Inestabilidad genética, origen y evolución del cáncer y la inmunoterapia personalizada

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El sistema inmunitario responde de manera natural a la infección por los patógenos antigénicamente variables y el cáncer mediante la generación de un repertorio limitado de células T con una afinidad baja a media por los epítopos unidos a las moléculas de clase I del MHC (TCR/pMHC). Las vacunas con epítopos silvestres o neoepítopos inducen un repertorio mayor de las células T, pero de manera similar reconocen a los epítopos con afinidad baja a media, sin brindar protección contra los patógenos antigénicamente variables y el cáncer. Las vacunas basadas en las VEL inducen la activación de un repertorio amplio y diverso de las células T y con una afinidad bajo-mediana-alta de los TCR por los epítopos. Los linfocitos T activados por las VEL son capaces de reconocer no solamente al epítopo silvestre, sino también a la mayoría de las variantes del epítopo y, por consiguiente, contener la infección por los patógenos antigénicamente variables y el desarrollo del cáncer. Creado con BioRender.com" ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl cáncer es un conjunto de enfermedades relacionadas de etiología compleja, en donde las células transformadas proliferan de forma descontrolada e ilimitada hasta formar un tumor. De acuerdo con el Global Cancer Observatory (GLOBOCAN), en el año 2020 la incidencia global del cáncer informada fue de 19.292.789, en donde el cáncer de mama presentó la mayor incidencia y el cáncer pulmonar encabezó la lista de mortalidad. A pesar de que el cáncer abarca un conjunto de enfermedades distintas, existen cambios fisiológicos que resultan constantes a todos los tipos de tumores. Estos son conocidos como las firmas del cáncer e incluyen a: las señales proliferativas sostenidas, la evasión de los supresores del crecimiento, la activación de la invasión y la metástasis, la inducción de la angiogénesis, la resistencia a la muerte celular y la inmortalidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>. Todas las firmas distintivas del cáncer son producto de la inestabilidad genómica de las células tumorales y de la inflamación crónica. Sin embargo, no todas las mutaciones conducen al cáncer, sino solo aquellas que otorgan una ventaja a las células tumorales; estas son conocidas como las mutaciones conductoras, a diferencia de las mutaciones pasajeras que no favorecen el desarrollo del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a>. Se ha propuesto la hipótesis de la existencia de un fenotipo mutador resultado de una mutación en los genes que mantienen la estabilidad genómica, que sucede en las fases tempranas del cáncer y que pudiera desaparecer en estadios finales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015">3</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>. Por otra parte, durante la inflamación crónica, las especies reactivas producidas por las células del sistema inmunitario en el microambiente tumoral también causan daño en el ADN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025">5–7</a>.Actualmente, los principales tratamientos contra el cáncer incluyen la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>. Además, existe un conjunto de tratamientos que se conocen como las inmunoterapias que utilizan los componentes del sistema inmunitario para eliminar al tumor. Tradicionalmente, las inmunoterapias se han clasificado como activa o pasiva en dependencia de si se suministran los componentes ya activos del sistema inmunitario al paciente o si se promueve la activación de la respuesta inmunitaria dentro del paciente, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>. Las ventajas de utilizar al sistema inmunitario adaptativo en el tratamiento del cáncer son las mismas que para cualquier enfermedad causada por un patógeno, por ejemplo, la especificidad y la memoria.Para el desarrollo de las inmunoterapias activas contra el cáncer se han empleado 2 grandes grupos de antígenos: los antígenos asociados al tumor (TAA) y los antígenos específicos del tumor (TSA). Los TSA tienen como ventaja que solo se encuentran en las células tumorales, lo que evita el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias, además, por lo general, no están supeditados a los mecanismos de tolerancia, a diferencia de los TAA. Esto ha llevado al desarrollo de diferentes inmunoterapias que emplean a los TSA como antígenos para activar una respuesta celular en contra de las células tumorales. Por lo tanto, es necesario primeramente una correcta identificación de los TSA presentes en las células tumorales del paciente para poder realizar de manera exitosa la inmunoterapia personalizada.Los avances en las técnicas de secuenciación (exomas y ARNm) y la subsecuente disminución de los costos, han permitido la utilización de estas en la identificación de las mutaciones que codifican los TSA en el paciente. Sin embargo, actualmente se han descrito diversos procesos celulares que generan cambios en el repertorio de los epítopos, reconocidos por los linfocitos T, presentes en las moléculas de clase I (MHC-I) y II (MHC-II) del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). En consecuencia, estas técnicas de identificación empleadas solo han explorado una pequeña porción de los TSA que se generan en las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>. Además, las vacunas contra el cáncer tampoco han incluido satisfactoriamente la variable «tiempo». Actualmente, se ha descrito que el repertorio de los TSA es dinámico, esto se debe en parte a la presión que ejerce el sistema inmunitario al eliminar a las células tumorales que expresan los TSA más inmunogénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>. Por otra parte, la respuesta inmunitaria hacia los epítopos presentes en las células tumorales normalmente se encuentra rezagada en comparación con la generación de los TSA en las células tumorales. Las inmunoterapias futuras deben contemplar toda la variabilidad antigénica de las células tumorales de forma tal que la activación de los linfocitos T no solo reconozca el perfil de los epítopos presentes en las células tumorales al momento de administrar la inmunoterapia, sino también los futuros cambios que puedan ocurrir en el epítopo.Desregulación genética y/o antigénica del cáncerMutaciones en el ADNLas mutaciones son los cambios en la secuencia del ADN y, por lo tanto, modifican la información codificada por el gen. Las mutaciones ocurren como eventos aleatorizados en el genoma, inherentes al ciclo celular, como resultado de los errores en la replicación, repartición y/o reparación genética. Estas comprenden las inserciones, por ejemplo, la adición de una secuencia proveniente de un virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a> o las deleciones. Las deleciones que no son múltiplos de 3 cambian el marco de lectura (ORF), lo que lleva a la síntesis de nuevos polipéptidos que aportan nuevos epítopos al inmunopeptidoma, es decir, a todo el conjunto de péptidos presentados por las MHC-I y MHC-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>. Además, el cambio del ORF puede conducir a que el gen codifique una proteína sin actividad funcional, por ejemplo, P53, lo que puede repercutir en el mecanismo de regulación de la expresión de otros genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a>. Asimismo, las deleciones en las regiones no codificantes pueden modificar la expresión de algunos genes, por ejemplo, se ha descrito que las inserciones en el oncogen TAL1 y en el inhibidor de la apoptosis MCL1 resultan en nuevos sitios de unión para los factores de transcripción, lo que aumenta la transcripción de estos genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>Adicionalmente, existen mutaciones puntuales en las que una base se cambia por otra, lo que genera las mutaciones sinónimas y no sinónimas. Las mutaciones sinónimas son aquellas en las que existen alteraciones en las secuencias codificantes de un gen sin que se produzca una variación del residuo aminoacídico debido a la degeneración del código genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>. Sin embargo, se han descrito alteraciones en el inmunopeptidoma provocadas por las mutaciones sinónimas, principalmente en el proceso de corte y empalme (splicing) del ARNm a distintos niveles, lo que afecta los componentes reguladores capaces de identificar el sitio correcto donde debe ocurrir este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090">18</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>. El splicing incorrecto genera una nueva secuencia de nucleótidos que a su vez finalmente se traduce en nuevos epítopos que normalmente no se encuentran codificados en el gen con la mutación sinónima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. Igualmente, las mutaciones sinónimas pueden alterar la velocidad de la traducción del ARNm, lo que afecta la abundancia de las proteínas y, por ende, de sus epítopos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110">22</a>. Las mutaciones no sinónimas generan un cambio de un residuo aminoacídico por otro, esto puede conllevar a que la proteína pierda su actividad biológica o que gane función. En el cáncer de mama se han descrito mutaciones no sinónimas que provocan la pérdida de la función de p53. Además, se han informado mutaciones no sinónimas que generan una ganancia de la función, por ejemplo, en la enzima PI3K, que es una proteína que participa activamente en la tumorigénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>. Los cambios de los residuos aminoacídicos dentro de un epítopo producto de las mutaciones no sinónimas son las que mayormente se han empleado en las vacunas de neoepítopos contra el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120">24</a>.Cambios a nivel de los ARNActualmente, se han descrito diferentes procesos celulares que llevan a la modificación transitoria y regulable de las moléculas de ARN sin que esta modificación esté presente en el ADN. La metilación de la adenosina en la posición 6, N6-metiladenosina (m6A), es la modificación interna más común del ARNm y regula todo el metabolismo de esta molécula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>. La metilación es catalizada por las metiltransferasas, denominadas escritores, mientras que el proceso inverso es ejecutado por las desmetilasas denominadas borradores. La N6-metiladenosina en la región 5´ UTR de los ARNm regula la selección del codón de inicio de la traducción, lo que lleva a la traducción de distintos ORF en respuesta al estrés celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a>. Además, se ha