Revisión
Situación actual de las vacunas atenuadas intranasales frente al virus respiratorio sincitial en la población infantil
Current situation of intranasal attenuated vaccines against respiratory syncytial virus in the child population
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class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Introducción</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El virus respiratorio sincitial (VRS) fue descubierto en 1955, designado como <span class="elsevierStyleItalic">chimpanzee coryza agent</span> y asociado con la bronquiolitis en los niños en 1957<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Es causante de enfermedades respiratorias agudas (bronquiolitis y neumonías) que se presentan preferentemente de forma epidémica en los meses invernales. Aunque puede afectar a toda la población, su impacto patológico es mucho mayor en la población infantil (menor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 años) y en la de mayor edad (mayor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. De este modo se calcula que es el responsable del 22% de las infecciones respiratorias agudas (IRA) en la población infantil. En un estudio mundial de 2015 se calculó que el VRS causaba 33,1 millones de IRA al año, determinando cerca de 3,2 millones de hospitalizaciones y unos 59.000 fallecimientos hospitalarios en menores de 5 años. Además, en los menores de 6 meses, el VRS causa alrededor de 1,4 millones de hospitalizaciones y cerca de 27.300 fallecimientos anuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la población infantil el pico de hospitalización se encuentra entre los 2 y 3 meses, aunque el riesgo de infección grave continua hasta los 5 años. Se calcula que a los 3 años la casi totalidad de la población ha sido infectada por el VRS, presentando reinfecciones anuales o cada 3-5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6–9</span></a>, lo cual parece indicar una respuesta inmune incapaz de proteger durante largos períodos de tiempo. Dado que el objetivo de la vacunación frente al VRS es evitar la infección grave y sus consecuencias, la población diana a vacunar sería preferentemente la población infantil mayor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses, dado que por debajo de esta edad se dispondría de un anticuerpo monoclonal de vida prolongada o la vacunación de la gestante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las diferentes vacunas existentes, las vacunas atenuadas (VA) se definen como aquellas que contienen un virus alterado o modificado para disminuir al máximo su capacidad patogénica, pero manteniendo su capacidad de respuesta inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. Se pueden obtener por los métodos clásicos (baja temperatura/<span class="elsevierStyleItalic">cold-adapted</span> o por modificaciones químicas) o mediante técnicas de genética reversa que dificultan la replicación vírica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a>. Su administración intranasal (VAIN) las hace muy atractivas para la inmunización de la población infantil de menor edad (mayor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses-5 años) debido a que mimetizan la infección moderada natural y, además, contienen un amplio abanico de proteínas que inducen un gran espectro de inmunidad innata y adaptativa tanto a nivel de la mucosa nasal y orofaríngea como de forma sistémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas vacunas atenuadas presentan múltiples ventajas, tales como: a) capacidad de replicarse en el tracto respiratorio a pesar de la presencia de anticuerpos maternos, b) capacidad para inducir respuestas inmunes de tipo humoral y celular y c) posibilidad de ser administradas por vía nasal, siendo una administración mucho mejor tolerada por la población infantil. En los últimos 25 años este tipo de vacunas se han evaluado en más de 500 niños seronegativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Estos estudios no han mostrado ninguna evidencia de que induzcan el fenómeno del incremento de la enfermedad asociada a la vacuna, tal y como ocurrió en los niños que recibieron la vacuna del VRS inactivada por formalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La VAIN ideal ha de ser capaz de replicarse lo suficiente para inducir una inmunidad protectora con el mínimo de efectos adversos. La utilización de la genética reversa y el mejor conocimiento de la función de los diversos genes del VRS ha permitido el desarrollo de nuevos candidatos. Los requerimientos básicos en estos son: estabilizar las mutaciones puntuales que lo hacen temperatura-sensible, preferentemente a través de la restricción de su capacidad replicativa en el tracto