Situación actual y perspectivas de futuro de las vacunas frente al virus respiratorio sincitial

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Es causante de enfermedades respiratorias agudas (bronquiolitis y neumonías) que se presentan preferentemente de forma epidémica en los meses invernales. Aunque puede afectar a toda la población, su impacto patológico es mucho mayor en la población infantil (< 5 años) y en la de mayor edad (> 65 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015">3</a>. De este modo, se calcula que es el responsable del 22% de las infecciones respiratorias agudas (IRA) en la población infantil. En un estudio mundial de 2015 se calculó que el VRS causaba 33,1 millones de IRA al año, determinando cerca de 3,2 millones de hospitalizaciones y unos 59.000 fallecimientos hospitalarios en menores de 5 años. Además, en los menores de 6 meses, el VRS causa alrededor de 1,4 millones de hospitalizaciones y cerca de 27.300 fallecimientos anuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>. En la población de mayor edad, el VRS es el responsable de cerca de 17.000 fallecimientos anuales por neumonía o sus complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025">5</a>. Aunque en realidad solo afecta al 2% de toda la población mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035">7</a>.En la población infantil, el pico de hospitalización se encuentra entre los 2-3 meses, aunque el riesgo de infección grave continua hasta los 5 años. Se calcula que a los 3 años la casi totalidad de la población ha sido infectada por el VRS, presentando reinfecciones anuales o cada 3-5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>, lo cual parece indicar una respuesta inmune incapaz de proteger durante largos períodos de tiempo. Dado que el objetivo de la vacunación frente al VRS es evitar la infección grave y sus consecuencias, las poblaciones diana a vacunar serían los menores de 2 años (preferentemente < 6 meses) y las embarazadas, para que trasmitan la inmunidad al recién nacido y la población mayor frágil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030">6–8</a>.Características moleculares del VRSEl VRS es un virus con envoltura que presenta un genoma de ARN de una sola cadena, negativo y no segmentado (15.200 nucleótidos) que contiene 10 genes y codifica 11 proteínas distintas; pertenece a la familia Pneumoviridae y al género Orthopneumovirus. En la envoltura del virus se encuentran 4 proteínas: la de la matriz (M), la pequeña proteína hidrofóbica (SH, small hydrophobic) y 2 glicoproteínas designadas como F (fusión) y G (unión celular, attachment glycoprotein)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>Las glicoproteínas F y G son las directamente involucradas en el proceso de infectividad y desarrollo de la enfermedad respiratoria. De este modo, la glicoproteína G se encarga de la unión del virus a la célula epitelial, mientras que la F participa en la entrada del virus en la célula, a través de su fusión con la membrana citoplasmática; esta proteína también es la responsable de la fusión de las células infectadas, dando lugar a la formación de los sincitios, típicos de esta infección y que dan nombre al virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>.Además de sus funciones y debido a su posición externa en el VRS, son las glicoproteínas inmunodominantes las que inducen anticuerpos neutralizantes en el huésped infectado. En la glicoproteína G se han identificado 3 tipos de epítopos: a) los conservados, detectables en todas las cepas; b) los grupo-específicos, expresados solo en el mismo grupo antigénico; y c) los especie-específicos, que están presentes solo en cepas específicas dentro del mismo grupo antigénico y localizados en la región C-terminal hipervariable. Por su parte la glicoproteína F deriva de una forma precursora inactiva que contiene 3 péptidos hidrofóbicos: a) péptido señal en la zona N-terminal; b) la región transmembrana, que une la F con la membrana celular y envoltura vírica; y c) el péptido de fusión, que se inserta en la membrana celular y determina el proceso de fusión entre ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015">3</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>.Se conocen 2 subgrupos dentro del VRS, los denominados A y B, que acostumbran a cocircular en cada temporada o de forma alternativa. La diferencia antigénica entre los 2 grupos viene determinada por la secuencia de la glicoproteína G (solo presenta un 35% de homología entre las cepas A y B). Por ello algunos anticuerpos dirigidos contra la glicoproteína G son tan solo específicos del subtipo, mientras que la mayoría de los dirigidos contra la glicoproteína F poseen actividad neutralizante contra ambos grupos antigénicos A y B ya que presentan una identidad del 90% en sus secuencias de aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045">9–11</a>.La mayoría de las vacunas en desarrollo utilizan como elemento antigénico la glicoproteína F; sin embargo, existen 2 presentaciones de esta F, la designada como prefusión, precursora trimérica inactiva F0, (pre-F) y la posfusión (pos-F) formada, tras su hidrólisis enzimática, por la subunidad F1 y F2. En la forma pre-F se ha descrito una zona antigénica denominada «sitio cero (Φ)» que parece ser la de mayor poder inductor de anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060">12–14</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>) La forma pos-F, aunque es más estable y más fácil de elaborar que la pre-F, se desaconseja como antígeno por su menor respuesta inmune, especialmente en los anticuerpos neutralizantes, y por ello se recomienda utilizar preferentemente para las vacunas la forma pre-F<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035">7</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>Poblaciones dianaEl VRS es un buen candidato vacunal, ya que como virus ha mostrado una estabilidad genética y antigénica, la mayoría de las infecciones son autolimitadas y el único reservorio natural es el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>. Sin embargo, la nefasta experiencia de la primera vacuna inactivada con formalina en 1966 que no solo no obtenía niveles de anticuerpos protectores ni protección frente a la infección por VRS, sino que, además, determinaba que los vacunados presentaran una enfermedad mucho más grave que los no vacunados, con fallecimientos entre los vacunados, determinó el cese de esta vacunación y retrasó enormemente los esfuerzos para el desarrollo de nuevas vacunas eficaces y muy especialmente seguras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>.Tal y como se ha mencionado y de acuerdo con los datos epidemiológicos, existen de forma clara 3 poblaciones diana que requieren de aproximaciones diferentes para la vacuna frente al VRS. Estos son: los niños naive de < 4-6 meses, los niños > 6 meses y los > 65 años.En términos generales, los niños de entre 4 y 6 meses presentan un sistema inmune todavía inmaduro y en desarrollo caracterizado por una baja expresión de interferón, predominio de células T reguladoras con reactividad tolerogénica y un repertorio limitado de células B. Todo ello comporta una pobre respuesta a los antígenos exógenos, interfiriendo con el proceso natural de la presentación antigénica y la formación de anticuerpos maduros de alta eficiencia. A pesar de ello, este grupo de edad es considerado el de mayor riesgo y el prioritario para la vacunación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>). En este grupo de edad en estos momentos la utilización de anticuerpos monoclonales sea la elección más adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia>Una aproximación vacunal a este grupo de edad sería la vacunación durante el proceso de la gestación, de modo que los anticuerpos formados en un adulto pudieran ser trasmitidos al recién nacido en los primeros meses de vida. La transferencia transplacentaria activa se inicia aproximadamente en las semanas 28-30 de gestación; por lo tanto, sería este momento el adecuado para el proceso de inmunización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>). Sin embargo, el momento óptimo es el segundo o tercer trimestre, y la durabilidad y cantidad de los anticuerpos formada todavía se desconoce de una forma definitiva, pero podría ser parecida a la obtenida con la vacunación frente a la gripe o tosferina. En estas gestantes vacunadas la posterior lactancia materna podría aportar una cantidad significativa de IgA que podría presentar un efecto protector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.<elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia>La vacunación de la embarazada podría ser cuestionada si su único objetivo es proteger al recién nacido y no a la madre. Se desconoce en la actualidad el impacto real del VRS en las embarazadas y sus complicaciones, aunque en un estudio se ha calculado que la tasa de ataque durante el segundo o tercer trimestre es aproximadamente del 10-13%, sugiriendo que la vacunación también podría beneficiar a la madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>.A pesar de que la mayor incidencia de IRA por VRS ocurre en los primeros 3-4 meses de vida, el virus sigue infectando al resto de las edades con impactos clínicos variables. Así más del 50% de las hospitalizaciones por infección aguda por VRS se producen en los niños > 6 meses; siendo la franja de los 6-24 meses la más afectada por el virus. Por ello, la población situada entre los 6 meses y los 5 años constituiría un grupo diana, cuyo objetivo sería la disminución de la circulación del virus y su efecto colateral sobre los menores y población anciana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.El tercer objetivo vacunal sería la población mayor frágil a partir de los 65 años. En este grupo se calcula que del 3-10% de las IRA están causadas por el VRS, lo cual representaría unas 250.000 admisiones y 14.000 fallecimientos anuales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>). La inmunosenescencia y las enfermedades de base favorecerían la predisposición a las infecciones respiratorias, incluidas el VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090">18</a>.<elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia>En la actualidad existe una gran diversidad de plataformas vacunales que permitirán en un futuro próximo establecer su utilidad en cada uno de los grupos de riesgo. La mayoría de estas nuevas vacunas están todavía en fase experimental animal o Fases I/II en los humanos, aunque algunas de ellas aportan resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.Vacunas de partículasEste tipo de vacunas están formadas por nanopartículas sintéticas autoensambladas que contienen el antígeno vírico; al carecer del genoma son seguras y no replicativas. En estos momentos están en estudio avanzado principalmente 3 vacunas frente al VRS basadas en esta tecnología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.La vacuna RSV F está compuesta por proteínas F con la conformación pos-F y estabilizada con polisorbato 80 pudiendo estar asociada al aluminio como adyuvante o sin él. Se está evaluando en las embarazadas, los niños preescolares (2-6 años) y los mayores de 60 años. En todos estos grupos y en ensayos Fase I, esta vacuna se ha mostrado bien tolerada e inductora de una intensa respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110">22</a>.La vacuna ResVax, contiene la proteína pre-F, está diseñada para las embarazadas y posee fosfato de aluminio como adyuvante; su objetivo es proteger al recién nacido frente al VRS a través de los anticuerpos generados en la madre. En una Fase II se han estudiado 50 embarazadas sanas en el tercer trimestre y su capacidad de elaborar anticuerpos de forma eficiente. Esta vacuna forma parte del proyecto PREPARE que es un ensayo multicéntrico Fase III, randomizado frente a placebo que pretende comprobar la eficacia vacunal frente a la enfermedad respiratoria de vías bajas (PRVB) de los niños con 90-180 días de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>. Se han estudiado 4.363 embarazadas a las que se les administró, entre las semanas 28 y 36, una dosis intramuscular de la vacuna (120 μg de la proteína F adsorbida con 0,4 mg de aluminio). La vacuna ResVax no consiguió globalmente prevenir de forma significativas la PRVB; sin embargo, consiguió reducir un 44% la enfermedad respiratoria de vías altas (PRVA). A pesar de ello mostró una eficacia del 39,4% en la reducción de la PRVB, un 58,8% en la hipoxemia relacionada con el VRS en los niños menores de 3 meses y además se observó una incidencia menor de neumonía (49,4%) en los vacunados. Por todo ello, se considera a ResVax como la primera vacuna frente al VRS que ha mostrado eficacia en un ensayo clínico Fase III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.En la población de más de 60 años, ResVax no fue capaz de demostrar una eficacia protectora en un ensayo Fase III (ensayo RESOLVE, 2015). Se estudiaron 11.850 adultos que recibieron una sola dosis intramuscular de 135 μg sin adyuvante. La vacuna no redujo la incidencia de PRVB moderada o severa y la sintomatología respiratoria global asociada al VRS; sin embargo, si disminuyó en un 61% las hospitalizaciones debidas a exacerbaciones de la EPOC. En 2017 se realizó otro ensayo Fase II en este grupo de edad; el objetivo era evaluar la seguridad e inmunogenicidad de una o 2 dosis de ResVax con o sin adyuvantes (fosfato de aluminio o Matrix-M1). Se observó que los 2 adyuvantes aumentaban la intensidad, duración y cualidad de la respuesta inmune frente a la proteína F en relación con la vacuna no adyuvada. Este estudio parece indicar la necesidad futura de utilizar algún tipo de adyuvante en la población de > 60 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.La vacuna SynGEM contiene la proteína pre-F que está unida a partículas bacterianas (PB) derivadas del Lactococcus lactis. La vacuna se prepara tratando a la bacteria con ácido, lavándola y mezclándola con la proteína F, dando lugar a una partícula bacteriana muerta, a la que el antígeno está unido. De este modo, la PB actúa tanto de inmunoestimulador como de portador antigénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120">24</a>. Es una vacuna que se administra por vía nasal y las PB mejoran la presentación antigénica a nivel de las mucosas del tracto respiratorio. En un ensayo Fase I, 48 personas recibieron 2 dosis (350 μg de Pre-F y 5 mg de PB) separadas por 28 días. Se detectó la presencia de anticuerpos del tipo IgA específicos en la mucosa orofaríngea e IgG sistémicas que persistieron durante 6 meses. Sin embargo, no se detectaron anticuerpos neutralizantes (específicos frente al sitio cero (Φ) de la proteína F). Por todo ello se estableció la necesidad de optimizar el contenido vacunal, que no se realizó debido a la quiebra de la compañía fabricante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.Vacunas de subunidadesEstas vacunas están formadas por fragmentos o subunidades proteicas del VRS; son normalmente poco inmunogénicas y por ello necesitan de segundas dosis o adyuvantes. Este tipo de vacunas inducen básicamente una respuesta de células T CD4 con el posible riesgo de provocar una enfermedad aumentada por la vacuna, especialmente en niños seronegativos. Por ello solo se han estudiado en embarazadas y personas mayores que presumiblemente ya tengan evidencia inmunológica de infección previa por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a>.La vacuna VRC-RSVRGP084-00-VP contiene la proteína DS-Cav1 que es una variante de la proteína F que se ha estabilizado en su conformación pre-F por ingeniería proteica. Los resultados preliminares con una sola dosis de 50 μg de la Fase I demuestran que es capaz de aumentar los anticuerpos neutralizantes previos frente al VRS entre 7 y 15 veces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135">27</a>.La vacuna RSV-pre-F se está estudiando en los adultos en 2 Fases I/II con y sin adyuvante. La eficacia mostrada fue del 86,7% para la infección sintomática, los títulos de anticuerpos neutralizantes se incrementaban con la segunda dosis y permanecían elevados por largos períodos de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140">28</a>. También se inició un Fase IIb en embarazadas sanas para conocer la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de la pre-F en este grupo y determinar las características de los anticuerpos transferidos placentariamente a sus hijos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>.También utilizando la proteína pre-F (entre 45 y 135 μg) y el adyuvante hidróxido de aluminio o MF59 o sin adyuvante se encuentran en avanzado estado de evaluación las vacunas GSK3888550A para las embarazadas y la GSK3844766A para los adultos mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. Sin embargo, los estudios y resultados están pendientes de publicarse, datos preliminares parecen indicar el escaso efecto aditivo del adyuvante, lo cual podría indicar que sin él se obtiene el nivel de saturación inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>.La vacuna