Uso potencial de bacterias lácticas como vehículos vacunales

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A pesar de ser un grupo muy heterogéneo, sus miembros tienen características comunes, como por ejemplo ser bacterias Gram positivas, anaerobios facultativos, no forman esporas, ser inmóviles y tener como característica principal la capacidad de metabolizar azúcares e hidratos de carbono convirtiéndolos en ácido láctico. El hecho de que estas bacterias sean excelentes fermentadoras las convierte en herramientas propicias para la industria alimentaria (quesos, leches fermentadas, panes, vinos, yogurt, carnes, etc.)2, y además contribuyen a la formación del sabor3, a la conservación4 y a la producción de aditivos o de suplementos5. Las BL se asocian a la preservación de alimentos fermentados, proceso que data de 8.000 años a. C.6. Clasificadas como GRAS (del inglés generally regarded as safe) por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, las BL pueden diferenciarse en 2 grupos de acuerdo a la naturaleza de los productos formados durante la fermentación de azúcares: a) las homofermentativas, que producen mayormente ácido láctico y, en menor proporción, compuestos volátiles reducidos7, y b) las heterofermentativas, que además de ácido láctico producen cantidades significativas de acetato, etanol y CO2 a partir de glucosa2. Además de sus importantes propiedades tecnológicas, se demostró que ciertas cepas de BL producen efectos beneficiosos en la salud de los consumidores, actuando en este sentido los microorganismos conocidos como probióticos. Los probióticos son «microorganismos vivos que, cuando se ingieren en cantidades adecuadas, confieren efectos benéficos al huésped», según la definición conjunta de la Organización Mundial de la Salud y la Food and Agriculture Organization8. Científicamente, los efectos benéficos asociados al consumo de probióticos se han comprobado: intolerancia a la lactosa9-11, diarreas12,13, alergias alimentarias14, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon15,16. Los efectos beneficiosos de los probióticos se relacionan con la modulación de la microbiota intestinal, mediante la regulación del equilibrio existente entre bacterias beneficiosas y dañinas17. Los probióticos son también capaces de actuar directamente sobre el sistema inmunitario aumentando tanto la respuesta inespecífica (fagocitosis, actividad de células natural killer)18 como la específica (producción de anticuerpos, citocinas y proliferación de linfocitos)18,19. Al respecto, algunos estudios han demostrado que es importante que los mismos sobrevivan después de atravesar el tracto gastrointestinal, para poder expresar así sus propiedades inmunomoduladoras20, mientras que otros estudios manifiestan lo contrario21. Las propiedades inmunoestimuladoras de las bacterias lácticas se demostraron mediante el incremento en la producción de inmunoglobulina (Ig) A, de citocinas como inferferón gamma (IFNγ), interleucina (IL) 12 e IL-10 y del incremento en la actividad fagocítica22,23. Las células epiteliales intestinales (CEI) o enterocitos también pueden ser estimulados por las BL probióticas, y así producir citocinas y quimiocinas, con lo que de esta manera se inicia el diálogo entre CEI y células inmunes asociadas al intestino24. Esto indica que las CEI desempeñan un papel crucial en el reconocimiento bacteriano y la inmunomodulación. Es importante destacar que no hay un perfil específico de citocinas producidas por las células inmunes, el cual caracterice a una BL como probiótica. Las BL probióticas estimulan la producción de diferentes citocinas en el ámbito intestinal, con lo que se permite al sistema inmunológico estar en un estado de alerta, pero siempre manteniendo la homeostasis y el equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias25. Actualmente, Lactoccocus lactis se ha convertido en la especie bacteriana mejor caracterizada entre todas las BL, principalmente por su impacto industrial y por ser un modelo excelente para el estudio del metabolismo, la fisiología, la genética y la biología molecular de las BL, debido a las razones siguientes: a) ser un microorganismo de fácil manipulación; b) ser seguro y poseer estatus GRAS; c) haber sido la primera BL cuyo genoma se secuenció26, y d) tener un gran número de herramientas genéticas que ya se han desarrollado27,28. En este trabajo se describen algunas de las propiedades adyuvantes (probióticas) de las BL, los conocimientos y las herramientas genéticas que existen para modificarlas, así como las nuevas aplicaciones disponibles para su utilización como vectores de vacunas.Herramientas genéticas para producción y direccionamiento de proteínas heterólogas en Lactoccocus lactis Las BL se han