respiratorio inferior y delecionar/eliminar los genes víricos no esenciales como el NS2, un antagonista del interferón tipo I/III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Vacunas con la deleción del dominio M2-2</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VRS es un virus con envoltura que presenta un genoma de ARN de una sola cadena negativa y no segmentada de unos 15.200 nucleótidos que pertenece a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Pneumoviridae</span> y al género <span class="elsevierStyleItalic">Orthopneumovirus</span>. Contiene 10 genes y codifica 11 proteínas distintas: nucleoproteína (N), fosfoproteína (P), proteína de matriz (M), RNA-polimerasa (L), factores de la polimerasa (M2-1 y M2-2), glicoproteína de fusión (F), glicoproteína de adhesión (G), proteína pequeña hidrofóbica (SH) y las proteínas no estructurales NS1 y NS2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde 1995 la utilización de la genética reversa ha permitido el conocimiento de la función de los diferentes genes del VRS, permitiendo el desarrollo de candidatos vacunales. La primera vacuna atenuada de administración intranasal frente a este virus fue la designada rA2cp248/404/1030ΔSH (RSVcps2) obtenida mediante pases en cultivo a temperaturas subóptimas para seleccionar variantes adaptadas a las bajas temperaturas (<span class="elsevierStyleItalic">cold-adapted</span>) e introducción de mutaciones puntuales en el gen SH para atenuar su capacidad replicativa. Esta vacuna contenía: a) 5 sustituciones en los aminoácidos obtenidos en el <span class="elsevierStyleItalic">cold-passage</span> (cp) en la nucleoproteína (N), la proteína fusión (F) y la polimerasa (L); b) la mutación puntual de atenuación (<span class="elsevierStyleItalic">att</span>) y temperatura-sensible (<span class="elsevierStyleItalic">ts</span>) en la posición 404 gel gen codificador de las proteínas M2-1 y M2-2; c) las sustituciones en las posiciones 248 y 1.030 de la proteína L (<span class="elsevierStyleItalic">att</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ts</span>) y d) la deleción del gen que codifica la proteína SH. Toda esta combinación de modificaciones genéticas convertían a la cepa vacunal en altamente atenuada e incapaz de infectar por encima de 35 °C (<span class="elsevierStyleItalic">ts</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Esta vacuna mostró ser bien tolerada en los humanos, pero moderadamente inmunogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. A partir de ella se desarrolló la vacuna MEDI-559 que mostró inestabilidad genética y reversión a la forma salvaje; por ello se decidió modificarla introduciendo cambios en la proteína M2-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La M2-2 del VRS es una pequeña proteína no abundante codificada por el segundo ARN-mensajero del ORF del gen M2, situado muy cerca del otro gen M2-1. La pérdida de la proteína M2-2 (deleción del gen) determina un aumento en la transcripción de los genes del ARN vírico y su mayor expresión antigénica, pero asociado a un descenso significativo de la replicación del virus. Este aumento de la expresión antigénica determina una elevada inmunogenicidad con una baja replicación vírica (atenuación)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16–18</span></a>.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han evaluado 2 candidatas vacunales basadas en la deleción de gen M2-2, las designadas como MEDI/ΔM2 y la LID/ΔM2-2 (cADN procedente de la cepa A2 del VRS subgrupo A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Ambas derivan de 2 cADNs recombinantes que difieren en 21 nucleótidos. Se diferencian en su diseño en la M2-2, así la LID/ΔM2-2 presenta un conjunto de mutaciones silentes en el gen de la proteína SH. A pesar de ello ambas vacunas presentan un fenotipo similar en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en animales. Sin embargo, cuando se administraba a los niños seronegativos (entre 6 y 24 meses), la vacuna MEDI/ΔM2 inducía una respuesta sustancial en anticuerpos neutralizantes con escasa presencia del VRS en los lavados nasales, mientras que la LID/ΔM2-2 comportaba una elevada carga vírica en las muestras nasales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El nivel de excreción del virus vacunal a nivel de la nasofaringe es un marcador significativo de su grado de atenuación; aunque se desconoce todavía cuál es su nivel óptimo, si se ha observado que títulos de entre 4,0 y 4,9 log<span class="elsevierStyleInf">10</span> PFU/ml se asocian a un elevado nivel de congestión nasal que dificulta en los niños la alimentación y el sueño<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de este comportamiento la vacuna LID/ΔM2-2 era poco tolerable para algunos receptores cuando se administra a gran escala. Por ese motivo McFarland et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> desarrollaron una nueva cepa vacunal designada como LID/ΔM2-2/1030s que contiene las mutaciones sin sentido de la posición 1.030 dando una mayor estabilidad y atenuación (ts) a la misma.