DPX-RSV está basada en la parte del ectodominio de la proteína SH del VRS (She) y conjugada con una base lipídica (DepoVax) que le confiere estabilidad e inmunogenicidad. El ensayo en Fase I ha mostrado seguridad y una respuesta sostenida de IgG de al menos un año de duración. La vacuna de subunidades derivadas de la proteína G (BARS13) ha iniciado una Fase I que no ha concluido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a>.Vacunas vectorialesLas vacunas vectoriales utilizan un vector vírico no replicativo para incorporar la información genética del antígeno a inmunizar; se consideran vacunas quiméricas o recombinantes y son totalmente seguras ya que no incorporan el genoma completo del virus. Uno de los posibles inconvenientes es que preexistan anticuerpos antivector (frente a algún serotipo de adenovirus) que disminuyan la eficacia vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.La vacuna MVA-BN-RSV se basa en el virus modificado no replicativo vaccinia Ankara, utilizando previamente frente a la viruela. Esta vacuna incorpora las proteínas externas F y G del VRS y 2 proteínas internas (N y M2). Un ensayo Fase I ha mostrado que induce una intensa respuesta humoral y celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150">30</a>. Una Fase II posterior destinada a evaluar la seguridad e inmunogenicidad en 420 adultos de más de 55 años, demostró que era bien tolerada e inducía una inmunidad persistente de por lo menos 6 meses con la posibilidad de una segunda dosis a los 12 meses. Con estos datos se ha planeado un ensayo Fase III en mayores de 55 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150">30</a>.Las vacunas PanAd3-RSV y MVA-RSV incorporan las proteínas F, N y M2 en un adenovirus defectivo simiano no replicativo (PanAd3) o en el virus MVA. Presentan diferentes rutas de administración, PanAd3 es intramuscular o intranasal y la MVA es exclusivamente intramuscular. Los primeros ensayos han mostrado que ambas son bien toleradas e inducen inmunidad específica a pesar de que se posea inmunidad previa frente al VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155">31</a>.La vacuna VXA-RSV-F utiliza como vector no replicativo el adenovirus serotipo 5 y codifica la proteína F; esta vacuna es de administración oral y específica para adultos. Los datos preclínicos en ratones muestran una intensa y sostenida respuesta inmune en los ratones y por ello se ha iniciado un ensayo Fase I del que no se disponen los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>.Utilizando el vector adenoviral se ha desarrollado una vacuna que expresa la proteína pre-F (Ad26.RSV.Pre-F). En estudio Fase II en adultos se estudió la coadministración de la vacuna de la gripe y esta nueva vacuna del VRS, observándose un aceptable perfil de seguridad y ausencia de interferencia inmune entre ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160">32</a>.Otras vacunas vectoriales en estudio son la ChAd155-RSV que codifica las proteínas F, N y M2-1 del VRS y las que utilizan como vector el virus de la parainfluenza (PIV3), en un intento de obtener inmunidad frente a ambos virus. La vacuna PIV3-RSV se ha probado en niños seronegativos y se ha observado como solo el 50% de ellos daban una respuesta inmune frente al VRS y el 100% frente al PIV3. La baja inmunogenicidad frente al VRS es probable que se deba a la baja expresión antigénica de la proteína pre-F en el proceso de producción vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.Vacunas atenuadasLas vacunas atenuadas se definen como aquellas que contienen un virus alterado o modificado para disminuir al máximo su capacidad patogénica, pero manteniendo su capacidad de respuesta inmunológica. Se pueden obtener por los métodos clásicos (baja temperatura/cold-adapted o por modificaciones químicas) o mediante técnicas de genética reversa que dificultan la replicación vírica. Estas vacunas atenuadas presentan múltiples ventajas, tales como: a) capacidad de replicarse en el tracto respiratorio a pesar de la presencia de anticuerpos maternos; b) capacidad para inducir respuestas inmunes de tipo humoral y celular; y c) posibilidad de ser administradas por vía nasal, siendo una administración mucho mejor tolerada por la población infantil. Existen muchas vacunas atenuadas en estudio en Fase I, pero ninguna ha pasado a la Fase II, debido a las mayores exigencias de seguridad que requieren. Para facilitar su recomendación se está modificando el genoma del VRS para eliminar su sistema regulador M2-2 y de este modo aumentar la transcripción y expresión antigénica, pero disminuyendo drásticamente la capacidad replicativa del VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165">33</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170">34</a>.Dos candidatas (RSV MEDI ΔM2-2 y RSV LID ΔM2-2) se han evaluado clínicamente y han mostrado su capacidad para inducir una respuesta en los anticuerpos neutralizadores del VRS. Ambas inducen una intensa respuesta en anticuerpos neutralizantes, sin embargo, la LID ΔM2-2 se ha considerado más efectiva. Las vacunas atenuadas, a pesar de su eficacia y seguridad, parecen ser por el momento las principales candidatas para los programas de vacunación poblacional en la población infantil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175">35</a>.Vacunas de ARN-mensajeroLa irrupción de la tecnología de ácidos nucleicos (ARN y ADN) utilizada en las vacunas frente al SARS-CoV-2, hace pensar en su aplicación futura frente a otros virus respiratorios como el VRS. Las vacunas de ARNm aportan una serie de ventajas en relación con otro tipo de vacunas, tales como: a) un muy favorable perfil de seguridad (el ARN es una molécula no infecciosa, no integrable en el genoma celular y es degradado rápidamente por las ARNsas citoplasmáticas); b) un proceso de producción del antígeno altamente controlable con una elevada identidad antigénica, ya que es producida de forma similar al proceso de replicación vírica en la infección natural por la propia célula humana; c) una producción rápida y escalable, precisando poco tiempo para su elaboración inicial y/o posterior reactualización; y d) no precisa el empleo de cultivos celulares que puedan alterar la antigenicidad de la proteína final.Históricamente en 2013 Geall et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180">36</a> comunicaron la inmunogenicidad y protección de un grupo de ratones frente a la enfermedad por VRS después de 2 dosis intramusculares de una vacuna desnuda del tipo ARNm-autoamplificable. Sin embargo, los estudios de rentabilidad vacunal mostraron que el ARNm desnudo, sin protección frente a las ARNsas, no podía utilizarse de una forma rutinaria y debía ser protegido por una estructura nanolipídica.Posteriormente, Espeseth et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185">37</a> evaluaron la capacidad para inducir respuestas inmunes de una vacuna tipo NPL-ARNm con diferentes formas de presentación de la proteína F, tales como completa, monomérica, trimérica y pre-F estabilizada y no estabilizada. La pre-F se puede estabilizar mediante la introducción de mutaciones en el puente disulfuro de la estructura; todas ellas introducen uniones covalentes que evitan los reagrupamientos estructurales que determinan el paso de la forma pre-F a la F funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190">38</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195">39</a>. Cada una de ellas se administró a una concentración del ARNm de 10 μg, con una dosis de refuerzo a las 3 semanas. Los estudios realizados en ratones con la forma pre-F mostraron, en todas las formas proteicas, una robusta respuesta inmune en anticuerpos comparable a la que se obtiene con la proteína de referencia DS-Cav1 y muy superior a esta en la respuesta celular en las células CD4+ y CD8+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200">40</a>.Aliprantis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a> han comunicado el primer estudio en los humanos de Fase 1 en adultos sanos jóvenes (entre 18 y 49 años, parte A) y mayores (entre 60 y 79 años, parte B) destinado a evaluar la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna NPL-ARNm-177 (Protocolo mRNA-1777-P101, V171) formada por la proteína pre-F estabilizada con las mutaciones de la molécula DS-Cav1 frente a un placebo. En la parte A se realizó un estudio con las dosis de 25, 100 y 200 μg y en la parte B de 25, 200 y 300 μg respectivamente. Las NPL estaban formadas por colesterol, DSPC, MC3 y PEG2000-DMG.Los resultados obtenidos muestran, tanto en los