&#46; Considerando la frecuencia y el l&#237;mite m&#225;ximo de dosis que se establece previamente en cada tipo de experimento&#44; el modelo podr&#225; administrar una cantidad de dosis igual o inferior a los par&#225;metros determinados&#46; La decisi&#243;n que tome el modelo depender&#225; de las caracter&#237;sticas que reporte el entorno simulado&#44; y detendr&#225; su entrega cuando los marcadores evidencien la eliminaci&#243;n de las lesiones o llegue al l&#237;mite m&#225;ximo de dosis determinado por el investigador&#46; En este modelo&#44; la vacuna terap&#233;utica simulada no considera los niveles de toxicidad&#44; la ruta de administraci&#243;n ni eventos adversos generados a partir de su aplicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">c&#41; Se supone que los pacientes que participan en cada experimento corresponden a casos confirmados de VPH16&#43;&#44; mujeres con vida sexual activa&#44; quienes no informan ninguna otra infecci&#243;n viral simult&#225;nea&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">d&#41; A partir del dise&#241;o experimental propuesto&#44; se desean observar los comportamientos asociados con las oncoprote&#237;nas virales E6 y E7&#44; la interleucina-12 &#40;IL-12&#41; y la poblaci&#243;n de linfocitos-T citot&#243;xicos &#40;CTL&#41;&#46; Algunas de las razones por las que realizamos esta selecci&#243;n obedecen a los siguientes hechos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">d1</span>&#41; los c&#225;nceres cervicales expresan prote&#237;nas E6 y E7&#44; sus niveles de expresi&#243;n inducen la activaci&#243;n de la duplicaci&#243;n y acumulaci&#243;n anormal del centrosoma&#44; y estos procesos que se encuentran activos durante la carcinog&#233;nesis est&#225;n asociados con VPH de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d2</span>&#41; IL-12 representa una citocina antitumoral y antiviral&#44; la cual no solamente inhibe la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas tumorales&#44; sino que tambi&#233;n induce la remoci&#243;n de c&#233;lulas infectadas por el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d3</span>&#41; los CTL est&#225;n involucrados en las respuestas inmunes adaptativas y son jugadores claves en la mediaci&#243;n de la inmunidad contra pat&#243;genos y tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien HPV16-ALIFE permite ejecutar el n&#250;mero de simulaciones y la combinaci&#243;n de variables que el investigador desee&#44; para el desarrollo del ejemplo espec&#237;fico que evaluamos en este art&#237;culo planteamos las condiciones que a continuaci&#243;n se detallan&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la ejecuci&#243;n del dise&#241;o experimental propuesto&#44; se realizaron 210 simulaciones en total&#44; las cuales corresponden a 210 pacientes virtuales&#46; Dentro de este grupo&#44; 30 pacientes no reciben vacunas&#44; 90 pacientes reciben vacunas terap&#233;uticas sin adyuvante y 90 pacientes reciben vacunas terap&#233;uticas con adyuvantes&#46; La terapia que se simula corresponde a una vacuna terap&#233;utica de DC aut&#243;genas&#44; cargadas con ant&#237;genos E6 y E7 de VPH16&#46; En todos los casos que corresponden a pacientes que reciben vacunaci&#243;n&#44; se planifica suministrar como m&#225;ximo 3 dosis &#40;par&#225;metro <span class="elsevierStyleItalic">Dosage</span>&#41;&#44; con intervalos de 2 semanas entre dosis &#40;par&#225;metro <span class="elsevierStyleItalic">Intervals-weeks</span>&#41;&#46; No obstante&#44; ser&#225; el modelo el que confirmar&#225; el n&#250;mero de dosis requeridas y la semana espec&#237;fica de su aplicaci&#243;n&#44; necesarias para eliminar las lesiones del paciente de manera efectiva&#46; Con relaci&#243;n a las pruebas de vacunas sin-adyuvantes&#44; la carga variar&#225; entre 10&#44; 100 y 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL &#40;par&#225;metro <span class="elsevierStyleItalic">antigen-loaded DCs</span>&#41;&#46; Respecto a las pruebas de vacunas con adyuvantes&#44; se mantendr&#225; constante la carga en 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL &#40;par&#225;metro <span class="elsevierStyleItalic">antigen-loaded DCs</span>&#41; y se variar&#225; el adyuvante entre IL-2 &#40;Selector&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Activate-cytokine</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">IL-2</span>&#41;&#44; Poly I&#58;C como ligando de TLR3 &#40;Interruptor&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TLR3</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">on</span>&#41; y CpG como ligando TLR9 &#40;Interruptor&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TLR9</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">on</span>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando en el prototipo se tiene planificada una terapia y se hace uso de las herramientas selectoras&#44; los componentes seleccionados actuar&#225;n como adyuvantes de la vacuna terap&#233;utica que ser&#225; administrada a los pacientes virtuales&#46; Cuando no se tiene planificada una vacuna&#44; pero se activan uno o varios selectores&#44; los componentes seleccionados actuar&#225;n dentro del modelo como un medicamento&#46; De igual manera&#44; cuando se tiene planificada una vacuna terap&#233;utica y se hace uso de los interruptores TLR&#44; estos actuar&#225;n como adyuvantes&#46; Cuando no se tiene prevista la aplicaci&#243;n de una vacuna&#44; pero se activa alg&#250;n interruptor TLR&#44; el componente elegido actuar&#225; como un medicamento&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del grupo de ensayos propuestos&#44; definimos como &#171;fase&#187; el conjunto de estados iniciales &#40;activo&#47;inactivo&#41; asociados a una o varias prote&#237;nas virales&#44; los cuales se declaran antes de iniciar una simulaci&#243;n&#46; Los experimentos que realizamos en &#171;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#187; inician con todas las prote&#237;nas virales en estado activo &#40;es decir&#44; los interruptores de prote&#237;nas sobre la GUI se posicionan en estado <span class="elsevierStyleItalic">on</span>&#41;&#46; Los experimentos