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio realizado en 21 niños seronegativos (6-24 meses), estos recibieron una dosis intranasal (10<span class="elsevierStyleSup">5</span> PFU) de la nueva vacuna LID/ΔM2-2/1030s frente a un grupo placebo. El 85% de los vacunados desarrollaron un título de anticuerpos neutralizantes <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 veces mayor al previo; la aparición de fiebre o síntomas respiratorios fueron unos efectos adversos bastante frecuentes en el grupo vacunado (67% vs<span class="elsevierStyleItalic">.</span> 25% placebo). El 20% de los vacunados mantenían el título protector en la siguiente temporada epidémica. Con estos resultados se postula que esta nueva cepa vacunal es una muy buena candidata para su aplicación en ensayos clínicos futuros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo grupo ha elaborado una segunda modificación de la vacuna LID/ΔM2-2 realizando una deleción de 234 nucleótidos en el gen M2-2 y designándola D46/NS2/ΔM2-2-HindIII, además de mantener la deleción en la SH que fue eliminada en la vacuna previa. En este ensayo el 95% de los seronegativos presentaron una muy buena respuesta en anticuerpos neutralizantes que permaneció entre 6 y 9 meses tras la vacunación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Vacunas con la deleción ΔNS2/Δ1313</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VRS con la deleción Δ1313 se replica en cultivos celulares a 32 °C con la misma eficiencia que la cepa salvaje, sin embargo está restringida para hacerlo a 37 °C y entre 50 y 150 veces más en las células del tracto respiratorio de los ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Esta cepa es mucho más <span class="elsevierStyleItalic">ts</span> que la cepa previa descrita con las mutaciones en la proteína L en las posiciones 248 (Q831L) y 1.030 (Y1321N)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. A pesar de ser una cepa atenuada es capaz de inducir un incremento de hasta 4 títulos el nivel de anticuerpos frente al VRS en el 100% de los primates no humanos estudiados. Sin embargo, la deleción Δ1313 es insuficiente para conseguir la atenuación necesaria para ser aplicada a la población infantil (inmadurez inmunológica). Debido a ello, y partiendo del prototipo vacunal MEDI-59, Luongo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> combinaron esta deleción con las siguientes mutaciones: a) mutación <span class="elsevierStyleItalic">non-</span><span class="elsevierStyleItalic">ts cp</span> identificadas previamente en un virus adaptado a bajas temperaturas (32 °C); b) la deleción <span class="elsevierStyleItalic">non-</span><span class="elsevierStyleItalic">ts</span> del gen SH, cuya función se desconoce; c) las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">ts</span> en los locus 1.030 y 404 y d) la deleción <span class="elsevierStyleItalic">non-</span><span class="elsevierStyleItalic">ts</span> del gen NS2.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los diferentes ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, Luongo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> consideraron que la combinación de la deleción Δ1313 con la deleción de la NS2 era la mejor para la elaboración de un candidato vacunal recombinante atenuado del VRS (ΔNS2/Δ1313). La NS2 es un antagonista del interferón y facilita la excreción del VRS de las células infectadas, contribuyendo a la obstrucción bronquial. Su deleción determina un aumento de la respuesta en interferón que disminuye la replicación vírico (atenuación), el daño del tracto respiratorio y posiblemente incrementa la respuesta inmune adaptativa. Durante las pruebas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con incrementos de temperatura se detectó una segunda mutación compensatoria en la proximidad de la Δ1313, denominada I1314T. Esta mutación se pudo estabilizar genética y fenotípicamente con la sustitución I1314L. De este modo la combinación de la I1314L con las deleciones ΔNS2/Δ1313 dieron lugar al virus RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L genéticamente estable a los cambios fisiológicos de temperatura.