jóvenes como en los adultos, un incremento significativo en los niveles anticuerpos neutralizantes frente a la pre-F, así como una potente inducción de inmunidad celular preferentemente de tipo CD4+. Debido a la ausencia de un correlato de protección inmunológica en los adultos, es difícil establecer si el nivel de inmunidad obtenida en esta población vacunada será suficiente para protegerles de la infección o enfermedad causada por el VRS. Sin embargo, la elevación de los niveles de anticuerpos neutralizantes, tanto frente al VRS-A como el VRS-B, parecen indicar la capacidad real de protección, incluso a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205">41</a>.El impacto epidemiológico de las epidemias anuales de VRS, que afectan a los extremos de la vida, determina la necesidad de establecer una estrategia de prevención. Las vacunas son una de las mejores herramientas en este campo, por ello han de formar parte de esta estrategia. En estos momentos se están estudiando múltiples plataformas vacunales, basadas en la proteína pre-F, aunque hay que considerar la utilización de los anticuerpos monoclonales de vida prolongada en el primer año de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210">42</a>. En la población infantil, más allá de este período, probablemente las vacunas atenuadas tengan un papel relevante, ya que exponen al sistema inmune la partícula vírica completa e inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro. En la población mayor de 65 años, es evidente la necesidad de utilizar una vacuna de subunidades con un adyuvante que estimule la respuesta inmune o las vacunas de ARNm. Probablemente en las embarazadas no se llegue a aplicar un programa vacunal, ya que los anticuerpos monoclonales administrados al nacer cubrirían esta necesidad.El futuro en la prevención de la infección y enfermedad por VRS en la población humana, se basará en la utilización de anticuerpos monoclonales y vacunadas adaptadas a cada grupo de edad.FinanciaciónEste artículo de revisión no ha sido financiado por ninguna entidad pública ni privada.Conflicto de interesesNEl Dr.Jordi Reina forma parte del Comité de Redacción de la revista Vacunas." 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El VRS es un buen candidato vacunal, ya que como virus ha mostrado una estabilidad genética y antigénica, la mayoría de las infecciones son autolimitadas y el único reservorio natural es el ser humano. De acuerdo con los datos epidemiológicos existen 3 poblaciones diana que requieren de aproximaciones diferentes para la vacuna frente al VRS: los niños naive < 4-6 meses, los niños > 6 meses y los > 65 años. En estos momentos se están estudiando múltiples plataformas vacunales, basadas en la proteína preF, aunque hay que considerar la utilización de los anticuerpos monoclonales de vida prolongada en el primer año de vida. En la población infantil, más allá de este período, probablemente las vacunas atenuadas tengan un papel relevante, ya que exponen al sistema inmune la partícula vírica completa e inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro. 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Multiple vaccine platforms based on the preF protein are currently being studied, although the use of long-lived monoclonal antibodies must be considered in the first year of life. In the child population, beyond this period, attenuated vaccines probably play a relevant role, since they expose the complete viral particle to the immune system and induce a broad-spectrum neutralizing antibody response. In the population > 65 years of age, the need to use a subunit vaccine with an adjuvant that stimulates the immune response or mRNA vaccines is evident. 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Novavax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Partículas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SynGEM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mucosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Partículas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ad26.RSV.preF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Janssen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ChAd155-RSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GSK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MEDI-534 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Astra-Zeneca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SeVRSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV MEDI ΔM2-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV LID ΔM2-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV cps2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV LID cp ΔM2-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV LID ΔM2-2 1030s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV D46/NS2/NΔM2-2-HindIII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV ΔNS2 Δ1313 I1314L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV 6120/F1/G2/ΔNS1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV 6120/ΔNS2/1030 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV 276 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV D46 cpΔM2-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MEDI-559 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Astra-Zeneca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MV-012-968 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Meissa Vaccines \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Virus atenuado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rBCG-N-hRSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Universidad de Chile \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quimera \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales vacunas en desarrollo frente al virus respiratorio sincitial en la población infantil" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0020" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptado de Biagi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empresa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ResVax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Novavax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Partículas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VRC-RSVRGP084-00-VP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NIAID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV-F vaccine \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pfizer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GSK3888550A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GSK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales vacunas en desarrollo frente al virus respiratorio sincitial en la población gestante" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "t0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0025" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptado de Biagi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empresa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Novavax \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Partículas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SynGEM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mucosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Partículas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RSV vaccine \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pfizer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GSK3844766A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GSK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DPX-RSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dalhousie University \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BARS13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vaccine Laborat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Subunidades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MVA-BN RSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bavarian Nordic \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VXA-RSVf oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vaxart \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ad26.RSV.preF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Janssen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PanAd3-RSV y MVA-RSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ReiThera \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vector vírico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales vacunas en desarrollo frente al virus respiratorio sincitial en la población adulta" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." 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Revisión