que realizamos en &#171;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#187; inician con la prote&#237;na E7 en estado inactivo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;off&#41;</span>&#46; Los ensayos que realizamos en &#171;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#187; inician con la prote&#237;na E6 en estado inactivo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;off&#41;</span>&#46; Con base en este contexto&#44; realizamos 7 tipos de experimentos&#46; Cada experimento involucra 30 paciente virtuales&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La unidad de tiempo en las simulaciones corresponde a una semana &#40;un <span class="elsevierStyleItalic">tick</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 d&#237;as&#41;&#46; No obstante&#44; para eventos en los cuales la fracci&#243;n de tiempo ocurre en distintas medidas&#44; tales como d&#237;as&#44; horas&#44; minutos&#44; segundos o microsegundos&#44; este modelo convierte la unidad de tiempo por defecto y establece una equivalente al interior del procedimiento involucrado &#40;esto es&#44; un d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#59; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#59; y as&#237; sucesivamente&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el desarrollo de nuestro ejemplo en particular&#44; cada simulaci&#243;n corre durante 1&#46;400 semanas continuas&#46; Durante este lapso de tiempo simulado&#44; se toman registros en las semanas 48&#44; 53&#44; 156&#44; 208&#44; 300&#44; 500 y 1&#46;400&#46; Estas semanas espec&#237;ficas fueron seleccionadas por las siguientes razones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 48&#58; el tiempo medio utilizado en el reconocimiento de anticuerpos a partir de la detecci&#243;n primaria del ADN del VPH16 se ha reportado en 10&#44;5 meses en secreciones cervicales y 19&#44;1 meses en suero&#46; La p&#233;rdida de anticuerpos se ha reportado en 12 meses en secreciones cervicales y 13&#44;6 meses en suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 53&#58; entre uno y 2 a&#241;os de exposici&#243;n&#44; las infecciones por VPH son despejadas o suprimidas a trav&#233;s de la inmunidad mediada por c&#233;lulas a niveles indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 156&#58; varios trabajos han mostrado que la duraci&#243;n media de la infecci&#243;n por VPH&#44; entre mujeres que de base eran negativas para VPH&#44; var&#237;a entre 8&#44;5 y 19&#44;4 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; Este control es incluido en nuestro modelo&#44; dado que las semanas 48 y 53 se encuentran dentro de los rangos controlados previamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 208&#58; el desarrollo de una infecci&#243;n a largo plazo reporta un tiempo promedio de 5&#44;1 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 300&#58; varios estudios han mostrado que mujeres con alto riesgo de desarrollar VPH presentan una citolog&#237;a anormal a los 2 a&#241;os o CIN3 a los 4 a&#241;os&#44; luego de su exposici&#243;n ante el virus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">f&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 500&#58; se ha reportado que el c&#225;ncer cervical puede desarrollarse 10 a&#241;os despu&#233;s de la primera exposici&#243;n ante el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">g&#41;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Semana 1&#46;400&#58; se desea observar si luego de la intervenci&#243;n de una vacuna terap&#233;utica suministrada al paciente durante la simulaci&#243;n se presenta recurrencia de c&#225;ncer en los a&#241;os posteriores al despeje de las lesiones que emergen a partir de las infecciones por VPH16&#46;</p></li></ul></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la ejecuci&#243;n de este ejemplo en particular&#44; por cada una de las semanas referidas anteriormente recuperamos informaci&#243;n precisa que se deriva a partir del registro de los datos correspondientes&#46; Este registro considera los resultados reportados por HPV16-ALIFE respecto a&#58; 1&#41; niveles de expresi&#243;n de las prote&#237;nas virales &#40;E1&#44; E2&#44; E4&#44; E5&#44; E6&#44; E7&#44; L1&#44; L2&#41;&#59; 2&#41; estados de transici&#243;n de la enfermedad &#40;&#37;infecci&#243;n&#44; &#37;mutaci&#243;n&#44; &#37;malignidad&#44; &#37;neoplasia&#44; &#37;cin1&#44; &#37;cin2&#44; &#37;cin3&#44; &#37;prec&#225;ncer&#44; &#37;c&#225;ncer&#41;&#59; 3&#41; niveles de secreci&#243;n de la citocina IL-12&#44; y 4&#41; niveles de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n CTL&#46; No obstante&#44; es apropiado aclarar que nuestro modelo permite observar otros comportamientos&#44; adicionales a los propuestos en este ejemplo&#46; Este modelo adicionalmente permite observar comportamientos asociados con otras poblaciones celulares&#44; otras citocinas&#44; TLR y mol&#233;culas de superficie&#46; Por lo tanto&#44; ser&#225; el investigador quien decidir&#225; cu&#225;les variables seguir seg&#250;n su inter&#233;s particular&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">An&#225;lisis de los datos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los registros recopilados en los diferentes puntos de control &#40;semanas 48&#44; 53&#44; 156&#44; 208&#44; 300&#44; 500 y 1&#46;400&#41;&#44; se generan los valores promedio de los datos correspondientes a los pacientes simulados&#44; por cada tipo de experimento&#44; en cada una de las 3 fases planificadas&#46; Luego&#44; se generan los promedios de los ciclos que conforman cada una de las 3 fases establecidas&#44; para finalmente calcular los percentiles de las mediciones realizadas&#46; Con base en los percentiles calculados&#44; se realiza el an&#225;lisis de tendencia de las oncoprote&#237;nas virales E6 y E7&#44; la citocina IL-12 y la poblaci&#243;n de CTL&#44; con el prop&#243;sito de evidenciar si el SIS se activa y si la vacuna virtual logra eliminar las lesiones causadas por el VPH16&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">L&#243;gica funcional implementada en el prototipo HPV16-ALIFE</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prototipo