utilizado para producir proteínas de interés económico y biotecnológico, ya sea directamente en los alimentos, ya en fermentadores, siendo esta última estrategia más favorable debido a: a) la facilidad de purificación del producto final; b) cultivo celular continuo, y c) no permitir la formación de agregados proteicos intracelulares29,30. Las cepas utilizadas (cepas IL1403 y MG1363) para la producción de proteínas heterólogas no poseen proteasas extracitoplasmáticas31 ni plásmidos salvajes32,33, y presentan pocas proteínas secretadas. El primer ensayo clínico de fase 1 con una cepa de L. lactis que expresa una proteína heteróloga se realizó en pacientes con enfermedad de Crohn (EC), en el cual se utilizó una cepa L. lactis secretora de IL-10 humana. La cepa fue encapsulada a fin de garantizar su sobrevivencia durante el paso por el estómago. Esta formulación se administró por vía oral en 10 pacientes con EC de moderada a grave, y se observó que el 80% de los pacientes presentó mejora clínica significativa, con un 50% que entró en remisión completa sin reacciones adversas graves34. Actualmente, se está realizando una evaluación más intensa en pacientes con colitis ulcerativa (UC), en un ensayo de fase 2 que se está llevando a cabo con resultados positivos35. El primer sistema de expresión génica implementado en L. lactis fue utilizando el promotor Plac y el gen regulador lacR, pertenecientes al operón lac36. En 1993 Wells et al37 crearon un nuevo método combinando elementos del operón lac con elementos del bacteriófago T7 de Escherichia coli. Esta estrategia, que alberga tres vectores diferentes con tres marcadores de selección, inviabiliza su utilización en la industria alimentaria y farmacéutica27. En 1996, Nauta et al38 construyeron un sistema basado en promotores fágicos: «sistema represor-operador» del fago r1t de L. lactis, en el cual se combinan el promotor Porf5 y la proteína represora Rro. Posteriormente, en 1996 O'Sullivan et al39 construyeron el «sistema explosivo» utilizando el promotor P15A10, el origen de replicación ori 31 y los elementos genéticos del fago Φ31. Un sistema de expresión en L. lactis capaz de producir grandes cantidades de proteínas heterólogas es el sistema NICE (del inglés Nisin-Controlled Expression System). Se construyó combinando el promotor PnisA con los genes regulatorios nisRK40,41. Uno de los primeros sistemas construidos en L. lactis, tanto para expresión de proteínas heterólogas como para el direccionamiento de éstas, se realizó con el promotor fágico T7 y un fragmento de ácido desoxirribonucleico (ADN) capaz de codificar el péptido señal de la proteína Usp45 (SPUsp45). Este sistema fue capaz de traducir eficientemente y secretar al medio extracelular en cantidades significativas el fragmento C de la toxina tetánica37. Otro sistema de expresión genética y direccionamiento de proteínas heterólogas en L. lactis fue desarrollado en 2004 por Miyoshi et al42. Este sistema es capaz de obtener niveles de proteínas comparados a los niveles obtenidos por el sistema NICE. XIES, como se denominó (del inglés Xylose-Inducible Expression System), utiliza el promotor PxylT y dos elementos genéticos (RBS, sitio de unión al ribosoma, y SP, secuencia codificadora del péptido señal) de la proteína Usp54 de L. lactis. Este sistema se utilizó con excelentes resultados en la cepa de L. lactis NCDO2118 capaz de producir, en presencia de xilosa, elevados niveles de la proteína NUC, como también direccionar correctamente el producto final para el citoplasma o para el medio extracelular. XIES es el único sistema de expresión génica que tiene la característica de activar o desactivar la expresión de un gen a través de la adición de xilosa o glucosa, respectivamente, una particularidad que lo hace único entre los otros sistemas. Además de esta destacada característica, este sistema presenta las ventajas siguientes: ser de fácil manejo, ser de bajo costo y, debido a que es inducido por un azúcar, es un sistema totalmente seguro para su uso tanto en humanos como en animales. A partir del sistema XIES, se han logrado obtener cepas de L. lactis que producen IL-10 de forma secretada o citoplasmática que se han mostrado eficaces en el tratamiento de la EC en un modelo animal, lo cual ha disminuido la producción de citocinas proinflamatorias (como IFNγ, IL-12 e IL-17) y los daños intestinales43. De esta forma, actualmente L. lactis destaca por ser un microorganismo alternativo para la producción de moléculas de interés biotecnológico, en relación con el uso de modelos como E. coli y Pichia pastoris. Numerosas proteínas de origen eucariótico, bacteriano y viral ya se han producido utilizando este microorganismo44,45.Vacunas con BL Una nueva estrategia elaborada para