Situación actual y perspectivas de futuro de las vacunas frente al virus respiratorio sincitial

Current situation and future perspectives of vaccines against respiratory syncytial virus

Jordi Reina

Autor para correspondencia

jorge.reina@ssib.es

Autor para correspondencia.

, Elisa Gónzalez de Herrero

Unidad de Virología, Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Son Espases, Facultad de Medicina de la Universitat Illes Balears, Palma de Mallorca, España

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5 a&#241;os&#41; y en la de mayor edad &#40;&#62; 65 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; De este modo&#44; se calcula que es el responsable del 22&#37; de las infecciones respiratorias agudas &#40;IRA&#41; en la poblaci&#243;n infantil&#46; En un estudio mundial de 2015 se calcul&#243; que el VRS causaba 33&#44;1 millones de IRA al a&#241;o&#44; determinando cerca de 3&#44;2 millones de hospitalizaciones y unos 59&#46;000 fallecimientos hospitalarios en menores de 5 a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; en los menores de 6 meses&#44; el VRS causa alrededor de 1&#44;4 millones de hospitalizaciones y cerca de 27&#46;300 fallecimientos anuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n de mayor edad&#44; el VRS es el responsable de cerca de 17&#46;000 fallecimientos anuales por neumon&#237;a o sus complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque en realidad solo afecta al 2&#37; de toda la poblaci&#243;n mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la poblaci&#243;n infantil&#44; el pico de hospitalizaci&#243;n se encuentra entre los 2-3 meses&#44; aunque el riesgo de infecci&#243;n grave continua hasta los 5 a&#241;os&#46; Se calcula que a los 3 a&#241;os la casi totalidad de la poblaci&#243;n ha sido infectada por el VRS&#44; presentando reinfecciones anuales o cada 3-5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; lo cual parece indicar una respuesta inmune incapaz de proteger durante largos per&#237;odos de tiempo&#46; Dado que el objetivo de la vacunaci&#243;n frente al VRS es evitar la infecci&#243;n grave y sus consecuencias&#44; las poblaciones diana a vacunar ser&#237;an los menores de 2 a&#241;os &#40;preferentemente &#60; 6 meses&#41; y las embarazadas&#44; para que trasmitan la inmunidad al reci&#233;n nacido y la poblaci&#243;n mayor fr&#225;gil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Caracter&#237;sticas moleculares del VRS</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VRS es un virus con envoltura que presenta un genoma de ARN de una sola cadena&#44; negativo y no segmentado &#40;15&#46;200 nucle&#243;tidos&#41; que contiene 10 genes y codifica 11 prote&#237;nas distintas&#59; pertenece a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Pneumoviridae</span> y al g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic">Orthopneumovirus</span>&#46; En la envoltura del virus se encuentran 4 prote&#237;nas&#58; la de la matriz &#40;M&#41;&#44; la peque&#241;a prote&#237;na hidrof&#243;bica &#40;SH&#44; <span class="elsevierStyleItalic">small hydrophobic</span>&#41; y 2 glicoprote&#237;nas designadas como F &#40;fusi&#243;n&#41; y G &#40;uni&#243;n celular&#44; <span class="elsevierStyleItalic">attachment glycoprotein</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las glicoprote&#237;nas F y G son las directamente involucradas en el proceso de infectividad y desarrollo de la enfermedad respiratoria&#46; De este modo&#44; la glicoprote&#237;na G se encarga de la uni&#243;n del virus a la c&#233;lula epitelial&#44; mientras que la F participa en la entrada del virus en la c&#233;lula&#44; a trav&#233;s de su fusi&#243;n con la membrana citoplasm&#225;tica&#59; esta prote&#237;na tambi&#233;n es la responsable de la fusi&#243;n de las c&#233;lulas infectadas&#44; dando lugar a la formaci&#243;n de los sincitios&#44; t&#237;picos de esta infecci&#243;n y que dan nombre al virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de sus funciones y debido a su posici&#243;n externa en el VRS&#44; son las glicoprote&#237;nas inmunodominantes las que inducen anticuerpos neutralizantes en el hu&#233;sped infectado&#46; En la glicoprote&#237;na G se han identificado 3 tipos de ep&#237;topos&#58; a&#41; los conservados&#44; detectables en todas las cepas&#59; b&#41; los grupo-espec&#237;ficos&#44; expresados solo en el mismo grupo antig&#233;nico&#59; y c&#41; los especie-espec&#237;ficos&#44; que est&#225;n presentes solo en cepas espec&#237;ficas dentro del mismo grupo antig&#233;nico y localizados en la regi&#243;n C-terminal hipervariable&#46; Por su parte la glicoprote&#237;na F deriva de una forma precursora inactiva que contiene 3 p&#233;ptidos hidrof&#243;bicos&#58; a&#41; p&#233;ptido se&#241;al en la zona N-terminal&#59; b&#41; la regi&#243;n transmembrana&#44; que une la F con la membrana celular y envoltura v&#237;rica&#59; y c&#41; el p&#233;ptido de fusi&#243;n&#44; que se inserta en la membrana celular y determina el proceso de fusi&#243;n entre ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen 2 subgrupos dentro del VRS&#44; los denominados A y B&#44; que acostumbran a cocircular en cada temporada o de forma alternativa&#46; La diferencia antig&#233;nica entre los 2 grupos viene determinada por la secuencia de la glicoprote&#237;na G &#40;solo presenta un 35&#37; de homolog&#237;a entre las cepas A y B&#41;&#46; Por ello algunos anticuerpos dirigidos contra la glicoprote&#237;na G son tan solo espec&#237;ficos del subtipo&#44; mientras que la mayor&#237;a de los dirigidos contra la glicoprote&#237;na F poseen actividad neutralizante contra ambos grupos antig&#233;nicos A y B ya que presentan una identidad del 90&#37; en sus secuencias de amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las vacunas en desarrollo utilizan como elemento antig&#233;nico la glicoprote&#237;na F&#59; sin embargo&#44; existen 2 presentaciones de esta F&#44; la designada como prefusi&#243;n&#44; precursora trim&#233;rica inactiva F<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#44; &#40;pre-F&#41; y la posfusi&#243;n &#40;pos-F&#41; formada&#44; tras su hidr&#243;lisis enzim&#225;tica&#44; por la subunidad F<span class="elsevierStyleInf">1</span> y F<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; En la forma pre-F se ha descrito una zona antig&#233;nica denominada &#171;sitio cero &#40;&#934;&#41;&#187; que parece ser la de mayor poder inductor de anticuerpos neutralizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41; La forma pos-F&#44; aunque es m&#225;s estable y m&#225;s f&#225;cil de elaborar que la pre-F&#44; se desaconseja como ant&#237;geno por su menor respuesta inmune&#44; especialmente en los anticuerpos neutralizantes&#44; y por ello se recomienda utilizar preferentemente para las vacunas la forma pre-F<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Poblaciones diana</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VRS es un buen candidato vacunal&#44; ya que como virus ha mostrado una estabilidad gen&#233;tica y antig&#233;nica&#44; la mayor&#237;a de las infecciones son autolimitadas y el &#250;nico reservorio natural es el ser humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la nefasta experiencia de la primera vacuna inactivada con formalina en 1966 que no solo no obten&#237;a niveles de anticuerpos protectores ni protecci&#243;n frente a la infecci&#243;n por VRS&#44; sino que&#44; adem&#225;s&#44; determinaba que los vacunados presentaran una enfermedad mucho m&#225;s grave que los no vacunados&#44; con fallecimientos entre los vacunados&#44; determin&#243; el cese de esta vacunaci&#243;n y retras&#243; enormemente los esfuerzos para el desarrollo de nuevas vacunas eficaces y muy especialmente seguras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como se ha mencionado y de acuerdo con los datos epidemiol&#243;gicos&#44; existen de forma clara 3 poblaciones diana que requieren de aproximaciones diferentes para la vacuna frente al VRS&#46; Estos son&#58; los ni&#241;os naive de &#60; 4-6 meses&#44; los ni&#241;os &#62; 6 meses y los &#62; 65 a&#241;os&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos generales&#44; los ni&#241;os de entre 4 y 6 meses presentan un sistema inmune todav&#237;a inmaduro y en desarrollo caracterizado por una baja expresi&#243;n de interfer&#243;n&#44; predominio de c&#233;lulas T reguladoras con reactividad tolerog&#233;nica y un