descrito que esta modificación postranscripcional induce la traducción de los ARN no codificantes, por ejemplo, los ARNcirc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135">27</a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). También se ha probado que la metilación del ARNm promueve la traducción de determinados oncogenes como MYC y EGFR y de determinados inhibidores apoptóticos como Bcl-2, los cuales favorecen al desarrollo del tumor y afectan la abundancia de estas proteínas, lo que modifica también el proteoma de las células tumorales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140">28</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a>.La edición del ARN, sobre todo a nivel del ARNm, es un proceso que ocurre comúnmente en las células eucariotas. Este tipo de edición involucra el cambio de una base de adenosina a inosina, reacción catalizada por la enzima ADAR, que actúa tanto en las regiones codificantes como en las no codificantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150">30–32</a>. La inosina puede ser interpretada en la célula como guanosina, lo que genera cambios no sinónimos en los codones de los transcritos, esto conduce a la diversificación del transcriptoma y del proteoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165">33</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170">34</a>. Por ejemplo, la sobreexpresión de la enzima ADAR1 en el carcinoma hepatocelular edita el transcrito AZIN1, lo que genera la sustitución de la serina en el residuo 367 por una glicina, este cambio provoca un aumento en la invasión, la proliferación y la transformación celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0175">35–37</a>.Por otra parte, los ARN pueden modificar el proteoma de las células tumorales de una manera indirecta que no implica necesariamente cambios en su secuencia de nucleótidos, por ejemplo, las regiones potenciadoras en el ADN producen transcritos de ARN no codificante (ARNe), componentes necesarios para el buen funcionamiento de los propios potenciadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190">38</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195">39</a>; por lo tanto, una de las funciones principales que se le ha atribuido a los ARNe es que participan en la regulación de la expresión genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200">40</a>. En las células tumorales se han descrito cambios específicos en la síntesis de los ARNe que finalmente favorecen la progresión tumoral, por ejemplo, los ARNe promueven la activación de los oncogenes como MYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205">41</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210">42</a>. Además, se ha demostrado que los ARNe pueden provocar inestabilidad genética que finalmente guía a las mutaciones en el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0215">43</a>. En conjunto, tanto los cambios en la expresión genética como la inducción de mutaciones a nivel de los ARN son 2 mecanismos que conllevan finalmente a una alteración en el proteoma de las células y, por lo tanto, del inmunopeptidoma de las células cancerosas.Generación de neoepítopos en la traducciónLa formación de las cadenas polipeptídicas que conforman una proteína ocurre mediante el proceso de la traducción, a partir del ARNm en los ribosomas. La traducción es un proceso costoso energéticamente y que está altamente regulado. Los mecanismos de regulación para el control de la traducción tienen lugar en la fase de iniciación, en donde la asociación del ribosoma con el ARNm depende de un complejo de factores de iniciación eucarióticos, que en conjunto ayudan a seleccionar el codón de inicio AUG correcto en la secuencia del ARNm. Sin embargo, en la traducción en respuesta al estrés celular se ha descrito el empleo de otros codones de iniciación diferentes al AUG, que se encuentran fuera de la región codificante, por ejemplo, en las regiones 5´ UTR y 3´ UTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0220">44</a>. Por otra parte, el factor de iniciación eIF4E, que normalmente participa en la traducción de los ARNm debido a su asociación con CAP, se encuentra sobreexpresado en las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225">45</a>. Esta sobreexpresión conduce a la traducción preferencial de un conjunto de ARNm que normalmente tiene una expresión muy regulada debido a que codifican oncoproteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230">46</a>.Las secuencias del ADN que codifican proteínas en el genoma humano representan solamente un 2%, en cambio, actualmente se ha descrito que la mayor parte del genoma se expresa como transcritos no codificantes, que cobran relevancia en el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235">47</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0240">48</a>. El ARN largo no codificante (ARNlnc) está compuesto por más de 200 nucleótidos y tiene funciones reguladoras de la expresión genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245">49</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0250">50</a>. Además, posee una estructura similar a la del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255">51</a>, por lo tanto, se ha demostrado que una importante fracción de los ARNlnc se encuentra asociada a los ribosomas y que se pueden traducir en péptidos cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260">52</a>. Esto implica que la gran diversidad de los péptidos codificados por las regiones tradicionalmente clasificadas como «no codificantes» no son estudiados en la terapia contra el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0265">53</a>.Los productos defectuosos ribosomales (DRiP) son péptidos prematuros y mal plegados que se obtienen debido a los errores en la traducción, por ejemplo, debido a que la proteína no alcanza una conformación estable. Por este motivo, son degradados rápidamente vía proteosoma, aproximadamente 30 minutos posteriores a su síntesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0270">54</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275">55</a>. Los inmunoribosomas son un grupo especial de ribosomas que carecen de algunas de las proteínas ribosomales o que parte de sus proteínas no son funcionales. Se ha descrito que los inmunoribosomas son una fuente importante en la generación de los DRiP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0280">56</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0285">57</a>. La mayoría de los péptidos provenientes de una traducción no tradicional, por ejemplo, de las regiones no codificantes, de los cambios del ORF, de los errores en el proceso de splicing y de la traducción de las regiones 5´ UTR y 3´ UTR generados por los mecanismos previamente descritos se producen mediante DRiP debido a que son proteínas que no tienen una función celular. Por consiguiente, los DRiP constituyen una fracción considerable del inmunopeptidoma, e incluso, se cree que los péptidos más antigénicos provienen de los DRiP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0290">58</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).Proteosoma como generador de diversidad de epítoposEl proteosoma es un complejo proteico que tiene actividad proteasa y se encarga de eliminar de manera regulada a las proteínas que ya no cumplen una función en la célula. Por este motivo, la función del proteosoma influye de manera directa en la generación del inmunopeptidoma. Existen 3 mecanismos conocidos de variación del repertorio del inmunopeptidoma en los que participa directamente el proteosoma. El primero consiste en un proceso que surge como un subproducto de la función proteolítica de este complejo y se ha denominado splicing del proteosoma, que hace referencia al proceso de splicing que sucede en los ARNm. Los péptidos generados producto de la degradación en el proteosoma pueden unirse nuevamente mediante un enlace peptídico dentro del proteosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0295">59</a>. Esto implica que los péptidos que provienen de diferentes partes de la misma proteína o de diferentes proteínas ahora quedan enlazados de una manera que no se encuentran en la secuencia primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300">60</a>. Aunque se cree que este mecanismo es ineficiente, se ha demostrado que aproximadamente el 25% de los péptidos eluidos de las MHC-I han sufrido este proceso de splicing en el proteosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305">61</a>. Por otra parte, debido a que se han encontrado péptidos vinculados a las MHC-II que han sufrido un proceso de splicing se ha sugerido que otras proteasas pueden tener esta función<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310">62</a>.El IFN-γ induce en las células la expresión de genes que codifican a subunidades catalíticas del proteosoma diferentes a las que están presente normalmente en este complejo proteico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315">63</a>. A este nuevo proteosoma se le conoce como inmunoproteosoma y esencialmente es igual al proteosoma estándar, pero con mayor actividad similar a la quimiotripsina y menor actividad similar a la caspasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0320">64</a>. Esto provoca que la secuencia de los péptidos que surgen como producto de la degradación sean distintos entre ambos proteosomas, inclusive son exclusivos para cada tipo en determinados casos, lo que aumenta la diversidad de los epítopos que forman el inmunopeptidoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0325">65</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).Finalmente, los cambios en el repertorio de los péptidos presentados en las MHC-I también pueden ser generados por la ausencia de la actividad proteolítica del proteosoma. Este es un mecanismo que generalmente utilizan las células tumorales para disminuir el reconocimiento y/o eliminación por parte de las células del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0330">66</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0335">67</a>. Estos nuevos epítopos provienen en gran parte de la región de los péptidos señales de las proteínas que se traducen acoplados al retículo endoplásmico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0340">68</a>. Los péptidos señales normalmente se eliminan de la proteína madura por el retículo endoplásmico y luego quedan unidos a la membrana donde posteriormente sufren un corte proteolítico en su región central por la peptidasa del péptido señal. Los fragmentos pueden ser liberados directamente al lumen del retículo, donde pueden acceder a las MHC-I y ser presentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345">69</a>. Sin embargo, en condiciones donde la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos funciona correctamente, por un mecanismo aún no bien dilucidado, estos epítopos provenientes de los péptidos señales no están presentes en el inmunopeptidoma.Inmunoterapias contra el cáncerSistema inmunitario y cáncerEl sistema inmunitario previene la formación de los tumores principalmente mediante la eliminación de las infecciones causadas por los virus oncogénicos, la resolución de los procesos inflamatorios y la eliminación de las células transformadas mediante el proceso de inmunovigilancia orquestado por las células pertenecientes a la respuesta inmunitaria innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350">70</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0355">71</a>. La interacción compleja del sistema inmunitario con el cáncer se resume en el concepto de la inmunoedición, propuesto por el investigador Robert Schreiber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0360">72</a>. La inmunoedición plantea que el sistema inmunitario puede ejercer mecanismos tanto para reprimir, como para promover la progresión del cáncer y se divide en 3 fases: eliminación, equilibrio y escape<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0365">73</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370">74</a>.La eliminación es la fase en la que el sistema inmunitario es capaz de eliminar totalmente a las células transformadas y, por lo tanto, se recupera la normalidad en el tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375">75</a>. Sin embargo, en algunas ocasiones las células transformadas no son eliminadas totalmente y se entra en la fase de equilibrio, que de manera general se conoce como la fase de mayor duración y donde ocurre realmente la inmunoedición. En esta fase los linfocitos reconocen y eliminan específicamente a las células tumorales que presentan los antígenos más inmunogénicos, lo que permite que las otras células que presentan los antígenos menos inmunogénicos sobrevivan, a este proceso se le conoce como esculpido tumoral. De esta forma, se establece un equilibrio entre la eliminación por parte del sistema inmunitario y la proliferación por parte de las células tumorales. En la fase de escape la proliferación tumoral ya no es contenida y el tumor se hace visible clínicamente. Esta fase ocurre por los cambios en la población tumoral, por ejemplo, cuando el tumor está compuesto principalmente por las células poco inmunogénicas. Además, las células cancerosas pueden haber adquirido los mecanismos de supresión del sistema inmunitario, por ejemplo, la expresión de los ligandos (PD-L1) para los receptores de los checkpoints inmunitarios y la expresión/sobreexpresión de las citoquinas inmunosupresoras (IL-10 y TGF-β)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0380">76</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0385">77</a>. Adicionalmente, los cambios en el sistema inmunitario del paciente pueden promover la fase de escape, por ejemplo, mediante las inmunodeficiencias artificiales (tratamientos) o naturales (edad y/o enfermedad)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0390">78</a>.Terapia con los inhibidores de los checkpoints inmunitariosLas moléculas CTLA-4 y PD-1 son proteínas de membrana que se expresan en los linfocitos T luego de su activación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395">79</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0400">80</a>. El receptor CTLA-4 tiene similitud con la proteína coestimuladora CD28 presente también en los linfocitos T, sin embargo, la afinidad con que CTLA-4 reconoce a los ligandos B7 es superior a CD28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0405">81</a>. Por este motivo, CTLA-4 interrumpe la coestimulación mediada por CD28. La porción citoplasmática de estos receptores recluta a las fosfatasas que desfosforilan e inactivan a las diferentes moléculas que participan en la señalización inducida por el TCR y de esta forma reducen la activación de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0410">82</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415">83</a>. A pesar de sus similitudes funcionales, la regulación de los receptores CTLA-4 y PD-1 sobre los linfocitos T es diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420">84</a>. CTLA-4 ejerce su función reguladora dentro de los órganos linfoides y participa principalmente en regular la activación de los linfocitos T. Además, el receptor CTLA-4 se expresa preferentemente en los linfocitos T reguladores (Treg)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425">85</a>. Por otra parte, PD-1 ejerce su función reguladora en la periferia de una manera más localizada, donde es importante para frenar la función efectora de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0430">86</a>.La inmunoterapia con los Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) se basa en bloquear, con el uso de los anticuerpos monoclonales, estas vías que regulan negativamente la actividad efectora o la activación de los linfocitos T y así potenciar la respuesta antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0435">87</a>. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra CTLA-4 que demostró aumentar la respuesta antitumoral y la supervivencia en los pacientes con melanoma y en el 2011 recibió la aprobación por la FDA (U.S. Food and Drug Administration) para el tratamiento de los pacientes con melanoma en estadio III/IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440">88</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0445">89</a>. Los anticuerpos monoclonales pembrolizumab y nivolumab reconocen al PD-1 y su efecto antitumoral condujo a que se aprobaran en el 2014 por la FDA para el tratamiento de los pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450">90</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455">91</a>. Actualmente se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales, que se unen a PD-1/PDL1, que ya han sido aprobados por la FDA, además, continúa la búsqueda de nuevas moléculas que participan en la regulación negativa de los linfocitos T para ser incorporadas en la inmunoterapia con los ICI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460">92</a>.La inmunoterapia con los ICI ha revolucionado el campo de la inmunoterapia y a los investigadores James P. Allison y Tasuku Honjo, que son los líderes en las investigaciones con estas moléculas y su papel en la inmunoterapia contra el cáncer, se les otorgó el premio Nobel en Medicina y Fisiología en el 2018. La combinación de los ICI con los agentes quimioterapéuticos y con la radioterapia ha demostrado una mejora en la tasa de respuesta global en los pacientes con cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0465">93</a>. De manera general, se ha observado que los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse son los que presentan tumores con una alta carga mutacional porque aumenta la probabilidad de generar una respuesta hacia los neoepítopos inmunogénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0470">94</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0475">95</a>. Esto se debe, principalmente, a la presencia de los linfocitos T específicos por los neoepítopos, por lo tanto, la combinación de los ICI con las vacunas terapéuticas abrirá nuevas posibilidades en la inmunoterapia contra el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0480">96</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0485">97</a>. En 2020, Ott et al. presentaron un ensayo clínico en el que combinaron una vacuna personalizada de neoepítopos junto con nivolumab en los pacientes con melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de vejiga, en el que se informó que los pacientes generaron respuestas duraderas de linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos por los neoepítopos, además de no reportar reacciones adversas severas por el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0490">98</a>.VacunasEl desarrollo de las vacunas terapéuticas contra el cáncer ha avanzado consideradamente desde el descubrimiento de los antígenos tumorales restringidos por las moléculas del MHC desde la década de 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0495">99</a>. Las células dendríticas (DC) son las principales células que presentan los antígenos y que activan a los linfocitos T CD8+ y CD4+. Las DC juegan un papel primordial en la inmunidad antitumoral, por este motivo, han sido el centro de una amplia gama de estudios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0500">100</a>. Las vacunas con base en las DC se preparan mediante la obtención de los monocitos circulantes de los pacientes o de un donante para su amplificación y diferenciación ex vivo a DC maduras con el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en presencia de los antígenos tumorales (TAA o TSA) en forma de péptidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0505">101</a>, ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0510">102</a>, vectores de expresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0515">103</a> y lisado de las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0520">104</a> para su posterior reinfusión al paciente. Con este enfoque se pretende que las DC activen eficazmente una respuesta inmunitaria que reconozca y elimine a las células tumorales. La FDA en el 2010 aprobó sipuleucel-T que es una vacuna de DC autólogas para los pacientes con cáncer de próstata metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0525">105</a>. Sipuleucel se genera al cultivar las células mononucleares de la sangre periférica con una proteína de fusión que combina la fosfatasa ácida prostática con el GM-CSF recombinante. Los resultados luego del tratamiento con sipuleucel mostraron una supervivencia en los pacientes de 4 meses al compararse con el placebo, sin embargo, esta terapia presenta una alta relación costo/beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0530">106</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535">107</a>.Por otra parte, las vacunas pueden utilizar los péptidos derivados de los antígenos tumorales (TAA o TSA) junto con un adyuvante o agentes inmunoestimuladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0540">108</a>. De esta forma se promueve igualmente la activación de los linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos por el epítopo incluido en la vacunación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545">109</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550">110</a>. La eficacia de la respuesta en