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se había comprobado que la vacuna RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L que contiene la deleción de la NS2 (eliminación de los nucleótidos 577-1.098) y la introducción de un codón de estabilización (I1314L) en el gen de la polimerasa (L) se mostraba altamente atenuada e inmunogénica en los niños seronegativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Sin embargo, se observó que esta vacuna estaba excesivamente atenuada <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> y no replicaba lo suficiente para una inmunidad efectiva. Por esta razón Cunningham et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> desarrollaron 2 nuevas vacunas: a) la RSV/6120/ΔNS2/1030s, que es idéntica a la anterior salvo que las mutaciones Δ1313/I1314L en el gen de la polimerasa se han reemplazado por las mutaciones sin sentido 1321K (AAA) y S1321 (GGT), situadas al lado del codón Δ1313 delecionado y b) la RSV/276 solo delecionada en la proteína M2-2 (28). Estas vacunas eran menos <span class="elsevierStyleItalic">ts</span> y presentaban una menor restricción en su capacidad replicativa en primates no humanos y en células primarias del tracto respiratorio humano, por todo ello debería ser mucho más inmunogénica en los niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Sin embargo, la vacuna RSV/276 inducía un exceso de efectos nasales adversos por lo que fue desechada.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de estos datos, Karron et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en 2021 realizaron con la cepa RSV/6120/ΔNS2/1030s una evaluación en fase 1 en los niños seronegativos y seropositivos frente al VRS. Se comprobó que esta vacuna inducía una respuesta inmune con un título igual o superior a 1/40, siendo considerado como predictivo de su eficacia en proteger frente a las infecciones causadas por el VRS tanto en el tracto respiratorio superior (eficacia del 67%) como inferior (eficacia del 88%) de la población infantil (entre 6 y 24 meses). Además, se demostró la duración en el tiempo de los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna y su concentración se mantenían hasta los 12 meses, aunque con un descenso no significativo. Por ello se sugiere que una sola dosis sería suficiente para proteger a los niños a lo largo de una temporada estacional, aunque es muy probable que debiera administrarse de forma periódica en cada una de las posteriores.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2022 Karron et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> desarrollaron un nuevo candidato vacunal designado como RSV/6120/ΔNS2/1030s que es idéntico al virus previo RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L, excepto que las mutaciones Δ1313/I1314L de la polimerasa L fueron sustituidos por las mutaciones sin sentido S1313 (TCA) y Y1321K (AAA) cercanas al codón Δ1313 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se administró una dosis intranasal de esta nueva vacuna (10<span class="elsevierStyleSup">5,7</span> PFU, <span class="elsevierStyleItalic">plaque-forming</span><span class="elsevierStyleItalic">units</span>) a 15 niños seropositivos de 12 a 59 meses y a 30 niños seronegativos de entre 6 y 24 meses. El virus vacunal infectó al 100% de los seronegativos, fue inmunogénico y genéticamente estable. Se detectó una rinorrea moderada en el 90% de los vacunados (40% placebo). En ninguno de los seropositivos se observó un incremento <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 veces mayor el título de anticuerpos frente a la proteína F o de carácter neutralizante. Estos hechos confirman la atenuación vacunal y son similares a los observados en otras vacunas atenuadas en niños seropositivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18–21</span></a>. En los seronegativos los resultados fueron distintos, el 73% de la cohorte que recibió una dosis de 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> PFU presentó enfermedad respiratoria o febril. En términos de respuesta inmune, el 53% de los niños que recibieron la dosis de 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> PFU desarrollaron anticuerpos neutralizantes frente a la proteína F, mientras que también lo hicieron el 85% de los que recibieron la dosis vacunal superior. No se pudo obtener una buena correlación entre el título de anticuerpos y la excreción del virus vacunal en los lavados nasales. Durante la primera temporada del VRS, los vacunados presentaron títulos de anticuerpos neutralizantes 14 veces superiores al grupo placebo; durante la segunda temporada se detectó memoria inmunológica debido a la impronta previa. Estos datos indicarían que no sería necesaria una segunda dosis tras la primera temporada. Sin embargo, un aspecto que debe analizarse es la frecuencia y naturaleza de los síntomas respiratorios detectados en los vacunados y establecer si son responsables de ella o