repertorio limitado de c&#233;lulas B&#46; Todo ello comporta una pobre respuesta a los ant&#237;genos ex&#243;genos&#44; interfiriendo con el proceso natural de la presentaci&#243;n antig&#233;nica y la formaci&#243;n de anticuerpos maduros de alta eficiencia&#46; A pesar de ello&#44; este grupo de edad es considerado el de mayor riesgo y el prioritario para la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En este grupo de edad en estos momentos la utilizaci&#243;n de anticuerpos monoclonales sea la elecci&#243;n m&#225;s adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una aproximaci&#243;n vacunal a este grupo de edad ser&#237;a la vacunaci&#243;n durante el proceso de la gestaci&#243;n&#44; de modo que los anticuerpos formados en un adulto pudieran ser trasmitidos al reci&#233;n nacido en los primeros meses de vida&#46; La transferencia transplacentaria activa se inicia aproximadamente en las semanas 28-30 de gestaci&#243;n&#59; por lo tanto&#44; ser&#237;a este momento el adecuado para el proceso de inmunizaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; el momento &#243;ptimo es el segundo o tercer trimestre&#44; y la durabilidad y cantidad de los anticuerpos formada todav&#237;a se desconoce de una forma definitiva&#44; pero podr&#237;a ser parecida a la obtenida con la vacunaci&#243;n frente a la gripe o tosferina&#46; En estas gestantes vacunadas la posterior lactancia materna podr&#237;a aportar una cantidad significativa de IgA que podr&#237;a presentar un efecto protector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacunaci&#243;n de la embarazada podr&#237;a ser cuestionada si su &#250;nico objetivo es proteger al reci&#233;n nacido y no a la madre&#46; Se desconoce en la actualidad el impacto real del VRS en las embarazadas y sus complicaciones&#44; aunque en un estudio se ha calculado que la tasa de ataque durante el segundo o tercer trimestre es aproximadamente del 10-13&#37;&#44; sugiriendo que la vacunaci&#243;n tambi&#233;n podr&#237;a beneficiar a la madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la mayor incidencia de IRA por VRS ocurre en los primeros 3-4 meses de vida&#44; el virus sigue infectando al resto de las edades con impactos cl&#237;nicos variables&#46; As&#237; m&#225;s del 50&#37; de las hospitalizaciones por infecci&#243;n aguda por VRS se producen en los ni&#241;os &#62; 6 meses&#59; siendo la franja de los 6-24 meses la m&#225;s afectada por el virus&#46; Por ello&#44; la poblaci&#243;n situada entre los 6 meses y los 5 a&#241;os constituir&#237;a un grupo diana&#44; cuyo objetivo ser&#237;a la disminuci&#243;n de la circulaci&#243;n del virus y su efecto colateral sobre los menores y poblaci&#243;n anciana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tercer objetivo vacunal ser&#237;a la poblaci&#243;n mayor fr&#225;gil a partir de los 65 a&#241;os&#46; En este grupo se calcula que del 3-10&#37; de las IRA est&#225;n causadas por el VRS&#44; lo cual representar&#237;a unas 250&#46;000 admisiones y 14&#46;000 fallecimientos anuales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#46; La inmunosenescencia y las enfermedades de base favorecer&#237;an la predisposici&#243;n a las infecciones respiratorias&#44; incluidas el VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existe una gran diversidad de plataformas vacunales que permitir&#225;n en un futuro pr&#243;ximo establecer su utilidad en cada uno de los grupos de riesgo&#46; La mayor&#237;a de estas nuevas vacunas est&#225;n todav&#237;a en fase experimental animal o Fases I&#47;II en los humanos&#44; aunque algunas de ellas aportan resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Vacunas de part&#237;culas</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de vacunas est&#225;n formadas por nanopart&#237;culas sint&#233;ticas autoensambladas que contienen el ant&#237;geno v&#237;rico&#59; al carecer del genoma son seguras y no replicativas&#46; En estos momentos est&#225;n en estudio avanzado principalmente 3 vacunas frente al VRS basadas en esta tecnolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna RSV F est&#225; compuesta por prote&#237;nas F con la conformaci&#243;n pos-F y estabilizada con polisorbato 80 pudiendo estar asociada al aluminio como adyuvante o sin &#233;l&#46; Se est&#225; evaluando en las embarazadas&#44; los ni&#241;os preescolares &#40;2-6 a&#241;os&#41; y los mayores de 60 a&#241;os&#46; En todos estos grupos y en ensayos Fase I&#44; esta vacuna se ha mostrado bien tolerada e inductora de una intensa respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna ResVax&#44; contiene la prote&#237;na pre-F&#44; est&#225; dise&#241;ada para las embarazadas y posee fosfato de aluminio como adyuvante&#59; su objetivo es proteger al reci&#233;n nacido frente al VRS a trav&#233;s de los anticuerpos generados en la madre&#46; En una Fase II se han estudiado 50 embarazadas sanas en el tercer trimestre y su capacidad de elaborar anticuerpos de forma eficiente&#46; Esta vacuna forma parte del proyecto PREPARE que es un ensayo multic&#233;ntrico Fase III&#44; randomizado frente a placebo que pretende comprobar la eficacia vacunal frente a la enfermedad respiratoria de v&#237;as bajas &#40;PRVB&#41; de los ni&#241;os con 90-180 d&#237;as de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Se han estudiado 4&#46;363 embarazadas a las que se les administr&#243;&#44; entre las semanas 28 y 36&#44; una dosis intramuscular de la vacuna &#40;120 &#956;g de la prote&#237;na F adsorbida con 0&#44;4 mg de aluminio&#41;&#46; La vacuna ResVax no consigui&#243; globalmente prevenir de forma significativas la PRVB&#59; sin embargo&#44; consigui&#243; reducir un 44&#37; la enfermedad respiratoria de v&#237;as altas &#40;PRVA&#41;&#46; A pesar de ello mostr&#243; una eficacia del 39&#44;4&#37; en la reducci&#243;n de la PRVB&#44; un 58&#44;8&#37; en la hipoxemia relacionada con el VRS en los ni&#241;os menores de 3 meses y adem&#225;s se observ&#243; una incidencia menor de neumon&#237;a &#40;49&#44;4&#37;&#41; en los vacunados&#46; Por todo ello&#44; se considera a ResVax como la primera vacuna frente al VRS que ha mostrado eficacia en un ensayo cl&#237;nico Fase III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la poblaci&#243;n de m&#225;s de 60 a&#241;os&#44; ResVax no fue capaz de demostrar una eficacia protectora en un ensayo Fase III &#40;ensayo RESOLVE&#44; 2015&#41;&#46; Se estudiaron 11&#46;850 adultos que recibieron una sola dosis intramuscular de 135 &#956;g sin adyuvante&#46; La vacuna no redujo la incidencia de PRVB moderada o severa y la sintomatolog&#237;a respiratoria global asociada al VRS&#59; sin embargo&#44; si disminuy&#243; en un 61&#37; las hospitalizaciones debidas a exacerbaciones de la EPOC&#46; En 2017 se realiz&#243; otro ensayo Fase II en este grupo de edad&#59; el objetivo era evaluar la seguridad e inmunogenicidad de una o 2 dosis de ResVax con o sin adyuvantes &#40;fosfato de aluminio o Matrix-M1&#41;&#46; Se observ&#243; que los 2 adyuvantes aumentaban la intensidad&#44; duraci&#243;n y cualidad de la respuesta inmune frente a la prote&#237;na F en relaci&#243;n con la vacuna no adyuvada&#46; Este estudio parece indicar la necesidad futura de utilizar alg&#250;n tipo de adyuvante en la poblaci&#243;n de &#62; 60 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna SynGEM contiene la prote&#237;na pre-F que est&#225; unida a part&#237;culas bacterianas &#40;PB&#41; derivadas del <span class="elsevierStyleItalic">Lactococcus lactis</span>&#46; La vacuna se prepara tratando a la bacteria con &#225;cido&#44; lav&#225;ndola y mezcl&#225;ndola con la prote&#237;na F&#44; dando lugar a una part&#237;cula bacteriana muerta&#44; a la que el ant&#237;geno est&#225; unido&#46; De este modo&#44; la PB act&#250;a tanto de inmunoestimulador como de portador antig&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Es una vacuna que se administra por v&#237;a nasal y las PB mejoran la presentaci&#243;n antig&#233;nica a nivel de las mucosas del tracto respiratorio&#46; En un ensayo Fase I&#44; 48 personas recibieron 2 dosis &#40;350 &#956;g de Pre-F y 5 mg de PB&#41; separadas por 28 d&#237;as&#46; Se detect&#243; la presencia de anticuerpos del tipo IgA espec&#237;ficos en la mucosa orofar&#237;ngea e IgG sist&#233;micas que persistieron durante 6 meses&#46; Sin embargo&#44; no se detectaron anticuerpos neutralizantes &#40;espec&#237;ficos frente al sitio cero &#40;&#934;&#41; de la prote&#237;na F&#41;&#46; Por todo ello se estableci&#243; la necesidad de optimizar