la utilización de BL como vectores de vacunas es el desarrollo de sistemas para introducir ADN en células eucariotas. Esta estrategia permite la producción de antígenos mediante la maquinaria de la célula huésped, con lo que así se superan los problemas de glucosilación, como también los de plegamientos incorrectos de las proteínas46. Las mucosas epiteliales son una de las principales barreras a las que se enfrentan los patógenos, representando la primera línea de defensa9, y es de gran importancia combatir los patógenos a nivel de las mucosas, para así prevenir infecciones. Varias investigaciones permitieron la construcción de vectores bacterianos vivos para estimular la vía mucosa, entre ellos los basados en patógenos atenuados cuya desventaja es el riesgo de reversión a la forma virulenta, lo cual los hace poco seguros para utilizarlos en humanos, especialmente en niños y en pacientes inmunocomprometidos47. Por esa razón, las BL abren nuevos horizontes en el campo de la vacunación. A diferencia de los microorganismos patógenos, L. lactis son poco inmunógenos, característica que permite utilizar estas bacterias como vehículos en múltiples esquemas de inmunización, ya sea con uno, ya con varios antígenos48,49. Además de poseer diferentes sistemas genéticos desarrollados para la expresión y el direccionamiento de proteínas, su genoma está completamente secuenciado, lo cual facilita la utilización de las herramientas genéticas. En 1990 Iwaki et al50 fueron los pioneros en estudiar el potencial de L. lactis como vacuna por vía mucosa. De esa forma se mostró por primera vez que L. lactis podía utilizarse como vector de entrega para presentar antígenos al sistema inmunológico. Además de haber estudiado las BL como vehículos de entrega para el desarrollo de vacunas por vía mucosa, también han sido objeto de estudio como sistemas de entrega de citocinas, alérgenos y enzimas51. También se ha estudiado la acción de las BL como adyuvante en mucosas y, para este objetivo, se modificó L. lactis para producir y secretar eficientemente citocinas eucarióticas, como IL-2 e IL-6, tanto murinas como humanas. Las cepas recombinantes de L. lactis productoras de antígenos modelos, así como también productoras de estas interleucinas, son capaces de aumentar la respuesta inmunológica sistémica específica del antígeno en 10-15 veces52.L. lactis recombinantes, productores de diferentes tipos de antígenos, han demostrado una inducción eficiente de la respuesta inmunológica tanto sistémica como a nivel de mucosas53,54. Es por eso que actualmente las BL se utilizan con éxito como portadores genéticos en el campo de vacunación por ADN55. En 2005 Guimarães et al56 desarrollaron una cepa de L. lactis capaz de expresar la proteína internalina A (InLA) de Listeria monocytogenes. Esta cepa fue capaz de invadir el intestino delgado de cobayos y liberar ADN a las células epiteliales. Ya en 2009 se construyó un nuevo vector para la liberación de ADN utilizando lactococos, denominado pValac (del inglés Vaccination using lactic acid bacteria). Este vector fue montado por la fusión de: a) una región eucariota, que permite la inserción de la secuencia codificadora de la proteína de interés bajo el control del promotor eucariota pCMV para ser expresado por la célula huésped, y b) una región procariota que permite la replicación y la selección de las bacterias portadoras57. Se clonó el gen egfp que codifica Enhanced green fluorescent protein en pValac, y la funcionalidad del vector resultante (pValac:gfp) se evaluó transfectando células eucariotas PK15, que fueron capaces de expresar la proteína de prueba. La cepa L. lactis expresando InLA fue transformada con el vector pValac:egfp y mostró ser capaz de invadir células intestinales humanas Caco-2, así como también de liberar el vector y activar la expresión del gen egfp por parte de la célula eucariota56. También en L. lactis se expresó la proteína de unión a fibronectina A de Staphylococcus aureus58. Esta cepa L. lactis FnBPA fue capaz de invadir células Caco-2 con la subsiguiente liberación del vector pValac:egfp y la expresión del gen por él codificado59. El análisis in vivo (utilizando modelos animales) está en progreso para validar el potencial de este vector y de las cepas invasivas como vehículos de vacunas de ADN.Conclusiones Las bacterias lácticas (BL), en especial L. lactis, tienen un gran potencial de uso como vehículos vacunales. En ensayos en animales y estudios clínicos en humanos se ha demostrado que son capaces de expresar proteínas heterólogas que pueden inducir respuestas inmunes favorables, y así prevenir o tratar ciertas enfermedades. La utilización de cepas modificadas en seres humanos sigue siendo muy controvertida debido a la percepción