este formato depende del antígeno y de su tamaño, es decir, los péptidos cortos (8-12 residuos) se unen directamente a las MHC-I y, generalmente, no activan a los linfocitos T CD4+. Por otra parte, los péptidos largos (25-30 residuos) incluyen tanto los epítopos de los linfocitos T CD4+ como de los CD8+, lo que le otorga una ventaja terapéutica superior comparados a los péptidos cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555">111</a>. Esto se debe a que los linfocitos T CD4+ ayudan a potenciar la actividad citotóxica de los linfocitos T CD8+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0560">112</a>.Adicionalmente, otro formato de vacunas son las que emplean el ADN recombinante que codifica a los antígenos tumorales para expresar selectivamente o asegurar una modificación postraduccional adecuada y mejorar la inmunogenicidad del antígeno. El ADN puede ser incorporado dentro de un virus o vector que es inyectado en el paciente o transfectado directamente en las DC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0565">113–115</a>. En los últimos 10 años se han informado diversos estudios de vacunas basadas en ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0580">116</a>, sin embargo, las vacunas de ADN retrasan el crecimiento tumoral y provocan una respuesta inmunitaria, pero rara vez son capaces de eliminar el tumor.El avance en las técnicas de secuenciación con la consecuente disminución de los precios ha permitido que sea factible la secuenciación del genoma de los pacientes con cáncer. Esto ha posibilitado detectar los TSA presentes en los tumores y elaborar vacunas personalizadas que solo contemplan los neoepítopos. Las vacunas de neoepítopos se han probado en los principales formatos ya descritos previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0585">117</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590">118</a>. Sin embargo, la metodología que se emplea en la identificación de los neoepítopos no permite identificar todo el repertorio de los TSA que una célula tumoral posee, lo que excluye a una gran parte de los neoepítopos que se generan por los mecanismos descritos previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0595">119</a>. Además, se ha observado que las células tumorales pueden continuar con la evasión inmunitaria pese a la expresión de estos epítopos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0600">120</a>. A pesar de la potencialidad de las vacunas de neoepítopos, estas no han avanzado en las fases de los ensayos clínicos en parte debido a la poca eficacia demostrada en los ensayos de fase I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0605">121</a>. Esto puede deberse a que los neoepítopos presentes en el tumor ya han pasado por el proceso de inmunoedición (esculpido), de forma tal que los que están presentes son poco inmunogénicos, es decir, tienen el sesgo del superviviente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0610">122</a>.Vacunas basadas en las Bibliotecas de Epítopos VariablesA pesar de que en los últimos años ha habido un gran avance en el conocimiento de la biología y en los tratamientos del cáncer, las inmunoterapias y en particular las vacunas contra el cáncer, siguen siendo un problema no resuelto del todo. La principal dificultad radica en la variabilidad genética/antigénica resultado de la inestabilidad genómica y de la presión selectiva del sistema inmunitario previamente descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0615">123</a>. Por lo tanto, para el desarrollo de una vacuna eficaz contra el cáncer, son necesarias estrategias alternativas que enfrenten la variabilidad presente y futura de los antígenos tumorales.En nuestro equipo de investigación hemos desarrollado un concepto innovador para la construcción de las vacunas contra el cáncer u otros patógenos que son genética y/o antigénicamente variables, denominadas Bibliotecas de Epítopos Variables (VEL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620">124</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625">125</a>. Este nuevo tipo de inmunógenos son bibliotecas combinatorias de variantes de un epítopo inmunodominante reconocido por los linfocitos T CD8+, donde del 30 al 50% de los residuos aminoacídicos dentro del epítopo son reemplazados por cualquiera de los 20 aminoácidos. En dependencia del número de residuos sustituidos, se genera una biblioteca que contiene un repertorio de miles a millones de variantes del epítopo silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620">124</a>. En 2009, se demostró que los ratones inmunizados con una VEL de un epítopo derivado de la proteína gp120 del VIH-1 activó una respuesta celular potente y duradera específica para la mayoría de las variantes de la biblioteca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620">124</a>. Además, los sueros de los ratones inmunizados con la VEL neutralizaron 5 de 10 aislados víricos primarios de un panel de referencia de nivel 2 de VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625">125</a>.Posteriormente, se construyó una VEL derivada del TAA, survivina y se probó que redujo el crecimiento tumoral en un modelo murino de adenocarcinoma de mama con la línea celular 4T1 en los tratamientos profilácticos y terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0630">126</a>. En el 2018 se generaron 2 VEL derivadas de las moléculas de clase I clásica y no clásica del MHC, H2-K y Qa-1, respectivamente. El tratamiento con estas VEL demostraron igualmente la reducción del crecimiento tumoral y la inhibición de las lesiones metastásicas en los pulmones de los ratones portadores del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0635">127</a>. Recientemente, se generaron varias VEL multiepitópicas del TAA survivina que indujeron la inhibición del crecimiento tumoral y una fuerte reducción de las lesiones metastásicas en los pulmones de los ratones tratados con las VEL. Además, demostramos un aumento en la infiltración de los linfocitos T en el tumor, respuestas inmunitarias celulares amplias inducidas por la vacuna en los bazos, los tumores y los pulmones de los ratones, así como una reducción de las células inmunosupresoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0640">128</a>.El fundamento del éxito de las vacunas basadas en las VEL contra los patógenos antigénicamente variables y el cáncer es que estos inmunógenos contienen un gran número de variantes de los epítopos, lo que permite la presentación simultánea de los epítopos alterados al sistema inmunitario. Esto induce la activación de un repertorio amplio y diverso de linfocitos T capaces de reconocer no solamente al epítopo silvestre sino también a la mayoría de las variantes del epítopo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>). Teniendo en cuenta que el repertorio de los TCR de los linfocitos T y los epítopos derivados del cáncer son de origen aleatorio y las VEL en su complejidad de las variantes portan mutaciones aleatorias, esto nos permite estar un paso adelante de esa variabilidad genética/antigénica de los patógenos antigénicamente variables y el cáncer.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>ConclusionesEn la actualidad, la diversidad de los mecanismos celulares en los que se generan los neoepítopos en las células tumorales no se ha contemplado satisfactoriamente en las inmunoterapias contra el cáncer, específicamente en las vacunas de neoepítopos. La identificación de todos los neoepítopos presentes en las células tumorales del paciente probablemente permitirá evaluar una mayor cantidad de epítopos y de este modo generar una vacuna personalizada con mayor eficacia antitumoral. Por otra parte, la inclusión de una mayor cantidad y/o calidad de neoepítopos, es decir, epítopos más inmunogénicos, en la formulación de las vacunas no resuelve del todo el constante cambio y la generación de los neoepítopos en las células tumorales. Las VEL al incluir miles o millones de variantes de un epítopo (silvestre o neoepítopo), es una estrategia más eficaz en la activación de una respuesta inmunitaria hacia los posibles cambios que puedan ocurrir en el epítopo en comparación con las vacunas que incluyen una única versión del epítopo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">2</a>.AgradecimientosLos autores desean agradecer a la Universidad Nacional Autónoma de México por la formación académica que nos ha brindado. Los autores desean agradecer a Allan Noé Domínguez-Romero por la ayuda en la elaboración de las figuras.FinanciaciónEl presente trabajo ha sido financiado por PAPIIT-UNAM (IN205216) y CONACyT (N283036), México, al Dr. Karen Manoutcharian. Josué Odales y Fernando Martínez-Cortés reciben ayuda económica de la beca de CONACyT y pertenecen al Posgrado en Ciencias Bioquímicas y Biomédicas en la UNAM, respectivamente.Conflicto de interesesNinguno." 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Asimismo, la traducción de las regiones 5 ́ UTR y 3 ́ UTR, así como de ARN no codificantes y de distintos ORF generan una diversidad de neoepítopos en las células tumorales. Por último, el inmunoproteosoma al contener otras subunidades diferentes al proteosoma constitutivo genera un nuevo repertorio de epítopos. Adicionalmente, la ausencia de la actividad del proteosoma modifica los epítopos presentes en las moléculas de clase I del MHC, principalmente representado por epítopos provenientes de los péptidos señales de las proteínas. 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Las vacunas con epítopos silvestres o neoepítopos inducen un repertorio mayor de las células T, pero de manera similar reconocen a los epítopos con afinidad baja a media, sin brindar protección contra los patógenos antigénicamente variables y el cáncer. Las vacunas basadas en las VEL inducen la activación de un repertorio amplio y diverso de las células T y con una afinidad bajo-mediana-alta de los TCR por los epítopos. Los linfocitos T activados por las VEL son capaces de reconocer no solamente al epítopo silvestre, sino también a la mayoría de las variantes del epítopo y, por consiguiente, contener la infección por los patógenos antigénicamente variables y el desarrollo del cáncer. Creado con BioRender.com" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:128 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." 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Inestabilidad genética, origen y evolución del cáncer y la inmunoterapia personalizada

Genomic instability, origin and evolution of cancer, and personalized immunotherapy

Jorge Maruria, Fernando Martínez-Cortésb, Josué Odalesb, Karen Manoutcharianb,

Autor para correspondencia

karman@unam.mx

Autor para correspondencia.