funcional desarrollado considera ambas perspectivas&#44; tanto la externa como la interna&#46; La l&#243;gica funcional aplicada en este proceso de implementaci&#243;n se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> y se describe a continuaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente a cada una de las perspectivas&#44; este modelo establece las propiedades de la din&#225;mica global y local&#44; respectivamente&#46; La din&#225;mica global permite establecer las propiedades del microambiente externo&#46; La din&#225;mica local hace posible definir las propiedades del microambiente interno&#46; De este modo&#44; el microambiente externo se ve afectado por el ciclo de vida del VPH16 y el control de vacunas terap&#233;uticas&#46; El microambiente interno se ve afectado por el conjunto de poblaciones celulares&#44; TLR y citocinas&#46; Bajo tales circunstancias se construyen las interacciones entre componentes&#46; En principio&#44; se dise&#241;an las interacciones que surgen entre el ciclo de vida del VPH16 y las diferentes poblaciones celulares&#44; y luego aquellas que permiten inducir la actividad necesaria para desencadenar se&#241;ales de conectividad que producen v&#237;nculos entre TLR y citocinas&#46; De esta manera&#44; se establece un proceso de retroalimentaci&#243;n entre los par&#225;metros globales y los par&#225;metros de control&#46; A continuaci&#243;n&#44; se definen las interacciones que surgen entre las vacunas terap&#233;uticas que se desean evaluar y las diferentes poblaciones celulares&#44; TLR y citocinas&#46; De esta forma&#44; se establece un proceso de retroalimentaci&#243;n entre los par&#225;metros de control y par&#225;metros globales&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">HPV16-ALIFE define una l&#243;gica espec&#237;fica para el establecimiento del nivel de maduraci&#243;n de afinidad&#44; y tambi&#233;n para que se habiliten posibles interacciones entre poblaciones celulares&#46; Este modelo establece 3 categor&#237;as que involucran el grado de maduraci&#243;n de afinidad&#44; esto es&#58; baja&#44; media y alta&#46; Considerando que la hipermutaci&#243;n som&#225;tica representa un proceso principalmente estoc&#225;stico&#44; este modelo controla la maduraci&#243;n de afinidad generando un aleatorio que permite diferenciar los 3 grados de maduraci&#243;n referidos previamente&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Informaci&#243;n proporcionada por el prototipo HPV16-ALIFE</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo HPV16-ALIFE permite seguir el comportamiento de todos los componentes que lo definen&#44; de forma tal que se puede observar tanto la evoluci&#243;n del proceso asociado con la infecci&#243;n causada por el VPH16 como la respuesta del SIS que tiene origen en el hu&#233;sped humano&#46; Esta informaci&#243;n puede ser visualizada a trav&#233;s de la GUI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; la cual contiene un monitor principal y 166 monitores secundarios&#44; acompa&#241;ados de 9 gr&#225;ficas de tendencia&#46; Tales herramientas permiten evaluar y analizar el comportamiento del modelo en cualquier punto del tiempo&#46; A continuaci&#243;n&#44; se describe la informaci&#243;n contenida en cada una de estas herramientas&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitor principal&#58;</span> cada una de las poblaciones celulares incorporadas cuenta con una representaci&#243;n visual &#250;nica&#44; la cual les permite diferenciarse de otras poblaciones y hace que sea m&#225;s f&#225;cil para el usuario observar su movilidad&#46; Las poblaciones diferenciadas en este modelo incluyen&#58; c&#233;lulas B&#44; c&#233;lulas B de centro germinal&#44; c&#233;lulas plasm&#225;ticas de corta vida&#44; c&#233;lulas B de memoria de corta vida&#44; c&#233;lulas plasm&#225;ticas de larga vida&#44; c&#233;lulas B de memoria de larga vida&#44; anticuerpos&#44; DC plasmacitoides&#44; c&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer&#44;</span> c&#233;lulas T CD4&#43;&#44; c&#233;lulas T CD8&#43;&#44; linfocitos T citot&#243;xicos&#44; c&#233;lulas T CD8 de memoria&#44; queratinocitos&#44; DC foliculares&#44; c&#233;lulas T ayudadoras &#40;Th&#41; tipo 1&#44; Th tipo 2&#44; Th foliculares&#44; Th tipo 9&#44; Th tipo 17&#44; Th tipo 22&#44; c&#233;lulas T reguladoras y macr&#243;fagos tipo M1&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores estado prote&#237;nas virales&#58;</span> 8 monitores reportan los niveles de expresi&#243;n de cada una de las prote&#237;nas virales tempranas &#40;E1&#44; E2&#44; E4&#44; E5&#44; E6&#44; E7&#41; y tard&#237;as &#40;L1-L2&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores estados de transici&#243;n&#58;</span> 10 monitores muestran el porcentaje de c&#233;lulas que reportan estados de infecci&#243;n&#44; mutaci&#243;n&#44; premalignidad&#44; malignidad&#44; neoplasia&#44; CIN1&#44; CIN2&#44; CIN3&#44; prec&#225;ncer y c&#225;ncer&#44; respectivamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores citocinas&#58;</span> el estado de actividad de las citocinas TNF&#44; TGF&#44; IFN&#44; MIF&#44; junto con sus receptores&#44; se muestran en 17 monitores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">5&#41;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores interleucinas&#58;</span> el estado de actividad de las interleucinas junto con sus receptores son mostrados en 77 monitores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">6&#41;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores factores de crecimiento&#58;</span> 6 monitores revelan el estado de actividad de cada uno de los factores de crecimiento incorporados &#40;EGF&#44; EGFR&#44; G-CSF&#44; GM-CSF&#44; M-CSF&#44; VEGF&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">7&#41;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores prote&#237;nas proapopt&#243;ticas&#58;</span> 8 monitores muestran el estado de actividad de cada una de las prote&#237;nas proapopt&#243;ticas incorporadas &#40;BAX&#44; BAD&#44; BAK&#44; BCL-XL&#44; BIM&#44; BID&#44; Fas&#44; FasL&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">8&#41;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas&#58;</span> 