pública de que la manipulación genética no es «natural». Los científicos deben realizar estudios bien diseñados, donde los resultados se divulguen a la población en general con el fin de informar a los consumidores los efectos benéficos de estas nuevas estrategias con mínimo de riesgo para su salud y el medio ambiente.Agradecimientos Los autores agradecen a la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG), al Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), por su financiación durante los últimos años. Agradecemos también al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT), Consejo de Investigaciones de la Universidad Nacional de Tucumán (CIUNT) y al Centro Argentino Brasileño de Biotecnología (CABBIO).<hr></hr>Correspondencia: Dr. Vasco Azevedo. Instituto de Ciencias Biológicas. Universidade Federal de Minas Gerais (ICB/UFMG). Belo Horizonte, MG. Brasil. Correo electrónico: <a href="mailto:vasco@icb.ufmg.br" class="elsevierStyleCrossRefs">vasco@icb.ufmg.br</a> INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO Historia del artículo: Recibido el 01/12/2011 Aceptado el 19/03/2012" "pdfFichero" => "72v13n01a90134786pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec235648" "palabras" => array:4 [ 0 => "Vacunas" 1 => "Bacterias lácticas" 2 => "Lactococcus lactis" 3 => "Probióticos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec235649" "palabras" => array:4 [ 0 => "Vaccines" 1 => "Lactic acid bacteria" 2 => "Lactococcus lactis" 3 => "Probiotics" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => " Las bacterias lácticas (BL) pertenecen a un grupo muy heterogéneo de microorganismos que, además de sus importantes propiedades tecnológicas en la producción de alimentos, pueden ofrecer efectos beneficiosos en la salud de los consumidores. Además, diferentes grupos de investigación han demostrado que estas bacterias pueden ser convertidas en «factorías celulares» para la producción de moléculas de interés tanto médico, como biotecnológico. En este trabajo, se describen las herramientas genéticas desarrolladas para la expresión de proteínas heterólogas en BL, en especial usando Lactoccocus lactis y su gran potencial de uso como vehículos vacunales. En ensayos en animales y estudios clínicos en humanos se ha demostrado que pueden utilizarse diferentes sistemas de expresión para producir proteínas heterólogas capaces de inducir respuestas inmunes favorables, y así prevenir o tratar ciertas enfermedades. Una aplicación actual, y tal vez la más prometedora, es la utilización de las BL como vehículos vivos para la entrega de antígenos, proteínas terapéuticas y ácido desoxirribonucleico (ADN). En los últimos años se ha demostrado la gran eficiencia en la inducción de la respuesta inmunológica, tanto sistémica como a nivel de mucosas utilizando L. lactis recombinantes productores de diferentes tipos de antígenos, y en algunos casos la administración de estas cepas recombinantes a nivel de mucosa ha demostrado inducción, con éxito, de respuestas inmunes sistémicas y locales. Es por eso que actualmente las BL se utilizan con éxito como portadores genéticos en el campo de vacunación por ADN." ] "en" => array:1 [ "resumen" => " Lactic acid bacteria (LAB) are a heterogeneous group of microorganisms which, in addition to their technological properties which are important in food production, also confer beneficial effects on consumers. Advances by different research groups have shown that these bacteria can be converted into "cellular factories" for the production of molecules of biomedical and biotechnological interest. In this work, the genetic tools for the expression of heterologous proteins in LAB are explained, with special emphasis on the use of Lactococcus lactis as a potential vaccine vehicle. Animal and human clinical trials have shown that different expression systems are used to produce heterologous proteins capable of inducing favorable immune responses and thus prevent and treat certain diseases. The use of LAB as live vehicles for the delivery of antigens, therapeutic proteins and DNA is a promising application. The efficiency of recombinant L. lactis producing different antigens has been shown to induce both systemic and local immune responses in the mucosa. 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Estadísticas

Potential use of lactic acid bacteria as vaccine vehicles

P.. Mancha Agrestia, A.. Gala-Garcíaa, J.G.. LeBlancb, A.. de Moreno de LeBlancb, V.. Azevedoa, A.. Miyoshia

a Laboratorio de Genética Celular y Molecular. Instituto de Ciencias Biológicas. Universidade Federal de Minas Gerais (ICB/UFMG). Belo Horizonte. Brasil.

b Centro de Referencia para Lactobacilos (CERELA-CONICET). San Miguel de Tucumán. Argentina.