a Plan de Estudios Combinados en Medicina (PECEM-MD/PhD), Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Ciudad de México, México

b Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Ciudad de México, México

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las se&#241;ales proliferativas sostenidas&#44; la evasi&#243;n de los supresores del crecimiento&#44; la activaci&#243;n de la invasi&#243;n y la met&#225;stasis&#44; la inducci&#243;n de la angiog&#233;nesis&#44; la resistencia a la muerte celular y la inmortalidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Todas las firmas distintivas del c&#225;ncer son producto de la inestabilidad gen&#243;mica de las c&#233;lulas tumorales y de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#46; Sin embargo&#44; no todas las mutaciones conducen al c&#225;ncer&#44; sino solo aquellas que otorgan una ventaja a las c&#233;lulas tumorales&#59; estas son conocidas como las mutaciones conductoras&#44; a diferencia de las mutaciones pasajeras que no favorecen el desarrollo del c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Se ha propuesto la hip&#243;tesis de la existencia de un fenotipo mutador resultado de una mutaci&#243;n en los genes que mantienen la estabilidad gen&#243;mica&#44; que sucede en las fases tempranas del c&#225;ncer y que pudiera desaparecer en estadios finales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por otra parte&#44; durante la inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#44; las especies reactivas producidas por las c&#233;lulas del sistema inmunitario en el microambiente tumoral tambi&#233;n causan da&#241;o en el ADN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; los principales tratamientos contra el c&#225;ncer incluyen la cirug&#237;a&#44; la quimioterapia y la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existe un conjunto de tratamientos que se conocen como las inmunoterapias que utilizan los componentes del sistema inmunitario para eliminar al tumor&#46; Tradicionalmente&#44; las inmunoterapias se han clasificado como activa o pasiva en dependencia de si se suministran los componentes ya activos del sistema inmunitario al paciente o si se promueve la activaci&#243;n de la respuesta inmunitaria dentro del paciente&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las ventajas de utilizar al sistema inmunitario adaptativo en el tratamiento del c&#225;ncer son las mismas que para cualquier enfermedad causada por un pat&#243;geno&#44; por ejemplo&#44; la especificidad y la memoria&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el desarrollo de las inmunoterapias activas contra el c&#225;ncer se han empleado 2 grandes grupos de ant&#237;genos&#58; los ant&#237;genos asociados al tumor &#40;TAA&#41; y los ant&#237;genos espec&#237;ficos del tumor &#40;TSA&#41;&#46; Los TSA tienen como ventaja que solo se encuentran en las c&#233;lulas tumorales&#44; lo que evita el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias&#44; adem&#225;s&#44; por lo general&#44; no est&#225;n supeditados a los mecanismos de tolerancia&#44; a diferencia de los TAA&#46; Esto ha llevado al desarrollo de diferentes inmunoterapias que emplean a los TSA como ant&#237;genos para activar una respuesta celular en contra de las c&#233;lulas tumorales&#46; Por lo tanto&#44; es necesario primeramente una correcta identificaci&#243;n de los TSA presentes en las c&#233;lulas tumorales del paciente para poder realizar de manera exitosa la inmunoterapia personalizada&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n &#40;exomas y ARNm&#41; y la subsecuente disminuci&#243;n de los costos&#44; han permitido la utilizaci&#243;n de estas en la identificaci&#243;n de las mutaciones que codifican los TSA en el paciente&#46; Sin embargo&#44; actualmente se han descrito diversos procesos celulares que generan cambios en el repertorio de los ep&#237;topos&#44; reconocidos por los linfocitos T&#44; presentes en las mol&#233;culas de clase I &#40;MHC-I&#41; y II &#40;MHC-II&#41; del complejo principal de histocompatibilidad &#40;MHC&#41;&#46; En consecuencia&#44; estas t&#233;cnicas de identificaci&#243;n empleadas solo han explorado una peque&#241;a porci&#243;n de los TSA que se generan en las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las vacunas contra el c&#225;ncer tampoco han incluido satisfactoriamente la variable &#171;tiempo&#187;&#46; Actualmente&#44; se ha descrito que el repertorio de los TSA es din&#225;mico&#44; esto se debe en parte a la presi&#243;n que ejerce el sistema inmunitario al eliminar a las c&#233;lulas tumorales que expresan los TSA m&#225;s inmunog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la respuesta inmunitaria hacia los ep&#237;topos presentes en las c&#233;lulas tumorales normalmente se encuentra rezagada en comparaci&#243;n con la generaci&#243;n de los TSA en las c&#233;lulas tumorales&#46; Las inmunoterapias futuras deben contemplar toda la variabilidad antig&#233;nica de las c&#233;lulas tumorales de forma tal que la activaci&#243;n de los linfocitos T no solo reconozca el perfil de los ep&#237;topos presentes en las c&#233;lulas tumorales al momento de administrar la inmunoterapia&#44; sino tambi&#233;n los futuros cambios que puedan ocurrir en el ep&#237;topo&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Desregulaci&#243;n gen&#233;tica y&#47;o antig&#233;nica del c&#225;ncer</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Mutaciones en el ADN</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones son los cambios en la secuencia del ADN y&#44; por lo tanto&#44; modifican la informaci&#243;n codificada por el gen&#46; Las mutaciones ocurren como eventos aleatorizados en el genoma&#44; inherentes al ciclo celular&#44; como resultado de los errores en la replicaci&#243;n&#44; repartici&#243;n y&#47;o reparaci&#243;n gen&#233;tica&#46; Estas comprenden las inserciones&#44; por ejemplo&#44; la adici&#243;n de una secuencia proveniente de un virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> o las deleciones&#46; Las deleciones que no son m&#250;ltiplos de 3 cambian el marco de lectura &#40;ORF&#41;&#44; lo que lleva a la s&#237;ntesis de nuevos polip&#233;ptidos que aportan nuevos ep&#237;topos al inmunopeptidoma&#44; es decir&#44; a todo el conjunto de p&#233;ptidos presentados por las MHC-I y MHC-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el cambio del ORF puede conducir a que el gen codifique una prote&#237;na sin actividad funcional&#44; por ejemplo&#44; P53&#44; lo que puede repercutir en el mecanismo de regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de otros genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Asimismo&#44; las deleciones en las regiones no codificantes pueden modificar la expresi&#243;n de algunos genes&#44; por ejemplo&#44; se ha descrito que las inserciones en el oncogen TAL1 y en el inhibidor de la apoptosis MCL1 resultan en nuevos sitios de uni&#243;n para los factores de transcripci&#243;n&#44; lo que aumenta la transcripci&#243;n de estos genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; existen mutaciones puntuales en las que una base se cambia por otra&#44; lo que genera las mutaciones sin&#243;nimas y no sin&#243;nimas&#46; Las mutaciones sin&#243;nimas son aquellas en las que existen alteraciones en las secuencias codificantes de un gen sin que se produzca una variaci&#243;n del residuo aminoac&#237;dico debido a la degeneraci&#243;n del c&#243;digo gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han descrito alteraciones en el inmunopeptidoma provocadas por las mutaciones sin&#243;nimas&#44; principalmente en el proceso de corte y empalme &#40;<span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>&#41; del ARNm a distintos niveles&#44; lo que afecta los componentes reguladores capaces de identificar el sitio correcto donde debe ocurrir este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> incorrecto genera una nueva secuencia de nucle&#243;tidos que a su vez finalmente se traduce en nuevos ep&#237;topos que normalmente no se encuentran codificados en el gen con la mutaci&#243;n sin&#243;nima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Igualmente&#44; las mutaciones sin&#243;nimas pueden alterar la velocidad de la traducci&#243;n del ARNm&#44; lo que afecta la abundancia de las prote&#237;nas y&#44; por ende&#44; de sus ep&#237;topos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Las mutaciones no sin&#243;nimas generan un cambio de un residuo aminoac&#237;dico por otro&#44; esto puede conllevar a que la prote&#237;na pierda su actividad biol&#243;gica o que gane funci&#243;n&#46; En el c&#225;ncer de mama se han descrito mutaciones no sin&#243;nimas que provocan la p&#233;rdida de la funci&#243;n de p53&#46; Adem&#225;s&#44; se han informado mutaciones no sin&#243;nimas que generan una ganancia de la funci&#243;n&#44; por ejemplo&#44; en la enzima PI3K&#44; que es una prote&#237;na que participa activamente en la tumorig&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los cambios de los residuos aminoac&#237;dicos dentro de un ep&#237;topo producto de las mutaciones no sin&#243;nimas son las que mayormente se han empleado en las vacunas de neoep&#237;topos contra el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Cambios a nivel de los ARN</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se han descrito diferentes procesos celulares que llevan a la modificaci&#243;n transitoria y regulable de las mol&#233;culas de ARN sin que esta modificaci&#243;n est&#233; presente en el ADN&#46; La metilaci&#243;n de la adenosina en la posici&#243;n 6&#44; N<span class="elsevierStyleSup">6</span>-metiladenosina &#40;m<span class="elsevierStyleSup">6</span>A&#41;&#44; es la modificaci&#243;n interna m&#225;s com&#250;n del ARNm y regula todo el metabolismo de esta mol&#233;cula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La metilaci&#243;n es catalizada por las metiltransferasas&#44; denominadas escritores&#44; mientras que el proceso inverso es ejecutado por las desmetilasas denominadas borradores&#46; La N<span class="elsevierStyleSup">6</span>-metiladenosina en la regi&#243;n 5&#180; UTR de los ARNm regula la selecci&#243;n del cod&#243;n de inicio de la traducci&#243;n&#44; lo que lleva a la traducci&#243;n de distintos ORF en respuesta al estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha descrito que esta modificaci&#243;n postranscripcional induce la traducci&#243;n de los ARN no codificantes&#44; por ejemplo&#44; los ARNcirc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se ha probado que la metilaci&#243;n del ARNm promueve la traducci&#243;n de determinados oncogenes como MYC y EGFR y de determinados