2 monitores reportan el estado de actividad de las prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas incorporadas &#40;BCL-2&#44; MCL-1&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">9&#41;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitores v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n TLR&#58;</span> el estado de actividad de los componentes que ensamblan las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n TLR se muestra en 38 monitores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">10&#41;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;ficas poblaciones celulares&#58;</span> 3 gr&#225;ficas de tendencia reportan el comportamiento de cada una de las poblaciones celulares incorporadas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">11&#41;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;fica anticuerpos&#58;</span> esta gr&#225;fica muestra la tendencia reportada por los diferentes isotipos de anticuerpos expresados durante la simulaci&#243;n &#40;IgM&#44; IgG&#44; IgA&#44; IgG1&#44; IgG2&#44; IgG3&#44; IgG4&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">12&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;fica infecci&#243;n VPH16&#58;</span> esta gr&#225;fica exhibe la tendencia&#44; en tiempo de evoluci&#243;n&#44; de grupos de c&#233;lulas respecto a la presencia del virus&#46; Estos grupos incluyen&#58; c&#233;lulas que no se encuentran infectadas por el virus &#40;VPH16&#8722;&#41;&#44; c&#233;lulas que reportan estados infecciosos causados por VPH16 &#40;VPH16&#43;&#41;&#44; c&#233;lulas que reportan condiciones de progresi&#243;n de la enfermedad &#40;CIN1&#44; CIN2&#44; CIN3&#41; y c&#233;lulas que muestran condiciones de riesgo &#40;prec&#225;ncer y c&#225;ncer&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">13&#41;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;fica supresores de tumores&#58;</span> esta gr&#225;fica muestra la tendencia&#44; tanto en actividad como en inactividad&#44; de los supresores de tumores incorporados &#40;p53&#44; pRb&#44; p21&#44; Tert&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">14&#41;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;fica biomarcadores c&#225;ncer invasivo&#58;</span> esta gr&#225;fica muestra la tendencia de potenciales biomarcadores asociados al riesgo de desarrollar c&#225;ncer invasivo y met&#225;stasis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">15&#41;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;fica citocinas inmunoestimuladoras&#58;</span> esta gr&#225;fica muestra la tendencia en el comportamiento de citocinas que han estado involucradas en la biolog&#237;a del c&#225;ncer y que se encuentran clasificadas como citocinas supresoras de tumores&#46; Estas citocinas inducen inmunidad mediada por c&#233;lulas y respuestas antitumorales&#44; pero tambi&#233;n su constante expresi&#243;n puede promover procesos inflamatorios cr&#243;nicos que pueden desencadenar neoplasias&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">16&#41;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Gr&#225;fica citocinas inmunoinhibidoras&#58;</span> esta gr&#225;fica muestra la tendencia en el comportamiento de citocinas que han estado involucradas en la biolog&#237;a del c&#225;ncer y que se encuentran clasificadas como citocinas inmunoinhibidoras&#46; Estas citocinas inducen inmunidad humoral&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien este modelo considera un n&#250;mero de variables superior a aquellas desplegadas sobre la GUI del prototipo desarrollado&#44; la exposici&#243;n de tal informaci&#243;n se ve limitada por el espacio de visualizaci&#243;n disponible en la pantalla del ordenador utilizado &#40;tama&#241;o del monitor&#58; 21&#44;5 pulgadas&#41;&#44; lo cual impide mostrar la totalidad de las variables del modelo construido&#46; No obstante&#44; el prototipo desarrollado permite reemplazar algunos monitores establecidos por otros que se deseen observar&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se puede observar que cuando los pacientes simulados no reciben una vacuna terap&#233;utica&#44; las lesiones causadas por el VPH16 tienden a mostrar los niveles m&#225;s altos &#40;v&#233;ase la l&#237;nea de tendencia en color azul oscuro correspondiente al experimento EXP-1&#41;&#46; Cuando los pacientes reciben tratamiento con vacunas terap&#233;uticas&#44; se observa una disminuci&#243;n significativa en la severidad de las diferentes lesiones causadas por el VPH16 &#40;v&#233;anse las l&#237;neas de tendencia correspondientes a los experimentos EXP-2&#44; EXP-3&#44; EXP-4&#44; EXP-5&#44; EXP-6 y EXP-7&#41;&#46; Los resultados obtenidos permiten observar que las vacunas terap&#233;uticas aplicadas en los experimentos realizados logran controlar la condici&#243;n de c&#225;ncer de forma significativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a> A&#41;&#44; incluso con mejores resultados que en las lesiones que reportan menor grado de severidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a> B-E&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> se puede observar que cuando los pacientes simulados no reciben una vacuna terap&#233;utica&#44; los niveles de expresi&#243;n de las oncoprote&#237;nas virales E6 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a> C&#41; y E7 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a> D&#41; tienden a incrementarse &#40;v&#233;ase la l&#237;nea de tendencia en color azul oscuro correspondiente al experimento EXP-1&#41;&#46; En cambio&#44; cuando se administra una vacuna terap&#233;utica&#44; los niveles de expresi&#243;n de estas oncoprote&#237;nas reportan un descenso importante &#40;v&#233;anse las l&#237;neas de tendencia correspondientes a los experimentos EXP-2&#44; EXP-3&#44; EXP-4&#44; EXP-5&#44; EXP-6 y EXP-7&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se observa que en todos los casos donde una vacuna terap&#233;utica fue suministrada&#44; los niveles de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n CTL &#40;fig&#46; 5 B&#41; tienden a incrementarse&#44; al igual que los niveles de