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leches fermentadas&#44; panes&#44; vinos&#44; yogurt&#44; carnes&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y adem&#225;s contribuyen a la formaci&#243;n del sabor<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; a la conservaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4</span> y a la producci&#243;n de aditivos o de suplementos<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Las BL se asocian a la preservaci&#243;n de alimentos fermentados&#44; proceso que data de 8&#46;000 a&#241;os a&#46; C&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Clasificadas como GRAS &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">generally regarded as safe</span>&#41; por la Food and Drug Administration de Estados Unidos&#44; las BL pueden diferenciarse en 2 grupos de acuerdo a la naturaleza de los productos formados durante la fermentaci&#243;n de az&#250;cares&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41; </span>las homofermentativas&#44; que producen mayormente &#225;cido l&#225;ctico y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; compuestos vol&#225;tiles reducidos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> las heterofermentativas&#44; que adem&#225;s de &#225;cido l&#225;ctico producen cantidades significativas de acetato&#44; etanol y CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a partir de glucosa2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de sus importantes propiedades tecnol&#243;gicas&#44; se demostr&#243; que ciertas cepas de BL producen efectos beneficiosos en la salud de los consumidores&#44; actuando en este sentido los microorganismos conocidos como probi&#243;ticos&#46; Los probi&#243;ticos son &#171;microorganismos vivos que&#44; cuando se ingieren en cantidades adecuadas&#44; confieren efectos ben&#233;ficos al hu&#233;sped&#187;&#44; seg&#250;n la definici&#243;n conjunta de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud y la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Agriculture Organization</span><span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Cient&#237;ficamente&#44; los efectos ben&#233;ficos asociados al consumo de probi&#243;ticos se han comprobado&#58; intolerancia a la lactosa<span class="elsevierStyleSup">9-11</span>&#44; diarreas<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#44; alergias alimentarias<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; enfermedad inflamatoria intestinal&#44; c&#225;ncer de colon<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los efectos beneficiosos de los probi&#243;ticos se relacionan con la modulaci&#243;n de la microbiota intestinal&#44; mediante la regulaci&#243;n del equilibrio existente entre bacterias beneficiosas y da&#241;inas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los probi&#243;ticos son tambi&#233;n capaces de actuar directamente sobre el sistema inmunitario aumentando tanto la respuesta inespec&#237;fica &#40;fagocitosis&#44; actividad de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">18</span> como la espec&#237;fica &#40;producci&#243;n de anticuerpos&#44; citocinas y proliferaci&#243;n de linfocitos&#41;<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; Al respecto&#44; algunos estudios han demostrado que es importante que los mismos sobrevivan despu&#233;s de atravesar el tracto gastrointestinal&#44; para poder expresar as&#237; sus propiedades inmunomoduladoras<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; mientras que otros estudios manifiestan lo contrario<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Las propiedades inmunoestimuladoras de las bacterias l&#225;cticas se demostraron mediante el incremento en la producci&#243;n de inmunoglobulina &#40;Ig&#41; A&#44; de citocinas como <span class="elsevierStyleItalic">inferfer&#243;n gamma &#40;IFN</span>&#947;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#44; interleucina &#40;IL&#41; 12 e IL-10 y del incremento </span>en la actividad fagoc&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46; Las c&#233;lulas epiteliales intestinales &#40;CEI&#41; o enterocitos tambi&#233;n pueden ser estimulados por las BL probi&#243;ticas&#44; y as&#237; producir citocinas y quimiocinas&#44; con lo que de esta manera se inicia el di&#225;logo entre CEI y c&#233;lulas inmunes asociadas al intestino<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Esto indica que las CEI desempe&#241;an un papel crucial en el reconocimiento bacteriano y la inmunomodulaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Es importante destacar que no hay un perfil espec&#237;fico de citocinas producidas por las c&#233;lulas inmunes&#44; el cual caracterice a una BL como probi&#243;tica&#46; Las BL probi&#243;ticas estimulan la producci&#243;n de diferentes citocinas en el &#225;mbito intestinal&#44; con lo que se permite al sistema inmunol&#243;gico estar en un estado de alerta&#44; pero siempre manteniendo la homeostasis y el equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Lactoccocus lactis</span> se ha convertido en la especie bacteriana mejor caracterizada entre todas las BL&#44; principalmente por su impacto industrial y por ser un modelo excelente para el estudio del metabolismo&#44; la fisiolog&#237;a&#44; la gen&#233;tica y la biolog&#237;a molecular de las BL&#44; debido a las razones siguientes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> ser un microorganismo de f&#225;cil manipulaci&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> ser seguro y poseer estatus GRAS&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> haber sido la primera BL cuyo genoma se secuenci&#243;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> tener un gran n&#250;mero de herramientas gen&#233;ticas que ya se han