Se sintetiza principalmente en las células L del duodeno y el yeyuno, aunque también se libera como neurotransmisor en varias regiones cerebrales (córtex, amígdala, hipocampo, tálamo e hipotálamo, entre otras)4. La ingestión de nutrientes, fundamentalmente grasas y proteínas, induce la liberación de CCK al torrente sanguíneo. Se han descrito varias formas moleculares que difieren en el número de aminoácidos5: CCK-8, CCK-33, CCK-39 y CCK-58.

Sus efectos biológicos están mediados por dos tipos de receptores acoplados a proteínas G, el CCK1 y el CCK2, en un inicio denominados CCKa y CCKb, respectivamente6.

Primeramente, se describió su capacidad de contraer la vesícula biliar. Después se le atribuyeron otras funciones gastrointestinales como la estimulación de la secreción de enzimas pancreáticas o la inhibición del vaciamiento gástrico4.

En varias especies, incluido el hombre, la administración periférica de CCK causa saciedad y disminuye la cantidad de alimento ingerido en cada período de ingesta7-9. Esta respuesta anorexigénica es dependiente de la dosis de CCK administrada y parece estar mediada por los receptores CCK1 situados en las fibras aferentes del nervio vago, que van a transmitir la señal al núcleo del tracto solitario (NTS) para producir sensación de saciedad10. La vagotomía subdiafragmática evita el efecto saciante de la CCK11,12. Esta inhibición de la ingesta también se observa en ratas tras la administración de CCK exógena directamente en el sistema nervioso central. En las ratas Otsuka Long-Evans Tokushima fatthy (OLETF), que presentan una mutación espontánea del receptor CCK1 y un fenotipo obeso, se ha observado un incremento de la ingesta13,14.

La infusión intravenosa de CCK-33 en seres humanos causó un descenso en el volumen de la ingesta y redujo la sensación de hambre posprandial15. El empleo de antagonistas del CCK1, como loxiglumida, en seres humanos sanos inhibe el efecto saciante de la administración intraduodenal de grasas y bloquea la reducción del apetito inducida por la administración preprandial de CCK-816. Sin embargo, el empleo de agonistas de CCK como la ceruleína no consiguió reproducir estos resultados. La administración de CCK en ratas delgadas o en ratas obesas Zucker, no modifica la ingesta de alimentos17.

La CCK se considera una señal de saciedad a corto plazo, pero no parece afectar al control del balance energético a largo plazo. Su administración periférica crónica no modifica el peso corporal ya que, para compensar la respuesta anorexigénica inducida por el péptido, se produce un incremento en la frecuencia de las comidas18. Tampoco se observó pérdida de peso en pacientes obesos o con sobrepeso sometidos a un tratamiento prolongado con GI181771, agonista del receptor CCK119. Además, si la CCK se administra continuamente, se desarrolla tolerancia a corto plazo (24h)20. No obstante, su efecto en la ingesta sí que parece estar influido por la insulina y la leptina, principales hormonas de la regulación a largo plazo. Cuando por vía central se administran junto con insulina o leptina, se incrementa la sensibilidad a la CCK y se obtiene como resultado final un efecto sinérgico en la regulación del apetito21-23.

La CCK además interacciona con otras hormonas. Algunos estudios demuestran que la administración periférica de CCK inhibe el efecto orexigénico inducido por la administración intraperitoneal de ghrelina24. Por otra parte, se ha comprobado que el péptido tirosina-tirosina (PYY) inhibe el efecto de la CCK estimulador de la secreción de enzimas pancreáticas25. La CCK y su receptor CCK1 participan en la inhibición de la secreción de ghrelina y en la estimulación de la liberación de PYY, inducidas por la administración intraduodenal de grasas. Ambos procesos se pierden tras la administración de dexloxiglumida, antagonista del receptor CCK126.

Los individuos obesos presentan unos valores de CCK circulante elevados, mientras que en la anorexia son bajos27. En individuos con síndrome de PraderWilli, la concentración plasmática de CCK es similar a la observada en los sujetos obesos28.

El péptido fue aislado en 1980 de la mucosa del yeyuno de cerdo por Tatemoto et al29. Pertenece a la familia del polipéptido pancreático (PP), que además incluye el neuropéptido Y (NPY), con los que comparte un 70% de homología. Esta familia de péptidos ejerce sus funciones a través de cinco receptores de membrana acoplados a proteínas G (denominados Y1, Y2, Y4, Y5 e Y6), que se clasifican según su distribución y su diferente afinidad por PYY, PP y NPY30.

PYY se sintetiza en las células L del tracto gastrointestinal distal, principalmente colon y recto, pero también está presente en estómago, páncreas y determinadas regiones del sistema nervioso central31.

Inicialmente se libera como PYY (1–36), molécula constituida por 36 aminoácidos que contiene un residuo de tirosina en cada uno de sus extremos, lo que le confiere el nombre de péptido tirosina-tirosina. Sin embargo, de todo el PYY liberado, alrededor del 40% pierde sus dos aminoácidos iniciales por acción de la enzima dipeptidilpeptidasa (DPP) IV y se convierte en PYY (3–36), que es la forma mayoritaria en circulación32.

PYY (1–36) se une a los receptores Y1, Y2, Y4 e Y5; mientras que PYY(3–36) tiene una afinidad más específica por los receptores Y2, distribuidos principalmente en el núcleo arcuato (ARC) hipotalámico, el hipocampo, el intestino y el nervio vago. La unión de PYY a estos receptores desencadena respuestas inhibitorias como la degradación de AMPc30,33.