causados por otros virus respiratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Vacunas atenuadas de un solo ciclo replicativo</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus con un solo ciclo replicativo (SCR) (<span class="elsevierStyleItalic">live single-cycle</span>) se han desarrollado como potenciales candidatos vacunales atenuados para diferentes virus, incluyendo a la gripe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Estos virus se atenúan a través de una modificación genética que evita la formación de viriones maduros capaces de expandir la infección a las células contiguas. Esta estrategia es muy ventajosa ya que la respuesta inmune antivírica se inicia en ausencia de la enfermedad producida por el virus salvaje. Mitra et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> han desarrollado un VRS con SCR eliminando el gen codificador de la proteína de matriz (M) y designado VRS-M-null. La proteína M solo es esencial para el ensamblaje de los viriones maduros del VRS tras la infección de la célula huésped; por ello no es necesaria para la replicación del genoma o su completa expresión. De este modo el VRS M-null no es capaz de formar partículas víricas infecciosas tras la infección inicial y solo desarrolla un único ciclo replicativo. Inicialmente este tipo de virus era poco productivo por la ausencia del gen M y por ello se desarrolló una segunda generación de VRS M-null en cultivos celulares en los que se le añadió un gen transactivador tet sustituyendo al ORF del gen M. Con esta modificación se obtuvieron títulos víricos muy similares a los producidos por el VRS salvaje en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Schmidt et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> han evaluado esta segunda generación de virus atenuados VRS M-null como posibles candidatos vacunales y su capacidad para evitar la infección en modelos murinos (BALB/c). En primer lugar, se analizó el comportamiento de este virus en la infección natural. En comparación con la cepa control, el VRS M-null mostró una significativa reducción en los títulos víricos y disfunción pulmonar. La posterior inmunización con el VRS M-null determinó una intensa respuesta inmune, tanto de tipo celular CD4 y CD8 como humoral, que comportó la protección frente a la infección externa por la cepa control. Por lo tanto, se demostró que la cepa VRS M-null combina en ella misma un fenotipo altamente atenuado sin pérdida de su inmunogenicidad comportando una protección inmunológica muy eficiente. La ausencia del gen M en esta cepa impide la recuperación de su función y por lo tanto el riesgo de reversión a la forma salvaje, como si podría ocurrir en las cepas atenuadas por mutaciones puntuales. Se concluye que el VRS SCR M-null es un prototipo muy prometedor para el desarrollo de una futura vacuna atenuada intranasal frente al VRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para aumentar la seguridad y la eficacia vacunal, Lamichhane et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> han desarrollado una vacuna frente al VRS de tipo SCR que expresa preferentemente la forma prefusión (preF)(VRS-preF<span class="elsevierStyleSup">ΔCT</span>) del mismo, ya sea en su membrana o secretada por las células infectadas. La vacuna secretora de preF fue incapaz de inducir una respuesta inmune protectora en los ratones tras la vacunación de los mismos. Sin embargo, la vacuna con la preF anclada en la membrana vírica sí indujo unos niveles elevados de anticuerpos frente a la misma, así como inmunidad celular, que protegieron a los ratones infectados posteriormente. Estos datos demuestran la capacidad de esta cepa para proteger frente a la infección por VRS con una elevada seguridad y tolerabilidad en los ratones.</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muchas vacunas atenuadas intranasales frente al VRS en estudio en la fase I y pocas en la fase II, debido a las mayores exigencias de seguridad que requieren. Estas vacunas por su eficacia y seguridad, parecen ser por el momento las principales candidatas para los programas de vacunación poblacional en la población infantil mayores de 6 meses.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Financiación</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo de revisión no ha sido financiado por ninguna entidad pública ni privada.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Conflicto de intereses</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Jordi Reina forma parte del Comité de Redacción de la revista Vacunas.