secreci&#243;n de la citocina IL-12 &#40;fig&#46; 5 A&#41;&#46; Ambos comportamientos se muestran como una respuesta exitosa del SIS ante la intervenci&#243;n de las vacunas terap&#233;uticas probadas en este modelo&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> A muestra el comportamiento de los niveles de secreci&#243;n que reporta la citocina IL-12 frente al desaf&#237;o planteado por cada una de las estrategias de vacunaci&#243;n probadas en HPV16-ALIFE &#40;EXP-2&#44; EXP-3&#44; EXP-4&#44; EXP-5&#44; EXP-6 y EXP-7&#41;&#46; Entre los 7 tipos de experimentos realizados&#44; el tipo 4 &#40;vacuna sin-adyuvante con carga DC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; reporta los niveles m&#225;s altos de secreci&#243;n&#44; y el experimento tipo 1 &#40;EXP-1&#58; sin vacuna&#41;&#44; los niveles m&#225;s bajos de IL-12&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> B muestra el comportamiento en los niveles de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n CTL frente a cada una de las estrategias de tratamiento probadas en HPV16-ALIFE &#40;EXP-2&#44; EXP-3&#44; EXP-4&#44; EXP-5&#44; EXP-6 y EXP-7&#41;&#44; las cuales involucran el suministro de una vacuna terap&#233;utica al hu&#233;sped virtual&#46; Dentro del conjunto de 6 clases de experimentos realizados con vacunaci&#243;n&#44; el experimento tipo 6 &#40;EXP-6&#58; vacuna con carga DC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y adyuvante Poly I&#58;C como ligando TLR3&#41; reporta los mayores niveles de proliferaci&#243;n celular de esta poblaci&#243;n&#44; y el experimento tipo-5 &#40;EXP-5&#58; vacuna con carga DC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y adyuvante IL-2&#41; los niveles m&#225;s reducidos&#46; No obstante&#44; en todos los experimentos que involucran la entrega de vacunas DC se observan incrementos en los niveles de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n CTL&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> C y D muestra el comportamiento que reportan en este modelo los niveles de expresi&#243;n de las prote&#237;nas virales E6 y E7 del VPH16&#44; respectivamente&#44; frente a cada uno de los tipos de experimentos realizados &#40;EXP-1&#44; EXP-2&#44; EXP-3&#44; EXP-4&#44; EXP-5&#44; EXP-6 y EXP-7&#41;&#46; Los mayores niveles de expresi&#243;n&#44; tanto de la prote&#237;na E6 como de la prote&#237;na E7&#44; son reportados en el EXP-1&#44; es decir&#44; cuando el hu&#233;sped no recibe una vacuna&#46; En los dem&#225;s experimentos&#44; que implican el suministro de una vacuna DC&#44; los niveles de expresi&#243;n de estas prote&#237;nas descienden de forma significativa&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">figura 6</a> muestra el comportamiento de los niveles de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n CTL frente al desaf&#237;o que representan las vacunas terap&#233;uticas con adyuvantes&#44; simuladas en el prototipo desarrollado&#46; Todas las vacunas con adyuvante evaluadas utilizan igual carga DC pero diferente adyuvante&#46; En esta figura tambi&#233;n se puede observar la tendencia resultante cuando se aplican una&#44; 2 o 3 dosis de la vacuna en evaluaci&#243;n&#44; seg&#250;n lo establecido por el modelo conforme a las condiciones del microambiente simulado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los experimentos realizados en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y cuando se utiliz&#243; IL-2 como adyuvante&#44; este modelo aplic&#243; como m&#225;ximo las 3 dosis que se programaron al inicio de la simulaci&#243;n&#46; El mayor nivel de proliferaci&#243;n de CTL se observ&#243; cuando el hu&#233;sped recibi&#243; estas 3 dosis&#46; Tanto en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> como en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; este modelo aplic&#243; como m&#225;ximo 2 de las3 dosis inicialmente programadas&#46; Cuando se utiliz&#243; un agonista TLR3 como adyuvante&#44; en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> este modelo solo aplic&#243; 2 de las 3 dosis programadas&#46; En fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; este modelo aplic&#243; exactamente una o 3 dosis&#44; nunca 2&#46; En fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; este modelo aplic&#243; como m&#225;ximo 3 dosis&#46; Cuando se utiliz&#243; un agonista TLR9 como adyuvante&#44; en las 3 fases de experimentos que se realizaron&#44; se aplicaron como m&#225;ximo las 3 dosis programadas de la vacuna terap&#233;utica en evaluaci&#243;n&#46; El mayor nivel de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n CTL se observ&#243; en los experimentos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; particularmente cuando el modelo aplic&#243; las 3 dosis de la vacuna&#46; Comparando el nivel de proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n de CTL inducida por las vacunas con los 3 tipos de adyuvantes evaluados en este modelo se observ&#243; que&#44; en promedio&#44; el agonista TLR9 &#40;CpG&#41; induce el mayor nivel de proliferaci&#243;n&#44; el segundo lugar lo ocupa el agonista TLR3 &#40;Poly I&#58;C&#41;&#44; y el tercer lugar la IL-2&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Halloran et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> definen la eficacia de la vacuna por susceptibilidad a la enfermedad como la tasa que resulta entre el riesgo relativo de infecci&#243;n o enfermedad en los individuos vacunados comparado con el de los individuos no vacunados&#46; Con base en estos conceptos y empleando los datos generados por cada uno de los experimentos ejecutados en el prototipo HPV16-ALIFE&#44; se calculan las tasas en cada una de las 3 fases y por cada tipo de lesi&#243;n &#40;CIN1&#44; CIN2&#44; CIN3&#44; prec&#225;ncer y c&#225;ncer&#41;&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">figura 7</a> A y B muestra la tendencia de la eficacia en las vacunas terap&#233;uticas probadas sin y con adyuvante&#44; respectivamente&#44; observadas en las simulaciones realizadas&#46; Estas gr&#225;ficas exhiben la tendencia del grupo de pacientes virtuales que recibe el tipo de vacuna espec&#237;fica en cada una de las fases&#44; pero