desarrollado<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En este trabajo se describen algunas de las propiedades adyuvantes &#40;probi&#243;ticas&#41; de las BL&#44; los conocimientos y las herramientas gen&#233;ticas que existen para modificarlas&#44; as&#237; como las nuevas aplicaciones disponibles para su utilizaci&#243;n como vectores de vacunas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herramientas gen&#233;ticas para producci&#243;n y direccionamiento de prote&#237;nas heter&#243;logas en </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Lactoccocus lactis</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Las BL se han utilizado para producir prote&#237;nas de inter&#233;s econ&#243;mico y biotecnol&#243;gico&#44; ya sea directamente en los alimentos&#44; ya en fermentadores&#44; siendo esta &#250;ltima estrategia m&#225;s favorable debido a&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la facilidad de purificaci&#243;n del producto final&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> cultivo celular continuo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> no permitir la formaci&#243;n de agregados proteicos intracelulares<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; Las cepas utilizadas &#40;cepas IL1403 y MG1363&#41; para la producci&#243;n de prote&#237;nas heter&#243;logas no poseen proteasas extracitoplasm&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">31</span> ni pl&#225;smidos salvajes32&#44;33&#44; y presentan pocas prote&#237;nas secretadas&#46; El primer ensayo cl&#237;nico de fase 1 con una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> que expresa una prote&#237;na heter&#243;loga se realiz&#243; en pacientes con enfermedad de Crohn &#40;EC&#41;&#44; en el cual se utiliz&#243; una cepa <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> secretora de IL-10 humana&#46; La cepa fue encapsulada a fin de garantizar su sobrevivencia durante el paso por el est&#243;mago&#46; Esta formulaci&#243;n se administr&#243; por v&#237;a oral en 10 pacientes con EC de moderada a grave&#44; y se observ&#243; que el 80&#37; de los pacientes present&#243; mejora cl&#237;nica significativa&#44; con un 50&#37; que entr&#243; en remisi&#243;n completa sin reacciones adversas graves<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Actualmente&#44; se est&#225; realizando una evaluaci&#243;n m&#225;s intensa en pacientes con colitis ulcerativa &#40;UC&#41;&#44; en un ensayo de fase 2 que se est&#225; llevando a cabo con resultados positivos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El primer sistema de expresi&#243;n g&#233;nica implementado en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> fue utilizando el promotor Plac y el gen regulador <span class="elsevierStyleItalic">lacR</span>&#44; pertenecientes al oper&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">lac</span><span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En 1993 Wells et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> crearon un nuevo m&#233;todo combinando elementos del oper&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">lac</span> con elementos del bacteri&#243;fago T7 de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>&#46; Esta estrategia&#44; que alberga tres vectores diferentes con tres marcadores de selecci&#243;n&#44; inviabiliza su utilizaci&#243;n en la industria alimentaria y farmac&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En 1996&#44; Nauta et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> construyeron un sistema basado en promotores f&#225;gicos&#58; &#171;sistema represor-operador&#187; del fago r1t de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis&#44; </span>en el cual se combinan el promotor P<span class="elsevierStyleInf">orf5</span> y la prote&#237;na represora Rro&#46; Posteriormente&#44; en 1996 O&#39;Sullivan et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> construyeron el &#171;sistema explosivo&#187; utilizando el promotor P15A10&#44; el origen de replicaci&#243;n ori 31 y los elementos gen&#233;ticos del fago &#934;31&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Un sistema de expresi&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis </span>capaz de producir grandes cantidades de prote&#237;nas heter&#243;logas es el sistema NICE &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Nisin-Controlled Expression System</span>&#41;&#46; Se construy&#243; combinando el promotor P<span class="elsevierStyleInf">nisA</span> con los genes regulatorios <span class="elsevierStyleItalic">nisRK</span><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los primeros sistemas construidos en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span>&#44; tanto para expresi&#243;n de prote&#237;nas heter&#243;logas como para el direccionamiento de &#233;stas&#44; se realiz&#243; con el promotor f&#225;gico T7 y un fragmento de &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41; capaz de codificar el p&#233;ptido se&#241;al de la prote&#237;na Usp45 &#40;SP<span class="elsevierStyleInf">Usp45</span>&#41;&#46; Este sistema fue capaz de traducir eficientemente y secretar al medio extracelular en cantidades significativas el fragmento C de la toxina tet&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro sistema de expresi&#243;n gen&#233;tica y direccionamiento de prote&#237;nas heter&#243;logas en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> fue desarrollado en 2004 por Miyoshi et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Este sistema es capaz de obtener niveles de prote&#237;nas comparados a los niveles obtenidos por el sistema NICE&#46; XIES&#44; como se denomin&#243; &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Xylose-Inducible Expression System</span>&#41;&#44; utiliza el promotor