el contenido vacunal&#44; que no se realiz&#243; debido a la quiebra de la compa&#241;&#237;a fabricante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Vacunas de subunidades</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas vacunas est&#225;n formadas por fragmentos o subunidades proteicas del VRS&#59; son normalmente poco inmunog&#233;nicas y por ello necesitan de segundas dosis o adyuvantes&#46; Este tipo de vacunas inducen b&#225;sicamente una respuesta de c&#233;lulas T CD4 con el posible riesgo de provocar una enfermedad aumentada por la vacuna&#44; especialmente en ni&#241;os seronegativos&#46; Por ello solo se han estudiado en embarazadas y personas mayores que presumiblemente ya tengan evidencia inmunol&#243;gica de infecci&#243;n previa por VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna VRC-RSVRGP084-00-VP contiene la prote&#237;na DS-Cav1 que es una variante de la prote&#237;na F que se ha estabilizado en su conformaci&#243;n pre-F por ingenier&#237;a proteica&#46; Los resultados preliminares con una sola dosis de 50 &#956;g de la Fase I demuestran que es capaz de aumentar los anticuerpos neutralizantes previos frente al VRS entre 7 y 15 veces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna RSV-pre-F se est&#225; estudiando en los adultos en 2 Fases I&#47;II con y sin adyuvante&#46; La eficacia mostrada fue del 86&#44;7&#37; para la infecci&#243;n sintom&#225;tica&#44; los t&#237;tulos de anticuerpos neutralizantes se incrementaban con la segunda dosis y permanec&#237;an elevados por largos per&#237;odos de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Tambi&#233;n se inici&#243; un Fase IIb en embarazadas sanas para conocer la seguridad&#44; tolerabilidad e inmunogenicidad de la pre-F en este grupo y determinar las caracter&#237;sticas de los anticuerpos transferidos placentariamente a sus hijos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n utilizando la prote&#237;na pre-F &#40;entre 45 y 135 &#956;g&#41; y el adyuvante hidr&#243;xido de aluminio o MF59 o sin adyuvante se encuentran en avanzado estado de evaluaci&#243;n las vacunas GSK3888550A para las embarazadas y la GSK3844766A para los adultos mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los estudios y resultados est&#225;n pendientes de publicarse&#44; datos preliminares parecen indicar el escaso efecto aditivo del adyuvante&#44; lo cual podr&#237;a indicar que sin &#233;l se obtiene el nivel de saturaci&#243;n inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna DPX-RSV est&#225; basada en la parte del ectodominio de la prote&#237;na SH del VRS &#40;She&#41; y conjugada con una base lip&#237;dica &#40;DepoVax&#41; que le confiere estabilidad e inmunogenicidad&#46; El ensayo en Fase I ha mostrado seguridad y una respuesta sostenida de IgG de al menos un a&#241;o de duraci&#243;n&#46; La vacuna de subunidades derivadas de la prote&#237;na G &#40;BARS13&#41; ha iniciado una Fase I que no ha concluido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Vacunas vectoriales</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas vectoriales utilizan un vector v&#237;rico no replicativo para incorporar la informaci&#243;n gen&#233;tica del ant&#237;geno a inmunizar&#59; se consideran vacunas quim&#233;ricas o recombinantes y son totalmente seguras ya que no incorporan el genoma completo del virus&#46; Uno de los posibles inconvenientes es que preexistan anticuerpos antivector &#40;frente a alg&#250;n serotipo de adenovirus&#41; que disminuyan la eficacia vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna MVA-BN-RSV se basa en el virus modificado no replicativo <span class="elsevierStyleItalic">vaccinia Ankara</span>&#44; utilizando previamente frente a la viruela&#46; Esta vacuna incorpora las prote&#237;nas externas F y G del VRS y 2 prote&#237;nas internas &#40;N y M2&#41;&#46; Un ensayo Fase I ha mostrado que induce una intensa respuesta humoral y celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Una Fase II posterior destinada a evaluar la seguridad e inmunogenicidad en 420 adultos de m&#225;s de 55 a&#241;os&#44; demostr&#243; que era bien tolerada e induc&#237;a una inmunidad persistente de por lo menos 6 meses con la posibilidad de una segunda dosis a los 12 meses&#46; Con estos datos se ha planeado un ensayo Fase III en mayores de 55 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas PanAd3-RSV y MVA-RSV incorporan las prote&#237;nas F&#44; N y M2 en un adenovirus defectivo simiano no replicativo &#40;PanAd3&#41; o en el virus MVA&#46; Presentan diferentes rutas de administraci&#243;n&#44; PanAd3 es intramuscular o intranasal y la MVA es exclusivamente intramuscular&#46; Los primeros ensayos han mostrado que ambas son bien toleradas e inducen inmunidad espec&#237;fica a pesar de que se posea inmunidad previa frente al VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacuna VXA-RSV-F utiliza como vector no replicativo el adenovirus serotipo 5 y codifica la prote&#237;na F&#59; esta vacuna es de administraci&#243;n oral y espec&#237;fica para adultos&#46; Los datos precl&#237;nicos en ratones muestran una intensa y sostenida respuesta inmune en los ratones y por ello se ha iniciado un ensayo Fase I del que no se disponen los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando el vector adenoviral se ha desarrollado una vacuna que expresa la prote&#237;na pre-F &#40;Ad26&#46;RSV&#46;Pre-F&#41;&#46; En estudio Fase II en adultos se estudi&#243; la coadministraci&#243;n de la vacuna de la gripe y esta nueva vacuna del VRS&#44; observ&#225;ndose un aceptable perfil de seguridad y ausencia de interferencia inmune entre ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras vacunas vectoriales en estudio son la ChAd155-RSV que codifica las prote&#237;nas F&#44; N y M2-1 del VRS y las que utilizan como vector el virus de la parainfluenza &#40;PIV3&#41;&#44; en un intento de obtener inmunidad frente a ambos virus&#46; La vacuna PIV3-RSV se ha probado en ni&#241;os seronegativos y se ha observado como solo el 50&#37; de ellos daban una respuesta inmune frente al VRS y el 100&#37; frente al PIV3&#46; La baja inmunogenicidad frente al VRS es probable que se deba a la baja expresi&#243;n antig&#233;nica de la prote&#237;na pre-F en el proceso de producci&#243;n vacunal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Vacunas atenuadas</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas atenuadas se definen como aquellas que contienen un virus alterado o modificado para disminuir al m&#225;ximo su capacidad patog&#233;nica&#44; pero manteniendo su capacidad de respuesta inmunol&#243;gica&#46; Se pueden obtener por los m&#233;todos cl&#225;sicos &#40;baja temperatura&#47;cold-adapted o por modificaciones qu&#237;micas&#41; o mediante t&#233;cnicas de gen&#233;tica reversa que dificultan la replicaci&#243;n v&#237;rica&#46; Estas vacunas atenuadas presentan m&#250;ltiples ventajas&#44; tales como&#58; a&#41; capacidad de replicarse en el tracto respiratorio a pesar de la presencia de anticuerpos maternos&#59; b&#41; capacidad para inducir respuestas inmunes de tipo humoral y celular&#59; y c&#41; posibilidad de ser administradas por v&#237;a nasal&#44; siendo una administraci&#243;n mucho mejor tolerada por la poblaci&#243;n infantil&#46; Existen muchas vacunas atenuadas en estudio en Fase I&#44; pero ninguna ha pasado a la Fase II&#44; debido a las mayores exigencias de seguridad que requieren&#46; Para facilitar su recomendaci&#243;n se est&#225; modificando el genoma del VRS para eliminar su sistema regulador M2-2 y de este modo aumentar la transcripci&#243;n y expresi&#243;n antig&#233;nica&#44; pero disminuyendo dr&#225;sticamente la capacidad replicativa del VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos candidatas &#40;RSV MEDI &#916;M2-2 y RSV LID &#916;M2-2&#41; se han evaluado cl&#237;nicamente y han mostrado su capacidad para inducir una respuesta en los anticuerpos neutralizadores del VRS&#46; Ambas inducen una intensa respuesta en anticuerpos neutralizantes&#44; sin embargo&#44; la LID &#916;M2-2 se ha considerado m&#225;s efectiva&#46; Las vacunas atenuadas&#44; a pesar de su eficacia y seguridad&#44; parecen ser por el momento las principales candidatas para los programas de vacunaci&#243;n poblacional en la poblaci&#243;n infantil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Vacunas de ARN-mensajero</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La irrupci&#243;n de la tecnolog&#237;a de &#225;cidos nucleicos &#40;ARN y ADN&#41; utilizada en las vacunas