no se observa el n&#250;mero de dosis suministradas en cada caso&#46; Por lo tanto&#44; este dato se suministra en el an&#225;lisis correspondiente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los experimentos realizados con vacunas sin adyuvantes&#44; donde se var&#237;a la carga de DC entre 10&#44; 100 y 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; bajo condiciones de c&#225;ncer&#44; la vacuna que mejor tasa promedio de eficacia reporta &#40;97&#44;16&#37;&#41; es aquella con carga DC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46; Bajo condiciones de prec&#225;ncer&#44; la vacuna que reporta la mejor tasa promedio de eficacia &#40;74&#44;83&#37;&#41; es aquella con carga DC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46; En lesiones CIN3&#44; la vacuna con mejor tasa promedio de eficacia &#40;55&#44;48&#37;&#41; corresponde a la vacuna con carga DC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando los experimentos realizados con vacunas terap&#233;uticas que utilizan adyuvantes&#44; donde la carga de DC se mantiene constante en 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL y se var&#237;a el adyuvante&#44; bajo condiciones de c&#225;ncer&#44; la vacuna que mejor tasa promedio de eficacia reporta &#40;97&#44;77&#37;&#41; es la que usa como adyuvante IL-2&#46; Bajo condiciones de prec&#225;ncer&#44; la vacuna que mejor tasa promedio de efectividad reporta &#40;77&#44;43&#37;&#41; es la que usa IL-2 como adyuvante&#46; En lesiones CIN3&#44; la vacuna con mejor tasa promedio de eficacia &#40;53&#44;44&#37;&#41; corresponde a la que usa TLR9 como adyuvante&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Analizando los datos por cada tipo de vacuna probada en el prototipo&#44; la tasa m&#225;s significativa observada en condiciones de c&#225;ncer y prec&#225;ncer corresponde a la vacuna terap&#233;utica que usa IL-2 como adyuvante&#46; En contraste&#44; la tasa m&#225;s significativa observada en lesiones CIN3 corresponde a las vacunas sin adyuvantes&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo el escenario en el cual los pacientes no reciben vacunas terap&#233;uticas &#40;EXP-1&#41;&#44; la condici&#243;n de c&#225;ncer cervical reporta un m&#225;ximo de 18&#44;86&#37;&#46; En contraste&#44; cuando los pacientes reciben alguna estrategia de vacunaci&#243;n &#40;EXP-2&#44; EXP-3&#44; EXP-4&#44; EXP-5&#44; EXP-6 y EXP-7&#41;&#44; la condici&#243;n de c&#225;ncer cervical muestra un descenso significativo&#44; reportando tasas m&#225;ximas entre 0&#44;48 y 3&#44;12&#37;&#44; las cuales var&#237;an de acuerdo con las especificaciones asociadas a cada vacuna terap&#233;utica que se est&#233; evaluando&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; entre las vacunas terap&#233;uticas evaluadas &#171;con adyuvante&#187;&#44; la que result&#243; ser m&#225;s efectiva para controlar la condici&#243;n de c&#225;ncer cervical fue aquella que utiliz&#243; IL-2 como adyuvante&#46; Entre las vacunas terap&#233;uticas evaluadas &#171;sin-adyuvantes&#187;&#44; la que mostr&#243; ser m&#225;s efectiva para controlar la condici&#243;n de c&#225;ncer cervical fue aquella que utiliz&#243; la carga m&#225;s alta de DC&#46; Con nuestro modelo&#44; otros eventos tambi&#233;n fueron evidenciados cuando una condici&#243;n de c&#225;ncer se encontraba activa&#44; tales como&#58; incrementos en la secreci&#243;n de la citocina IL-12&#44; incrementos en la proliferaci&#243;n de la poblaci&#243;n de CTL y descensos en los niveles de expresi&#243;n de las oncoprote&#237;nas virales E6 y E7&#46; Todos estos eventos ocurren como consecuencia de los efectos mediados por vacunas terap&#233;uticas de DC aut&#243;genas cargadas de ant&#237;genos E6&#47;E7&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; ning&#250;n otro modelo computacional ha simulado interacciones como las que HPV16-ALIFE propone con sus 3 dominios&#44; lo cual nos dificulta contrastar los resultados obtenidos con otros trabajos computacionales&#46; Por esta raz&#243;n&#44; nos basamos en ensayos cl&#237;nicos espec&#237;ficos realizados con pacientes del mundo real&#44; procurando comparar el comportamiento de componentes observados individualmente&#44; ya que no encontramos un ensayo que pueda evaluar de forma simult&#225;nea todos los componentes que integran este modelo&#46; No obstante&#44; esta labor resulta compleja debido a las mismas circunstancias que otros autores han mencionado hasta ahora&#46; Fundamentalmente&#44; resulta ser un desaf&#237;o comparar los resultados de varios estudios cl&#237;nicos&#44; al tener en cuenta que aquellos se realizan bajo diferentes caracter&#237;sticas de rendimiento&#44; sensibilidad y puntos de corte&#44; adem&#225;s de las diferencias que pueden aportar el dise&#241;o del estudio&#44; las definiciones de seropositividad&#44; las estrategias de an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y el tiempo de duraci&#243;n del seguimiento&#46; Es por ello que las comparaciones de los resultados obtenidos con nuestro modelo frente a determinados estudios cl&#237;nicos reales se realizan &#250;nicamente a nivel de tendencias&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comparaci&#243;n a nivel de tendencias significa que nos enfocamos en evaluar el comportamiento emergente de algunos elementos espec&#237;ficos del modelo&#44; los cuales pueden verse afectados cuando media una infecci&#243;n viral y&#47;o un tratamiento espec&#237;fico contra el c&#225;ncer&#46; Estos comportamientos emergentes los comparamos con algunos resultados de otros autores&#44; obtenidos a partir de ensayos cl&#237;nicos con pacientes vivos&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo anterior y en coherencia con lo explicado en la secci&#243;n de resultados&#44; entramos a analizar las tendencias observadas en las simulaciones ejecutadas en HPV16-ALIFE con relaci&#243;n a los niveles de secreci&#243;n de la citocina IL-12&#44; los niveles de expresi&#243;n de las oncoprote&#237;nas virales E6 y E7&#44; el comportamiento de la poblaci&#243;n de CTL y la eficacia de las vacunas terap&#233;uticas simuladas&#46; Finalmente&#44; esta informaci&#243;n nos permite