PxylT y dos elementos gen&#233;ticos &#40;RBS&#44; sitio de uni&#243;n al ribosoma&#44; y SP&#44; secuencia codificadora del p&#233;ptido se&#241;al&#41; de la prote&#237;na Usp54 de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span>&#46; Este sistema se utiliz&#243; con excelentes resultados en la cepa de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis </span>NCDO2118 capaz de producir&#44; en presencia de xilosa&#44; elevados niveles de la prote&#237;na NUC&#44; como tambi&#233;n direccionar correctamente el producto final para el citoplasma o para el medio extracelular&#46; XIES es el &#250;nico sistema de expresi&#243;n g&#233;nica que tiene la caracter&#237;stica de activar o desactivar la expresi&#243;n de un gen a trav&#233;s de la adici&#243;n de xilosa o glucosa&#44; respectivamente&#44; una particularidad que lo hace &#250;nico entre los otros sistemas&#46; Adem&#225;s de esta destacada caracter&#237;stica&#44; este sistema presenta las ventajas siguientes&#58; ser de f&#225;cil manejo&#44; ser de bajo costo y&#44; debido a que es inducido por un az&#250;car&#44; es un sistema totalmente seguro para su uso tanto en humanos como en animales&#46; A partir del sistema XIES&#44; se han logrado obtener cepas de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> que producen IL-10 de forma secretada o citoplasm&#225;tica que se han mostrado eficaces en el tratamiento de la EC en un modelo animal&#44; lo cual ha disminuido la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;como IFN&#947;&#44; IL-12 e IL-17&#41; y los da&#241;os intestinales<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> De esta forma&#44; actualmente <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis </span>destaca por ser un microorganismo alternativo para la producci&#243;n de mol&#233;culas de inter&#233;s biotecnol&#243;gico&#44; en relaci&#243;n con el uso de modelos como <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pichia pastoris</span>&#46; Numerosas prote&#237;nas de origen eucari&#243;tico&#44; bacteriano y viral ya se han producido utilizando este microorganismo<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Vacunas con BL </span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Una nueva estrategia elaborada para la utilizaci&#243;n de BL como vectores de vacunas es el desarrollo de sistemas para introducir ADN en c&#233;lulas eucariotas&#46; Esta estrategia permite la producci&#243;n de ant&#237;genos mediante la maquinaria de la c&#233;lula hu&#233;sped&#44; con lo que as&#237; se superan los problemas de glucosilaci&#243;n&#44; como tambi&#233;n los de plegamientos incorrectos de las prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Las mucosas epiteliales son una de las principales barreras a las que se enfrentan los pat&#243;genos&#44; representando la primera l&#237;nea de defensa<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; y es de gran importancia combatir los pat&#243;genos a nivel de las mucosas&#44; para as&#237; prevenir infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Varias investigaciones permitieron la construcci&#243;n de vectores bacterianos vivos para estimular la v&#237;a mucosa&#44; entre ellos los basados en pat&#243;genos atenuados cuya desventaja es el riesgo de reversi&#243;n a la forma virulenta&#44; lo cual los hace poco seguros para utilizarlos en humanos&#44; especialmente en ni&#241;os y en pacientes inmunocomprometidos<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Por esa raz&#243;n&#44; las BL abren nuevos horizontes en el campo de la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> A diferencia de los microorganismos pat&#243;genos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> son poco inmun&#243;genos&#44; caracter&#237;stica que permite utilizar estas bacterias como veh&#237;culos en m&#250;ltiples esquemas de inmunizaci&#243;n&#44; ya sea con uno&#44; ya con varios ant&#237;genos<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de poseer diferentes sistemas gen&#233;ticos desarrollados para la expresi&#243;n y el direccionamiento de prote&#237;nas&#44; su genoma est&#225; completamente secuenciado&#44; lo cual facilita la utilizaci&#243;n de las herramientas gen&#233;ticas&#46; En 1990 Iwaki et al<span class="elsevierStyleSup">50</span> fueron los pioneros en estudiar el potencial de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> como vacuna por v&#237;a mucosa&#46; De esa forma se mostr&#243; por primera vez que <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> pod&#237;a utilizarse como vector de entrega para presentar ant&#237;genos al sistema inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de haber estudiado las BL como veh&#237;culos de entrega para el desarrollo de vacunas por v&#237;a mucosa&#44; tambi&#233;n han sido objeto de estudio como sistemas de entrega de citocinas&#44; al&#233;rgenos y enzimas<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Tambi&#233;n se ha estudiado la acci&#243;n de las BL como adyuvante en mucosas y&#44; para este objetivo&#44; se modific&#243; <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> para producir y secretar eficientemente citocinas eucari&#243;ticas&#44; como IL-2 e IL-6&#44; tanto murinas como humanas&#46; Las cepas recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> productoras de ant&#237;genos modelos&#44; as&#237; como tambi&#233;n productoras de estas interleucinas&#44; son capaces de aumentar la respuesta inmunol&#243;gica sist&#233;mica espec&#237;fica del ant&#237;geno en 10-15 veces<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> recombinantes&#44; productores de diferentes tipos de ant&#237;genos&#44; han demostrado una inducci&#243;n eficiente de la respuesta inmunol&#243;gica tanto sist&#233;mica como a nivel de