frente al SARS-CoV-2&#44; hace pensar en su aplicaci&#243;n futura frente a otros virus respiratorios como el VRS&#46; Las vacunas de ARNm aportan una serie de ventajas en relaci&#243;n con otro tipo de vacunas&#44; tales como&#58; a&#41; un muy favorable perfil de seguridad &#40;el ARN es una mol&#233;cula no infecciosa&#44; no integrable en el genoma celular y es degradado r&#225;pidamente por las ARNsas citoplasm&#225;ticas&#41;&#59; b&#41; un proceso de producci&#243;n del ant&#237;geno altamente controlable con una elevada identidad antig&#233;nica&#44; ya que es producida de forma similar al proceso de replicaci&#243;n v&#237;rica en la infecci&#243;n natural por la propia c&#233;lula humana&#59; c&#41; una producci&#243;n r&#225;pida y escalable&#44; precisando poco tiempo para su elaboraci&#243;n inicial y&#47;o posterior reactualizaci&#243;n&#59; y d&#41; no precisa el empleo de cultivos celulares que puedan alterar la antigenicidad de la prote&#237;na final&#46;</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente en 2013 Geall et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> comunicaron la inmunogenicidad y protecci&#243;n de un grupo de ratones frente a la enfermedad por VRS despu&#233;s de 2 dosis intramusculares de una vacuna desnuda del tipo ARNm-autoamplificable&#46; Sin embargo&#44; los estudios de rentabilidad vacunal mostraron que el ARNm desnudo&#44; sin protecci&#243;n frente a las ARNsas&#44; no pod&#237;a utilizarse de una forma rutinaria y deb&#237;a ser protegido por una estructura nanolip&#237;dica&#46;</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; Espeseth et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> evaluaron la capacidad para inducir respuestas inmunes de una vacuna tipo NPL-ARNm con diferentes formas de presentaci&#243;n de la prote&#237;na F&#44; tales como completa&#44; monom&#233;rica&#44; trim&#233;rica y pre-F estabilizada y no estabilizada&#46; La pre-F se puede estabilizar mediante la introducci&#243;n de mutaciones en el puente disulfuro de la estructura&#59; todas ellas introducen uniones covalentes que evitan los reagrupamientos estructurales que determinan el paso de la forma pre-F a la F funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Cada una de ellas se administr&#243; a una concentraci&#243;n del ARNm de 10 &#956;g&#44; con una dosis de refuerzo a las 3 semanas&#46; Los estudios realizados en ratones con la forma pre-F mostraron&#44; en todas las formas proteicas&#44; una robusta respuesta inmune en anticuerpos comparable a la que se obtiene con la prote&#237;na de referencia DS-Cav1 y muy superior a esta en la respuesta celular en las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43; y CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aliprantis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> han comunicado el primer estudio en los humanos de Fase 1 en adultos sanos j&#243;venes &#40;entre 18 y 49 a&#241;os&#44; parte A&#41; y mayores &#40;entre 60 y 79 a&#241;os&#44; parte B&#41; destinado a evaluar la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna NPL-ARNm-177 &#40;Protocolo mRNA-1777-P101&#44; V171&#41; formada por la prote&#237;na pre-F estabilizada con las mutaciones de la mol&#233;cula DS-Cav1 frente a un placebo&#46; En la parte A se realiz&#243; un estudio con las dosis de 25&#44; 100 y 200 &#956;g y en la parte B de 25&#44; 200 y 300 &#956;g respectivamente&#46; Las NPL estaban formadas por colesterol&#44; DSPC&#44; MC3 y PEG2000-DMG&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obtenidos muestran&#44; tanto en los j&#243;venes como en los adultos&#44; un incremento significativo en los niveles anticuerpos neutralizantes frente a la pre-F&#44; as&#237; como una potente inducci&#243;n de inmunidad celular preferentemente de tipo CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#46; Debido a la ausencia de un correlato de protecci&#243;n inmunol&#243;gica en los adultos&#44; es dif&#237;cil establecer si el nivel de inmunidad obtenida en esta poblaci&#243;n vacunada ser&#225; suficiente para protegerles de la infecci&#243;n o enfermedad causada por el VRS&#46; Sin embargo&#44; la elevaci&#243;n de los niveles de anticuerpos neutralizantes&#44; tanto frente al VRS-A como el VRS-B&#44; parecen indicar la capacidad real de protecci&#243;n&#44; incluso a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto epidemiol&#243;gico de las epidemias anuales de VRS&#44; que afectan a los extremos de la vida&#44; determina la necesidad de establecer una estrategia de prevenci&#243;n&#46; Las vacunas son una de las mejores herramientas en este campo&#44; por ello han de formar parte de esta estrategia&#46; En estos momentos se est&#225;n estudiando m&#250;ltiples plataformas vacunales&#44; basadas en la prote&#237;na pre-F&#44; aunque hay que considerar la utilizaci&#243;n de los anticuerpos monoclonales de vida prolongada en el primer a&#241;o de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n infantil&#44; m&#225;s all&#225; de este per&#237;odo&#44; probablemente las vacunas atenuadas tengan un papel relevante&#44; ya que exponen al sistema inmune la part&#237;cula v&#237;rica completa e inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro&#46; En la poblaci&#243;n mayor de 65 a&#241;os&#44; es evidente la necesidad de utilizar una vacuna de subunidades con un adyuvante que estimule la respuesta inmune o las vacunas de ARNm&#46; Probablemente en las embarazadas no se llegue a aplicar un programa vacunal&#44; ya que los anticuerpos monoclonales administrados al nacer cubrir&#237;an esta necesidad&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El futuro en la prevenci&#243;n de la infecci&#243;n y enfermedad por VRS en la poblaci&#243;n humana&#44; se basar&#225; en la utilizaci&#243;n de anticuerpos monoclonales y vacunadas adaptadas a cada grupo de edad&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Financiaci&#243;n</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo de revisi&#243;n no ha sido financiado por ninguna entidad p&#250;blica ni privada&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Conflicto de intereses</span><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NEl Dr&#46;Jordi Reina forma parte del Comit&#233; de Redacci&#243;n de la revista Vacunas&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empresa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV F</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Novavax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Part&#237;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GSK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV MEDI &#916;M2-2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV LID cp &#916;M2-2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV D46&#47;NS2&#47;N&#916;M2-2-HindIII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV &#916;NS2 &#916;1313 I1314L</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV 6120&#47;F1&#47;G2&#47;&#916;NS1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV 6120&#47;&#916;NS2&#47;1030</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV 276</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RSV D46 cp&#916;M2-2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MEDI-559</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Astra-Zeneca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Meissa Vaccines&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Virus atenuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">rBCG-N-hRSV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Universidad de Chile&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Quimera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empresa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ResVax</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Novavax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Part&#237;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">VRC-RSVRGP084-00-VP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">NIAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pfizer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GSK3888550A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Part&#237;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bavarian Nordic&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vector v&#237;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ReiThera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.vacun.2022.12.005

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