discutir los resultados obtenidos a partir de experimentos aplicados en nuestro prototipo frente a los conseguidos por algunos estudios con grupos de pacientes tratados en la vida real&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n de los resultados observados en el modelo de vida artificial frente a estudios cl&#237;nicos del mundo real</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los experimentos realizados en HPV16-ALIFE nos permitieron simular pacientes con la enfermedad que no recibieron vacunas&#44; pacientes con la enfermedad que recibieron vacunas terap&#233;uticas sin adyuvantes y pacientes con la enfermedad que recibieron vacunas terap&#233;uticas con adyuvantes&#46; El an&#225;lisis de los resultados obtenidos nos permiti&#243; observar tendencias coincidentes con algunos estudios cl&#237;nicos del mundo real&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los siguientes estudios cl&#237;nicos&#44; cuya tendencia de sus resultados coincide con la nuestra&#44; fueron conducidos por&#58; 1&#41; Rainone et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y Wang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; respecto al comportamiento de IL-12&#59; 2&#41; Wu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y la tendencia observada en los niveles de expresi&#243;n de las prote&#237;nas E6 y E7&#44; el incremento en la poblaci&#243;n de CTL y la inmunidad protectora espec&#237;fica desencadenada contra las c&#233;lulas del c&#225;ncer cervical&#59; 3&#41; Chan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y el comportamiento de un agonista TLR9&#59; 4&#41; Wick y Webb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y los comportamientos de un agonista TLR3 y un agonista TLR9&#44; y 5&#41; Lin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y la evaluaci&#243;n del rendimiento de un adyuvante IL-2&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rainone et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> reportan en su estudio que la administraci&#243;n de DC cargadas de ant&#237;geno evocaron una fuerte respuesta antitumoral <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#44;</span> tal como mostraron mediante una activaci&#243;n general de c&#233;lulas inmunocompetentes y liberaci&#243;n de citocinas Th1&#46; La secreci&#243;n de IL-12 e IFN-&#947; fue significativamente incrementada en c&#233;lulas T cocultivadas con DC cargadas de ant&#237;geno&#44; en comparaci&#243;n con c&#233;lulas T cocultivadas con DC no cargadas&#46; Los datos de este estudio muestran una activaci&#243;n espec&#237;fica del sistema inmune contra el c&#225;ncer de mama&#46; Los resultados en HPV16-ALIFE tambi&#233;n evidenciaron una activaci&#243;n espec&#237;fica del sistema inmune contra el c&#225;ncer cervical&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> eval&#250;an el potencial inmunoterap&#233;utico de DC humanas cargadas con ant&#237;genos asociados al VPH16&#46; Los resultados de este estudio muestran actividad antitumoral&#44; especialmente respecto a la sobrerregulaci&#243;n de IL-12 y a la incrementada actividad de la poblaci&#243;n CTL&#44; luego del tratamiento con DC cargadas de ant&#237;genos&#46; Las DC cargadas con ant&#237;genos del VPH16 reportan una significativa inmunidad antitumoral en pacientes con c&#225;ncer cervical&#46; Los resultados observados en HPV16-ALIFE muestran que el tratamiento con DC aut&#243;genas cargadas con ant&#237;genos E6&#47;E7 de VPH16 inducen una respuesta inmune en pacientes con c&#225;ncer cervical&#44; lo cual se puede evidenciar en la sobrerregulaci&#243;n de IL-12&#44; en la incrementada actividad de CTL y en la disminuci&#243;n de la poblaci&#243;n de c&#233;lulas cancerosas&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> evidencian en su estudio que una vacuna DC modificada por genes E6&#47;E7 del VPH16 puede inducir apoptosis de c&#233;lulas cancerosas mediante la inducci&#243;n de CTL&#46; Los resultados observados en HPV16-ALIFE tambi&#233;n muestran que luego del tratamiento con DC aut&#243;genas cargadas con ant&#237;genos E6&#47;E7 de VPH16 hay una proliferaci&#243;n de CTL&#44; y esta poblaci&#243;n a su turno promueve apoptosis en c&#233;lulas cancerosas&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Chang et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> reportan en su estudio que un agonista TLR9 &#40;espec&#237;ficamente CpG&#41; mejora las respuestas CTL y erradica grandes tumores&#46; Los extraordinarios efectos antitumorales de la lipoprote&#237;na recombinante E7 &#40;rlipo-E7m&#41; y CpG-ODN reflejan la amplificaci&#243;n de las respuestas CTL y la represi&#243;n del entorno tumoral&#46; Los resultados observados en HPV16-ALIFE muestran que la vacuna de DC aut&#243;genas con adyuvante CpG &#40;ligando de TLR9&#41; induce respuesta antitumoral a partir de la inducci&#243;n de c&#233;lulas T CD8&#43; espec&#237;ficas de ant&#237;geno y su posterior diferenciaci&#243;n en CTL&#44; que luego participan en la reducci&#243;n de c&#233;lulas cancerosas&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wick y Webb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> evaluaron una vacuna denominada Pentarix&#44; basada en una prote&#237;na de fusi&#243;n recombinante que contiene oncoprote&#237;nas E7 a partir de 5 genotipos de VPH de alto riesgo&#46; Entre los genotipos estudiados&#44; VPH16 es incluido en combinaci&#243;n con un agonista TLR3 &#40;Poly I&#58;C&#41; o un agonista TLR9 &#40;CpG&#41;&#44; para ser suministrado a ratones por medio de una estrategia de inmunizaci&#243;n&#46; Este estudio muestra que la vacuna es capaz de provocar fuertes respuestas de las c&#233;lulas T CD8 contra el ant&#237;geno E7 mediante la prote&#237;na recombinante junto con el agonista TLR3 &#40;Poly I&#58;C&#41; o con el agonista TLR9 &#40;CpG&#41;&#46; Los resultados conseguidos en este estudio coinciden con las tendencias observadas en las simulaciones realizadas en HPV16-ALIFE&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> proponen como objetivo de su estudio mostrar si la potencia de la vacuna ADN que codifica el ant&#237;geno E7 de VPH16 puede ser mejorada mediante