mucosas<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; Es por eso que actualmente las BL se utilizan con &#233;xito como portadores gen&#233;ticos en el campo de vacunaci&#243;n por ADN<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En 2005 Guimar&#227;es et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> desarrollaron una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis </span>capaz de expresar la prote&#237;na internalina A &#40;InLA&#41; de<span class="elsevierStyleItalic"> Listeria monocytogenes</span>&#46; Esta cepa fue capaz de invadir el intestino delgado de cobayos y liberar ADN a las c&#233;lulas epiteliales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ya en 2009 se construy&#243; un nuevo vector para la liberaci&#243;n de ADN utilizando lactococos&#44; denominado pValac &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Vaccination using lactic acid bacteria</span>&#41;&#46; Este vector fue montado por la fusi&#243;n de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> una regi&#243;n eucariota&#44; que permite la inserci&#243;n de la secuencia codificadora de la prote&#237;na de inter&#233;s bajo el control del promotor eucariota pCMV para ser expresado por la c&#233;lula hu&#233;sped&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> una regi&#243;n procariota que permite la replicaci&#243;n y la selecci&#243;n de las bacterias portadoras<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Se clon&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">egfp</span> que codifica <span class="elsevierStyleItalic">Enhanced green fluorescent protein</span> en pValac&#44; y la funcionalidad del vector resultante &#40;pValac&#58;<span class="elsevierStyleItalic">gfp&#41;</span> se evalu&#243; transfectando c&#233;lulas eucariotas PK15&#44; que fueron capaces de expresar la prote&#237;na de prueba&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La cepa <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis </span>expresando InLA fue transformada con el vector pValac&#58;<span class="elsevierStyleItalic">egfp </span>y mostr&#243; ser capaz de invadir c&#233;lulas intestinales humanas Caco-2&#44; as&#237; como tambi&#233;n de liberar el vector y activar la expresi&#243;n del gen e<span class="elsevierStyleItalic">gfp</span> por parte de la c&#233;lula eucariota<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Tambi&#233;n en <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis </span>se expres&#243; la prote&#237;na de uni&#243;n a fibronectina A de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span><span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Esta cepa <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis</span> FnBPA fue capaz de invadir c&#233;lulas Caco-2 con la subsiguiente liberaci&#243;n del vector pValac&#58;<span class="elsevierStyleItalic">egfp</span> y la expresi&#243;n del gen por &#233;l codificado<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; El an&#225;lisis in vivo &#40;utilizando modelos animales&#41; est&#225; en progreso para validar el potencial de este vector y de las cepas invasivas como veh&#237;culos de vacunas de ADN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones </span></p><p class="elsevierStylePara"> Las bacterias l&#225;cticas &#40;BL&#41;&#44; en especial <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; lactis&#44;</span> tienen un gran potencial de uso como veh&#237;culos vacunales&#46; En ensayos en animales y estudios cl&#237;nicos en humanos se ha demostrado que son capaces de expresar prote&#237;nas heter&#243;logas que pueden inducir respuestas inmunes favorables&#44; y as&#237; prevenir o tratar ciertas enfermedades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La utilizaci&#243;n de cepas modificadas en seres humanos sigue siendo muy controvertida debido a la percepci&#243;n p&#250;blica de que la manipulaci&#243;n gen&#233;tica no es &#171;natural&#187;&#46; Los cient&#237;ficos deben realizar estudios bien dise&#241;ados&#44; donde los resultados se divulguen a la poblaci&#243;n en general con el fin de informar a los consumidores los efectos ben&#233;ficos de estas nuevas estrategias con m&#237;nimo de riesgo para su salud y el medio ambiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores agradecen a la Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;CAPES&#41;&#44; Funda&#231;&#227;o de Amparo &#224; Pesquisa do Estado de Minas Gerais &#40;FAPEMIG&#41;&#44; al Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient&#237;fico e Tecnol&#243;gico &#40;CNPq&#41;&#44; por su financiaci&#243;n durante los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Agradecemos tambi&#233;n al Consejo Nacional de Investigaciones Cient&#237;ficas y T&#233;cnicas &#40;CONICET&#41;&#44; Agencia Nacional de Promoci&#243;n Cient&#237;fica y Tecnol&#243;gica &#40;ANPCyT&#41;&#44; Consejo de Investigaciones de la Universidad Nacional de Tucum&#225;n &#40;CIUNT&#41; y al Centro Argentino Brasile&#241;o de Biotecnolog&#237;a &#40;CABBIO&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58; Dr&#46; Vasco Azevedo&#46; <br></br> Instituto de Ciencias Biol&#243;gicas&#46; Universidade Federal de Minas Gerais &#40;ICB&#47;UFMG&#41;&#46; Belo Horizonte&#44; MG&#46; Brasil&#46;<br></br></span>Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;vasco&#64;icb&#46;ufmg&#46;br" class="elsevierStyleCrossRefs">vasco&#64;icb&#46;ufmg&#46;br</a></p><p class="elsevierStylePara"> INFORMACI&#211;N DEL ART&#205;CULO <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Historia del art&#237;culo&#58; <br></br></span>Recibido el 01&#47;12&#47;2011 <br></br> Aceptado el 19&#47;03&#47;2012</p>"
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Información del artículo

ISSN: 15769887
Idioma original: Español

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