inhibidores apopt&#243;ticos como Bcl-2&#44; los cuales favorecen al desarrollo del tumor y afectan la abundancia de estas prote&#237;nas&#44; lo que modifica tambi&#233;n el proteoma de las c&#233;lulas tumorales <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edici&#243;n del ARN&#44; sobre todo a nivel del ARNm&#44; es un proceso que ocurre com&#250;nmente en las c&#233;lulas eucariotas&#46; Este tipo de edici&#243;n involucra el cambio de una base de adenosina a inosina&#44; reacci&#243;n catalizada por la enzima ADAR&#44; que act&#250;a tanto en las regiones codificantes como en las no codificantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46; La inosina puede ser interpretada en la c&#233;lula como guanosina&#44; lo que genera cambios no sin&#243;nimos en los codones de los transcritos&#44; esto conduce a la diversificaci&#243;n del transcriptoma y del proteoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la sobreexpresi&#243;n de la enzima ADAR1 en el carcinoma hepatocelular edita el transcrito AZIN1&#44; lo que genera la sustituci&#243;n de la serina en el residuo 367 por una glicina&#44; este cambio provoca un aumento en la invasi&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n y la transformaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; los ARN pueden modificar el proteoma de las c&#233;lulas tumorales de una manera indirecta que no implica necesariamente cambios en su secuencia de nucle&#243;tidos&#44; por ejemplo&#44; las regiones potenciadoras en el ADN producen transcritos de ARN no codificante &#40;ARNe&#41;&#44; componentes necesarios para el buen funcionamiento de los propios potenciadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#59; por lo tanto&#44; una de las funciones principales que se le ha atribuido a los ARNe es que participan en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En las c&#233;lulas tumorales se han descrito cambios espec&#237;ficos en la s&#237;ntesis de los ARNe que finalmente favorecen la progresi&#243;n tumoral&#44; por ejemplo&#44; los ARNe promueven la activaci&#243;n de los oncogenes como MYC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que los ARNe pueden provocar inestabilidad gen&#233;tica que finalmente gu&#237;a a las mutaciones en el ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En conjunto&#44; tanto los cambios en la expresi&#243;n gen&#233;tica como la inducci&#243;n de mutaciones a nivel de los ARN son 2 mecanismos que conllevan finalmente a una alteraci&#243;n en el proteoma de las c&#233;lulas y&#44; por lo tanto&#44; del inmunopeptidoma de las c&#233;lulas cancerosas&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Generaci&#243;n de neoep&#237;topos en la traducci&#243;n</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n de las cadenas polipept&#237;dicas que conforman una prote&#237;na ocurre mediante el proceso de la traducci&#243;n&#44; a partir del ARNm en los ribosomas&#46; La traducci&#243;n es un proceso costoso energ&#233;ticamente y que est&#225; altamente regulado&#46; Los mecanismos de regulaci&#243;n para el control de la traducci&#243;n tienen lugar en la fase de iniciaci&#243;n&#44; en donde la asociaci&#243;n del ribosoma con el ARNm depende de un complejo de factores de iniciaci&#243;n eucari&#243;ticos&#44; que en conjunto ayudan a seleccionar el cod&#243;n de inicio AUG correcto en la secuencia del ARNm&#46; Sin embargo&#44; en la traducci&#243;n en respuesta al estr&#233;s celular se ha descrito el empleo de otros codones de iniciaci&#243;n diferentes al AUG&#44; que se encuentran fuera de la regi&#243;n codificante&#44; por ejemplo&#44; en las regiones 5&#180; UTR y 3&#180; UTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el factor de iniciaci&#243;n eIF4E&#44; que normalmente participa en la traducci&#243;n de los ARNm debido a su asociaci&#243;n con CAP&#44; se encuentra sobreexpresado en las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Esta sobreexpresi&#243;n conduce a la traducci&#243;n preferencial de un conjunto de ARNm que normalmente tiene una expresi&#243;n muy regulada debido a que codifican oncoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las secuencias del ADN que codifican prote&#237;nas en el genoma humano representan solamente un 2&#37;&#44; en cambio&#44; actualmente se ha descrito que la mayor parte del genoma se expresa como transcritos no codificantes&#44; que cobran relevancia en el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; El ARN largo no codificante &#40;ARNlnc&#41; est&#225; compuesto por m&#225;s de 200 nucle&#243;tidos y tiene funciones reguladoras de la expresi&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; posee una estructura similar a la del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; por lo tanto&#44; se ha demostrado que una importante fracci&#243;n de los ARNlnc se encuentra asociada a los ribosomas y que se pueden traducir en p&#233;ptidos cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Esto implica que la gran diversidad de los p&#233;ptidos codificados por las regiones tradicionalmente clasificadas como &#171;no codificantes&#187; no son estudiados en la terapia contra el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos defectuosos ribosomales &#40;DRiP&#41; son p&#233;ptidos prematuros y mal plegados que se obtienen debido a los errores en la traducci&#243;n&#44; por ejemplo&#44; debido a que la prote&#237;na no alcanza una conformaci&#243;n estable&#46; Por este motivo&#44; son degradados r&#225;pidamente v&#237;a proteosoma&#44; aproximadamente 30 minutos posteriores a su s&#237;ntesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Los inmunoribosomas son un grupo especial de ribosomas que carecen de algunas de las prote&#237;nas ribosomales o que parte de sus prote&#237;nas no son funcionales&#46; Se ha descrito que los inmunoribosomas son una fuente importante en la generaci&#243;n de los DRiP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los p&#233;ptidos provenientes de una traducci&#243;n no tradicional&#44; por ejemplo&#44; de las regiones no codificantes&#44; de los cambios del ORF&#44; de los errores en el proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> y de la traducci&#243;n de las regiones 5&#180; UTR y 3&#180; UTR generados por los mecanismos previamente descritos se producen mediante DRiP debido a que son prote&#237;nas que no tienen una funci&#243;n celular&#46; Por consiguiente&#44; los DRiP constituyen una fracci&#243;n considerable del inmunopeptidoma&#44; e incluso&#44; se cree que los p&#233;ptidos m&#225;s antig&#233;nicos provienen de los DRiP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Proteosoma como generador de diversidad de ep&#237;topos</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proteosoma es un complejo proteico que tiene actividad proteasa y se encarga de eliminar de manera regulada a las prote&#237;nas que ya no cumplen una funci&#243;n en la c&#233;lula&#46; Por este motivo&#44; la funci&#243;n del proteosoma influye de manera directa en la generaci&#243;n del inmunopeptidoma&#46; Existen 3 mecanismos conocidos de variaci&#243;n del repertorio del inmunopeptidoma en los que participa directamente el proteosoma&#46; El primero consiste en un proceso que surge como un subproducto de la funci&#243;n proteol&#237;tica de este complejo y se ha denominado <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> del proteosoma&#44; que hace referencia al proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> que sucede en los ARNm&#46; Los p&#233;ptidos generados producto de la degradaci&#243;n en el proteosoma pueden unirse nuevamente mediante un enlace pept&#237;dico dentro del proteosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Esto implica que los p&#233;ptidos que provienen de diferentes partes de la misma prote&#237;na o de diferentes prote&#237;nas ahora quedan enlazados de una manera que no se encuentran en la secuencia primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Aunque se cree que este mecanismo es ineficiente&#44; se ha demostrado que aproximadamente el 25&#37; de los p&#233;ptidos eluidos de las MHC-I han sufrido este proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> en el proteosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Por otra parte&#44; debido a que se han encontrado p&#233;ptidos vinculados a las MHC-II que han sufrido un proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> se ha sugerido que otras proteasas pueden tener esta funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IFN-&#947; induce en las c&#233;lulas la expresi&#243;n de genes que codifican a subunidades catal&#237;ticas del proteosoma diferentes a las que est&#225;n presente normalmente en este complejo proteico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; A este nuevo proteosoma se le conoce como inmunoproteosoma y esencialmente es igual al proteosoma est&#225;ndar&#44; pero con mayor actividad similar a la quimiotripsina y menor actividad similar a la caspasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Esto provoca que la secuencia de los p&#233;ptidos que surgen como producto de la degradaci&#243;n sean distintos entre ambos proteosomas&#44; inclusive son exclusivos para cada tipo en determinados casos&#44; lo que aumenta la diversidad de los ep&#237;topos que forman el inmunopeptidoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; los cambios en el repertorio de los p&#233;ptidos presentados en las MHC-I tambi&#233;n pueden ser generados por la ausencia de la actividad proteol&#237;tica del proteosoma&#46; Este es un mecanismo que generalmente utilizan las c&#233;lulas tumorales para disminuir el reconocimiento y&#47;o eliminaci&#243;n por parte de las c&#233;lulas del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Estos nuevos ep&#237;topos provienen en gran parte de la regi&#243;n de los p&#233;ptidos se&#241;ales de las prote&#237;nas que se traducen acoplados al ret&#237;culo endopl&#225;smico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Los p&#233;ptidos se&#241;ales normalmente se eliminan de la prote&#237;na madura por el ret&#237;culo endopl&#225;smico y luego quedan unidos a la membrana donde posteriormente sufren un corte proteol&#237;tico en su regi&#243;n central por la peptidasa del p&#233;ptido se&#241;al&#46; Los fragmentos pueden ser liberados directamente al lumen del ret&#237;culo&#44; donde pueden acceder a las MHC-I y ser presentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en condiciones donde la maquinaria de procesamiento y transporte de p&#233;ptidos funciona correctamente&#44; por un mecanismo a&#250;n no bien dilucidado&#44; estos ep&#237;topos provenientes de los p&#233;ptidos