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2089087" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "as0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1781467" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2089088" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "as0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1781468" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Vacunas con la deleción del dominio M2-2" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Vacunas con la deleción ΔNS2/Δ1313" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Vacunas atenuadas de un solo ciclo replicativo" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-12-01" "fechaAceptado" => "2023-12-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1781467" "palabras" => array:3 [ 0 => "Virus respiratorio sincitial" 1 => "Vacunas atenuadas" 2 => "Deleciones genéticas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1781468" "palabras" => array:3 [ 0 => "Respiratory syncytial virus" 1 => "Attenuated vaccines" 2 => "Deletions" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="as0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El virus respiratorio sincitial (VRS) es el causante de las enfermedades respiratorias agudas (bronquiolitis y neumonías) que se presentan preferentemente en la población infantil de forma epidémica. La única forma de prevenir estas infecciones es mediante la vacunación previa de los <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mayores de 6 meses. De las diferentes vacunas existentes, las vacunas atenuadas, definidas como aquellas que contienen un virus alterado o modificado para disminuir al máximo su capacidad patogénica, pero manteniendo su capacidad de respuesta inmunológica, parecen representar un importante avance. En los últimos años se han evaluado 2 candidatas vacunales basadas en la deleción del gen M2-2, las designadas como MEDI/ΔM2 y la LID/ΔM2-2/1030s. En el estudio realizado en 21 niños seronegativos (6-24 meses), estos recibieron una dosis intranasal (10<span class="elsevierStyleSup">5</span> PFU) de la nueva vacuna frente a un grupo placebo. El 85% de los vacunados desarrollaron un título de anticuerpos neutralizantes <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 veces mayor al previo. La combinación de la deleción Δ1313 con la deleción de la NS2 se mostró mejor para la elaboración de un candidato vacunal recombinante atenuado del VRS (ΔNS2/Δ1313), con buenos resultados protectores. Se desarrolló un nuevo candidato vacunal designado como RSV/6120/ΔNS2/1030s que es idéntico al virus previo RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L, pero con mutaciones adicionales. Finalmente se ha desarrollado un VRS de un solo ciclo replicativo eliminando el gen codificador de la proteína de matriz (M) (VRS-M-null). La mayoría de estas vacunas están todavía en fase 2/3 y se esperan muy buenos resultados.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="as0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The respiratory syncytial virus (RSV) is the cause of acute respiratory pathologies (bronchiolitis and pneumonia), which occur preferably in the pediatric population in an epidemic manner. The only way to prevent these infections is through prior vaccination of children older than<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 months. Of the different existing vaccines, attenuated vaccines, defined as those that contain an altered or modified virus to minimize its pathogenic capacity while maintaining its immunological response capacity, seem to represent an important advance. In recent years, two vaccine candidates based on the M2-2 gene deletion have been evaluated, those designated MEDI/ΔM2 and LID/ΔM2-2/1030s. In the study carried out in 21 seronegative children (6-24 months), they received an intranasal dose (10<span class="elsevierStyleSup">5</span> PFU) of the new vaccine compared to a placebo group. Eighty-five percent of those vaccinated developed a neutralizing antibody titer <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 times greater than the previous one. The combination of the Δ1313 deletion with the NS2 deletion was shown to be better for the development of an attenuated RSV recombinant vaccine candidate (ΔNS2/Δ1313), with good protective results. A new vaccine candidate designated RSV/6120/ΔNS2/1030s was developed that is identical to the previous virus RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L but with additional mutations. Finally, a RSV with a single replicative cycle has been developed by eliminating the gene encoding the matrix (M) protein (RSV-M-null). 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| 2024 Noviembre | 2 | 2 | 4 |
| 2024 Octubre | 9 | 8 | 17 |
| 2024 Septiembre | 7 | 7 | 14 |
| 2024 Agosto | 8 | 5 | 13 |
| 2024 Julio | 9 | 8 | 17 |
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