IL-2&#46; Ellos concluyen que el v&#237;nculo entre IL-2 y el ant&#237;geno E7 de VPH16 mejora significativamente la potencia de la vacuna ADN contra tumores que expresan E7&#46; Los resultados observados en HPV16-ALIFE muestran que la tasa m&#225;s alta en el control de c&#225;ncer y prec&#225;ncer se reporta en vacunas DC aut&#243;genas cargadas de ant&#237;genos E6&#47;E7 que utilizan como adyuvante IL-2&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los comportamientos observados en este modelo muestran que el SIS responde ante los microambientes que lo integran&#44; siendo estos inducidos por las interacciones entre sistema inmune&#44; ciclo de vida del VPH16 y vacunas terap&#233;uticas&#46; Todas las vacunas terap&#233;uticas que se simularon en HPV16-ALIFE mostraron que el SIS posee la capacidad de responder ante su actividad&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo muestra que a pesar de algunos vac&#237;os que la literatura reporta &#40;por ejemplo&#44; identificar la causa de la regresi&#243;n espont&#225;nea en el VPH o el mecanismo por el cual las c&#233;lulas plasm&#225;ticas localizan la m&#233;dula &#243;sea&#44; entre otros&#44; corresponden a eventos a&#250;n desconocidos&#41;&#44; es posible simular en un solo modelo los comportamientos de los 3 dominios propuestos&#44; incluyendo&#58; 1&#41; componentes involucrados en el sistema inmune&#59; 2&#41; respuestas que este sistema desencadena contra una infecci&#243;n persistente causada por VPH16 &#40;la cual puede inducir un c&#225;ncer cervical&#41;&#44; y c&#41; estrategias de vacunas terap&#233;uticas que tratan de erradicar la enfermedad&#46; Al vincular todos estos componentes dentro del modelo HPV16-ALIFE a trav&#233;s de reglas&#44; interacciones&#44; puntos de control&#44; estados y transiciones&#44; se hace posible simular acciones conocidas y evaluar la emergencia de patrones de comportamiento&#46; Este modelo tambi&#233;n posee la capacidad de estimular y&#47;o bloquear puntos cr&#237;ticos e inducir la sobrerregulaci&#243;n de poblaciones celulares espec&#237;ficas&#46; Con base en ello&#44; HPV16-ALIFE brinda la posibilidad de observar comportamientos que surgen a partir de estas interacciones&#44; generadas en un mundo de vida artificial&#44; donde probablemente los sesgos que se identifican en modelos animales podr&#237;an ser mitigados&#44; y los tiempos de pruebas y evaluaci&#243;n primaria podr&#237;an ser reducidos&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del hecho de que a&#250;n quedan temas por dilucidar relacionados con el sistema inmune y con el ciclo de vida del VPH16&#44; el modelo HPV16-ALIFE permite observar esta interacci&#243;n y simular experimentos de prueba que ayudan a generar una primera aproximaci&#243;n de los posibles comportamientos resultantes&#44; particularmente bajo escenarios donde se encuentran involucradas vacunas terap&#233;uticas&#46; Aunque las pruebas realizadas&#44; documentadas previamente&#44; recomiendan al uso de vacunas terap&#233;uticas DC aut&#243;genas&#44; este modelo permite proponer otros tipos de vacunas terap&#233;uticas tales como anti-PD1&#44; y tambi&#233;n definir los estados combinados de activaci&#243;n e inactivaci&#243;n de algunos componentes que forman parte de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de citocinas y TLR&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alcance del presente trabajo no considera demostrar la efectividad de los tipos de vacunas terap&#233;uticas utilizadas en los experimentos de prueba&#46; Sin embargo&#44; los resultados obtenidos nos permiten establecer el tipo de vacuna que&#44; a nivel individual y a nivel grupal&#44; resultan ser m&#225;s efectivas para el modelo al controlar lesiones que se originan en la infecci&#243;n por VPH16&#44; teniendo en cuenta las condiciones del microambiente simulado&#46; Esto no implica que la vacuna mejor calificada en este modelo resulte ser igualmente efectiva en el mundo real&#46; Sin embargo&#44; dada la similitud que se observa entre la tendencia que reporta la respuesta inmune simulada y los ensayos del mundo real&#44; se puede proponer un orden de evaluaci&#243;n distinto&#46; Este puede ser interpretado como una nueva gu&#237;a de evaluaci&#243;n en el momento de planificar ensayos diferentes para ser aplicados en otros modelos&#44; ya sea que se trate de modelos virtuales&#44; modelos animales o modelos humanos&#46; No obstante&#44; se hace necesario comprobarlo en el mundo real&#46; Si bien el orden de eficacia de las vacunas que propone este modelo podr&#237;a constituir una gu&#237;a&#44; comprobarlo en el mundo real se encuentra fuera del alcance del presente trabajo&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los experimentos virtuales realizados con el modelo HPV16-ALIFE muestran un SIS que ha reaccionado bajo ambas circunstancias&#58; cuando media un proceso infeccioso causado por el VPH16 y cuando se utiliza una vacuna terap&#233;utica como estrategia de tratamiento&#46; En particular&#44; las respuestas observadas en este modelo var&#237;an entre un experimento y otro dependiendo de la carga&#44; la dosis&#44; la frecuencia y los adyuvantes utilizados en cada simulaci&#243;n&#46; Al evaluar el comportamiento observado en nuestro modelo en comparaci&#243;n con algunos estudios cl&#237;nicos reportados previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;26</span></a>&#44; se evidencia que HPV16-ALIFE genera comportamientos similares a los informados por aquellos autores en sus estudios de la vida real&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe una entidad financiadora ni beca recibida&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.vacun.2021.07.003

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2024 Junio	9	9	18
2024 Mayo	9	8	17
2024 Abril	8	6	14
2024 Marzo	8	5	13
2024 Febrero	8	4	12
2024 Enero	6	0	6
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2023 Noviembre	9	0	9
2023 Octubre	23	0	23
2023 Septiembre	10	0	10
2023 Agosto	12	0	12
2023 Julio	14	0	14
2023 Junio	12	0	12
2023 Mayo	6	2	8
2023 Abril	6	1	7
2023 Marzo	5	5	10
2023 Febrero	4	4	8
2023 Enero	6	4	10
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