se&#241;ales no est&#225;n presentes en el inmunopeptidoma&#46;</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Inmunoterapias contra el c&#225;ncer</span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Sistema inmunitario y c&#225;ncer</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema inmunitario previene la formaci&#243;n de los tumores principalmente mediante la eliminaci&#243;n de las infecciones causadas por los virus oncog&#233;nicos&#44; la resoluci&#243;n de los procesos inflamatorios y la eliminaci&#243;n de las c&#233;lulas transformadas mediante el proceso de inmunovigilancia orquestado por las c&#233;lulas pertenecientes a la respuesta inmunitaria innata y adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; La interacci&#243;n compleja del sistema inmunitario con el c&#225;ncer se resume en el concepto de la inmunoedici&#243;n&#44; propuesto por el investigador Robert Schreiber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; La inmunoedici&#243;n plantea que el sistema inmunitario puede ejercer mecanismos tanto para reprimir&#44; como para promover la progresi&#243;n del c&#225;ncer y se divide en 3 fases&#58; eliminaci&#243;n&#44; equilibrio y escape<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminaci&#243;n es la fase en la que el sistema inmunitario es capaz de eliminar totalmente a las c&#233;lulas transformadas y&#44; por lo tanto&#44; se recupera la normalidad en el tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en algunas ocasiones las c&#233;lulas transformadas no son eliminadas totalmente y se entra en la fase de equilibrio&#44; que de manera general se conoce como la fase de mayor duraci&#243;n y donde ocurre realmente la inmunoedici&#243;n&#46; En esta fase los linfocitos reconocen y eliminan espec&#237;ficamente a las c&#233;lulas tumorales que presentan los ant&#237;genos m&#225;s inmunog&#233;nicos&#44; lo que permite que las otras c&#233;lulas que presentan los ant&#237;genos menos inmunog&#233;nicos sobrevivan&#44; a este proceso se le conoce como esculpido tumoral&#46; De esta forma&#44; se establece un equilibrio entre la eliminaci&#243;n por parte del sistema inmunitario y la proliferaci&#243;n por parte de las c&#233;lulas tumorales&#46; En la fase de escape la proliferaci&#243;n tumoral ya no es contenida y el tumor se hace visible cl&#237;nicamente&#46; Esta fase ocurre por los cambios en la poblaci&#243;n tumoral&#44; por ejemplo&#44; cuando el tumor est&#225; compuesto principalmente por las c&#233;lulas poco inmunog&#233;nicas&#46; Adem&#225;s&#44; las c&#233;lulas cancerosas pueden haber adquirido los mecanismos de supresi&#243;n del sistema inmunitario&#44; por ejemplo&#44; la expresi&#243;n de los ligandos &#40;PD-L1&#41; para los receptores de los checkpoints inmunitarios y la expresi&#243;n&#47;sobreexpresi&#243;n de las citoquinas inmunosupresoras &#40;IL-10 y TGF-&#946;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; los cambios en el sistema inmunitario del paciente pueden promover la fase de escape&#44; por ejemplo&#44; mediante las inmunodeficiencias artificiales &#40;tratamientos&#41; o naturales &#40;edad y&#47;o enfermedad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Terapia con los inhibidores de los <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> inmunitarios</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mol&#233;culas CTLA-4 y PD-1 son prote&#237;nas de membrana que se expresan en los linfocitos T luego de su activaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El receptor CTLA-4 tiene similitud con la prote&#237;na coestimuladora CD28 presente tambi&#233;n en los linfocitos T&#44; sin embargo&#44; la afinidad con que CTLA-4 reconoce a los ligandos B7 es superior a CD28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Por este motivo&#44; CTLA-4 interrumpe la coestimulaci&#243;n mediada por CD28&#46; La porci&#243;n citoplasm&#225;tica de estos receptores recluta a las fosfatasas que desfosforilan e inactivan a las diferentes mol&#233;culas que participan en la se&#241;alizaci&#243;n inducida por el TCR y de esta forma reducen la activaci&#243;n de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; A pesar de sus similitudes funcionales&#44; la regulaci&#243;n de los receptores CTLA-4 y PD-1 sobre los linfocitos T es diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; CTLA-4 ejerce su funci&#243;n reguladora dentro de los &#243;rganos linfoides y participa principalmente en regular la activaci&#243;n de los linfocitos T&#46; Adem&#225;s&#44; el receptor CTLA-4 se expresa preferentemente en los linfocitos T reguladores &#40;Treg&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por otra parte&#44; PD-1 ejerce su funci&#243;n reguladora en la periferia de una manera m&#225;s localizada&#44; donde es importante para frenar la funci&#243;n efectora de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia con los <span class="elsevierStyleItalic">Immune Checkpoint Inhibitors</span> &#40;ICI&#41; se basa en bloquear&#44; con el uso de los anticuerpos monoclonales&#44; estas v&#237;as que regulan negativamente la actividad efectora o la activaci&#243;n de los linfocitos T y as&#237; potenciar la respuesta antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra CTLA-4 que demostr&#243; aumentar la respuesta antitumoral y la supervivencia en los pacientes con melanoma y en el 2011 recibi&#243; la aprobaci&#243;n por la FDA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">U&#46;S&#46; Food and Drug Administration</span>&#41; para el tratamiento de los pacientes con melanoma en estadio III&#47;IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Los anticuerpos monoclonales pembrolizumab y nivolumab reconocen al PD-1 y su efecto antitumoral condujo a que se aprobaran en el 2014 por la FDA para el tratamiento de los pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Actualmente se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales&#44; que se unen a PD-1&#47;PDL1&#44; que ya han sido aprobados por la FDA&#44; adem&#225;s&#44; contin&#250;a la b&#250;squeda de nuevas mol&#233;culas que participan en la regulaci&#243;n negativa de los linfocitos T para ser incorporadas en la inmunoterapia con los ICI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia con los ICI ha revolucionado el campo de la inmunoterapia y a los investigadores James P&#46; Allison y Tasuku Honjo&#44; que son los l&#237;deres en las investigaciones con estas mol&#233;culas y su papel en la inmunoterapia contra el c&#225;ncer&#44; se les otorg&#243; el premio Nobel en Medicina y Fisiolog&#237;a en el 2018&#46; La combinaci&#243;n de los ICI con los agentes quimioterap&#233;uticos y con la radioterapia ha demostrado una mejora en la tasa de respuesta global en los pacientes con c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; De manera general&#44; se ha observado que los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse son los que presentan tumores con una alta carga mutacional porque aumenta la probabilidad de generar una respuesta hacia los neoep&#237;topos inmunog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Esto se debe&#44; principalmente&#44; a la presencia de los linfocitos T espec&#237;ficos por los neoep&#237;topos&#44; por lo tanto&#44; la combinaci&#243;n de los ICI con las vacunas terap&#233;uticas abrir&#225; nuevas posibilidades en la inmunoterapia contra el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; En 2020&#44; Ott et al&#46; presentaron un ensayo cl&#237;nico en el que combinaron una vacuna personalizada de neoep&#237;topos junto con nivolumab en los pacientes con melanoma&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as y c&#225;ncer de vejiga&#44; en el que se inform&#243; que los pacientes generaron respuestas duraderas de linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> espec&#237;ficos por los neoep&#237;topos&#44; adem&#225;s de no reportar reacciones adversas severas por el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Vacunas</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de las vacunas terap&#233;uticas contra el c&#225;ncer ha avanzado consideradamente desde el descubrimiento de los ant&#237;genos tumorales restringidos por las mol&#233;culas del MHC desde la d&#233;cada de 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;DC&#41; son las principales c&#233;lulas que presentan los ant&#237;genos y que activan a los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Las DC juegan un papel primordial en la inmunidad antitumoral&#44; por este motivo&#44; han sido el centro de una amplia gama de estudios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Las vacunas con base en las DC se preparan mediante la obtenci&#243;n de los monocitos circulantes de los pacientes o de un donante para su amplificaci&#243;n y diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> a DC maduras con el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41; en presencia de los ant&#237;genos tumorales &#40;TAA o TSA&#41; en forma de p&#233;ptidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#44; ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; vectores de expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a> y lisado de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> para su posterior reinfusi&#243;n al paciente&#46; Con este enfoque se pretende que las DC activen eficazmente una respuesta inmunitaria que reconozca y elimine a las c&#233;lulas tumorales&#46; La FDA en el 2010 aprob&#243; sipuleucel-T que es una vacuna de DC aut&#243;logas para los pacientes con c&#225;ncer de pr&#243;stata metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Sipuleucel se genera al cultivar las c&#233;lulas mononucleares de la sangre perif&#233;rica con una prote&#237;na de fusi&#243;n que combina la fosfatasa &#225;cida prost&#225;tica con el GM-CSF recombinante&#46; Los resultados luego del tratamiento con sipuleucel mostraron una supervivencia en los pacientes de 4 meses al compararse con el placebo&#44; sin embargo&#44; esta terapia presenta una alta relaci&#243;n costo&#47;beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; las vacunas pueden utilizar los p&#233;ptidos derivados de los ant&#237;genos tumorales &#40;TAA o TSA&#41; junto con un adyuvante o agentes inmunoestimuladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; De esta forma se promueve igualmente la activaci&#243;n de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> espec&#237;ficos por el ep&#237;topo incluido en la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; La eficacia de la respuesta en este formato depende del ant&#237;geno y de su tama&#241;o&#44; es decir&#44; los p&#233;ptidos cortos &#40;8-12 residuos&#41; se unen directamente a las MHC-I y&#44; generalmente&#44; no activan a los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Por otra parte&#44; los p&#233;ptidos largos &#40;25-30 residuos&#41; incluyen tanto los ep&#237;topos de los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> como de los CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que le otorga una ventaja terap&#233;utica superior comparados a los p&#233;ptidos cortos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; Esto se debe a que los linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ayudan a potenciar la actividad citot&#243;xica de los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; otro formato de vacunas son las que emplean el ADN recombinante que codifica a los ant&#237;genos tumorales para expresar selectivamente o asegurar una modificaci&#243;n postraduccional adecuada y mejorar la inmunogenicidad del ant&#237;geno&#46; El ADN puede ser incorporado dentro de un virus o vector que es inyectado en el paciente o transfectado directamente en las DC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0565"><span class="elsevierStyleSup">113&#8211;115</span></a>&#46; En los &#250;ltimos 10 a&#241;os se han informado diversos estudios de vacunas basadas en ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0580"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#44; sin embargo&#44; las vacunas de ADN retrasan el crecimiento tumoral y provocan una respuesta inmunitaria&#44; pero rara vez son capaces de eliminar el tumor&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El avance en las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n con la consecuente disminuci&#243;n de los precios ha permitido que sea factible la secuenciaci&#243;n del genoma de los pacientes con c&#225;ncer&#46; Esto ha posibilitado detectar los TSA presentes en los tumores y elaborar vacunas personalizadas que solo contemplan los neoep&#237;topos&#46; Las vacunas de neoep&#237;topos se han probado en los principales formatos ya descritos previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la metodolog&#237;a que se emplea en la identificaci&#243;n de los neoep&#237;topos no permite identificar todo el repertorio de los TSA que una c&#233;lula tumoral posee&#44; lo que excluye a una gran parte de los neoep&#237;topos que se generan por los mecanismos descritos previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado que las c&#233;lulas tumorales pueden continuar con la evasi&#243;n inmunitaria pese a la expresi&#243;n de estos ep&#237;topos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; A pesar de la potencialidad de las vacunas de neoep&#237;topos&#44; estas no han avanzado en las fases de los ensayos cl&#237;nicos en parte debido a la poca eficacia demostrada en los ensayos de fase I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46; Esto puede deberse a que los neoep&#237;topos presentes en el tumor ya han pasado por el proceso de inmunoedici&#243;n &#40;esculpido&#41;&#44; de forma tal que los que est&#225;n presentes son poco inmunog&#233;nicos&#44; es decir&#44; tienen el sesgo del superviviente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0610"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46;</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Vacunas basadas en las Bibliotecas de Ep&#237;topos Variables</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que en los &#250;ltimos a&#241;os ha habido un gran avance en el conocimiento de la biolog&#237;a y en los tratamientos del c&#225;ncer&#44; las inmunoterapias y en particular las vacunas contra el c&#225;ncer&#44; siguen siendo un problema no resuelto del todo&#46; La principal dificultad radica en la variabilidad gen&#233;tica&#47;antig&#233;nica resultado de la inestabilidad gen&#243;mica y de la presi&#243;n selectiva del sistema inmunitario previamente descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; para el desarrollo de una vacuna eficaz contra el c&#225;ncer&#44; son necesarias estrategias alternativas que enfrenten la variabilidad presente y futura de los ant&#237;genos tumorales&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro equipo de investigaci&#243;n hemos desarrollado un concepto innovador para la construcci&#243;n de las vacunas contra el c&#225;ncer u otros pat&#243;genos que son gen&#233;tica y&#47;o antig&#233;nicamente variables&#44; denominadas Bibliotecas de Ep&#237;topos Variables &#40;VEL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Este nuevo tipo de inmun&#243;genos son bibliotecas combinatorias de variantes de un ep&#237;topo inmunodominante reconocido por los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; donde del 30 al 50&#37; de los residuos aminoac&#237;dicos dentro del ep&#237;topo son reemplazados por cualquiera de los 20 amino&#225;cidos&#46; En dependencia del n&#250;mero de residuos sustituidos&#44; se genera una biblioteca que contiene un repertorio de miles a millones de variantes del ep&#237;topo silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; En 2009&#44; se demostr&#243; que los ratones inmunizados con una VEL de un ep&#237;topo derivado de la prote&#237;na gp120 del VIH-1 activ&#243; una respuesta celular potente y duradera espec&#237;fica para la mayor&#237;a de las variantes de la biblioteca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los sueros de los ratones inmunizados con la VEL neutralizaron 5 de 10 aislados v&#237;ricos primarios de un panel de referencia de nivel 2 de VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; se construy&#243; una VEL derivada del TAA&#44; survivina y se prob&#243; que redujo el crecimiento tumoral en un modelo murino de adenocarcinoma de mama con la l&#237;nea celular 4T1 en los tratamientos profil&#225;cticos y terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0630"><span class="elsevierStyleSup">126</span></a>&#46; En el 2018 se generaron 2 VEL derivadas de las mol&#233;culas de clase I cl&#225;sica y no cl&#225;sica del MHC&#44; H2-K y Qa-1&#44; respectivamente&#46; El tratamiento con estas VEL demostraron igualmente la reducci&#243;n del crecimiento tumoral y la inhibici&#243;n de las lesiones metast&#225;sicas en los pulmones de los ratones portadores del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0635"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46; Recientemente&#44; se generaron varias VEL multiepit&#243;picas del TAA survivina que indujeron la inhibici&#243;n del crecimiento tumoral y una fuerte reducci&#243;n de las lesiones metast&#225;sicas en los pulmones de los ratones tratados con las VEL&#46; Adem&#225;s&#44; demostramos un aumento en la infiltraci&#243;n de los linfocitos T en el tumor&#44; respuestas inmunitarias celulares amplias inducidas por la vacuna en los bazos&#44; los tumores y los pulmones de los ratones&#44; as&#237; como una reducci&#243;n de las c&#233;lulas inmunosupresoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0640"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fundamento del &#233;xito de las vacunas basadas en las VEL contra los pat&#243;genos antig&#233;nicamente variables y el c&#225;ncer es que estos inmun&#243;genos contienen un gran n&#250;mero de variantes de los ep&#237;topos&#44; lo que permite la presentaci&#243;n simult&#225;nea de los ep&#237;topos alterados al sistema inmunitario&#46; Esto induce la activaci&#243;n de un repertorio amplio y diverso de linfocitos T capaces de reconocer no solamente al ep&#237;topo silvestre sino tambi&#233;n a la mayor&#237;a de las variantes del ep&#237;topo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Teniendo en cuenta que el repertorio de los TCR de los linfocitos T y los ep&#237;topos derivados del c&#225;ncer son de origen aleatorio y las VEL en su complejidad de las variantes portan mutaciones aleatorias&#44; esto nos permite estar un paso adelante de esa variabilidad gen&#233;tica&#47;antig&#233;nica de los pat&#243;genos antig&#233;nicamente variables y el c&#225;ncer&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Conclusiones</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; la diversidad de los mecanismos celulares en los que se generan los neoep&#237;topos en las c&#233;lulas tumorales no se ha contemplado satisfactoriamente en las inmunoterapias contra el c&#225;ncer&#44; espec&#237;ficamente en las vacunas de neoep&#237;topos&#46; La identificaci&#243;n de todos los neoep&#237;topos presentes en las c&#233;lulas tumorales del paciente probablemente permitir&#225; evaluar una mayor cantidad de ep&#237;topos y de este modo generar una vacuna personalizada con mayor eficacia antitumoral&#46; Por otra parte&#44; la inclusi&#243;n de una mayor cantidad y&#47;o calidad de neoep&#237;topos&#44; es decir&#44; ep&#237;topos m&#225;s inmunog&#233;nicos&#44; en la formulaci&#243;n de las vacunas no resuelve del todo el constante cambio y la generaci&#243;n de los neoep&#237;topos en las c&#233;lulas tumorales&#46; Las VEL al incluir miles o millones de variantes de un ep&#237;topo &#40;silvestre o neoep&#237;topo&#41;&#44; es una estrategia m&#225;s eficaz en la activaci&#243;n de una respuesta inmunitaria hacia los posibles cambios que puedan ocurrir en el ep&#237;topo en comparaci&#243;n con las vacunas que incluyen una &#250;nica versi&#243;n del ep&#237;topo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0085">Agradecimientos</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores desean agradecer a la Universidad Nacional Aut&#243;noma de M&#233;xico por la formaci&#243;n acad&#233;mica que nos ha brindado&#46; Los autores desean agradecer a Allan No&#233; Dom&#237;nguez-Romero por la ayuda en la elaboraci&#243;n de las figuras&#46;</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0090">Financiaci&#243;n</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado por PAPIIT-UNAM &#40;IN205216&#41; y CONACyT &#40;N283036&#41;&#44; M&#233;xico&#44; al Dr&#46; Karen Manoutcharian&#46; Josu&#233; Odales y Fernando Mart&#237;nez-Cort&#233;s reciben ayuda econ&#243;mica de la beca de CONACyT y pertenecen al Posgrado en Ciencias Bioqu&#237;micas y Biom&#233;dicas en la UNAM&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0095">Conflicto de intereses</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.vacun.2022.01.004

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2024 Junio	9	9	18
2024 Mayo	9	8	17
2024 Abril	7	5	12
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2024 Febrero	8	4	12
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2023 Junio	12	0	12
2023 Mayo	6	2	8
2023 Abril	6	1	7
2023 Marzo	5	6	11
2023 Febrero	7	4	11
2023 Enero	6	4	10
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