Su secreción depende de la ingesta calórica y de la composición de los alimentos, pues la estimulan fundamentalmente los lípidos34. Otros factores como las sales biliares, el ácido gástrico, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la CCK parece que también estimulan su secreción. Sin embargo, la distensión gástrica no la afecta35. Durante el ayuno, los valores de PYY plasmáticos son bajos y se incrementan en los 15–30min del comienzo de cada comida y permanecen elevados durante 6h35. Una vez liberado a la sangre, tiene múltiples efectos. Promueve la absorción de los nutrientes retrasando el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal. Además, en el intestino delgado inhibe la secreción de fluidos y electrolitos36. Su infusión intravenosa tiene efectos en el sistema cardiovascular, donde induce una respuesta vasoconstrictora e incrementa la presión arterial. En los riñones reduce la velocidad de filtración glomerular, disminuye la renina e incrementa la excreción de sodio, con lo que participa en la natriuresis posprandial35.

Los valores de PYY se mantienen bajos antes de las comidas y se produce un incremento posprandial. La administración periférica de PYY (3–36) induce una respuesta hipofágica en roedores tanto sometidos a ayuno como con disponibilidad ad libitum de comida37. Estos mismos resultados se reproducen en otras especies animales38 y en seres humanos sanos, en quienes la infusión por vía intravenosa reduce el apetito y la ingesta de alimentos durante más de 24h39. En humanos obesos también se observa una reducción de la ingesta de hasta el 30% tras la administración intravenosa o subcutánea de PYY (3–36)39. La administración crónica, además de reducir la ingesta, induce un menor incremento de peso corporal en ratones, conejos y macacos Rhesus, por lo que parece participar en la regulación de la homeostasis energética a largo plazo38,40. Este efecto saciante de PYY se confirma en el ratón deficiente en PYY, que ingiere una mayor cantidad de alimento por día y presenta un mayor peso corporal y más cantidad de tejido graso41.

El efecto anorexigénico de PYY (3–36) está mediado fundamentalmente por el nervio vago y se pierde en ratas vagotomizadas42,43. También se ha demostrado la capacidad de PYY (3–36) de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que puede actuar directamente sobre los receptores Y2 presentes en el hipotálamo. Ahí interacciona con las poblaciones neuronales productoras de NPY y de proopiomelanocortina (POMC), por lo que se produce una reducción en el consumo de alimentos.

De este modo, la administración de PYY (3–36) a nivel central genera respuestas antagónicas según la región en la que se inyecte el péptido y dependiendo del tipo de receptor que se active. Su administración directamente en el ARC actúa sobre los receptores Y2 presinápticos, que incrementan la liberación de POMC y reducen la de NPY, lo que desencadena una respuesta hipofágica44. La deleción de dicho receptor en el hipotálamo produce reducción del peso corporal e incremento de la ingesta45. Sin embargo, la inyección del péptido en los ventrículos cerebrales, a diferencia de lo que ocurre tras el tratamiento periférico, estimula el apetito y la ingesta46. Esta respuesta está atenuada en ratones deficientes en Y1 o Y5, por lo que este efecto orexigénico a nivel central parece deberse a la activación de estos receptores47.

La administración de PYY a seres humanos no parece modificar las concentraciones circulantes de insulina, leptina, GLP-1 (glucagon-like peptide-1) o PP; sin embargo, sí que tiene efecto inhibitorio de la ghrelina. También se ha observado que la secreción de PYY en respuesta a la ingestión de grasas depende en gran medida de la CCK35.

En la obesidad, los valores de PYY están reducidos respecto a los sujetos delgados48; sin embargo, no se modifican en pacientes con síndrome de Prader-Willi (PWS)49. En la bulimia se pierde el incremento de los valores circulantes de PYY en respuesta a la ingestión de alimentos, y en hembras adolescentes con anorexia nerviosa no se observaron diferencias entre las cifras basales y posprandiales de PYY respecto a las de los controles sanos. La concentración plasmática de PYY se incrementa tras la cirugía de bypass y podría contribuir a la pérdida de peso observada en estos pacientes50. A pesar de todo, debido a su corta vida media en plasma y a la necesidad de administrarlo por vía parenteral, el empleo de PYY en terapia clínica está limitado.

En 1975, el grupo de Kimmel consiguió aislar de extractos de páncreas de pollo un péptido de 36 aminoácidos con gran capacidad de inhibir la función exocrina pancreática51. Recibió el nombre de polipéptido pancreático y, junto con PYY o NPY, constituye la familia de péptidos PP. Al igual que lo que ocurre con el resto de los péptidos de esta familia, sus efectos están mediados por los receptores Y, y el PP es más afín por los receptores Y4 e Y530.

Se sintetiza principalmente en una subpoblación de células situadas en la periferia de los islotes de Langerhans del páncreas, que reciben el nombre de células tipo F o células PP, aunque también se ha detectado su expresión en el páncreas exocrino y en regiones distales del tracto gastrointestinal como el colon o el recto31.

El PP es secretado tras la ingestión de alimentos en correlación con el número de calorías ingeridas. Una vez liberado al torrente sanguíneo, la concentración de PP permanece incrementada durante aproximadamente las 6h siguientes a la ingestión52.

La secreción del péptido se ve favorecida por ciertas hormonas pancreáticas y gastrointetinales como ghrelina, secretina o CCK, mientras que la somatostatina y sus análogos la inhiben. Otros factores como la activación adrenérgica, el tono vagal o la distensión gástrica pueden afectar a su secreción52.

En el tracto gastrointestinal, el PP, además de inhibir la función exocrina del páncreas, reduce la contracción de la vesícula biliar, retrasa el vaciamiento gástrico (aunque los estudios son controvertidos) y reduce el tránsito intestinal52.

El PP reduce la ingesta de comida en roedores y humanos delgados cuando se administra por vía periférica53. Este efecto anorexigénico también se observó en pacientes con síndrome de Prader-Willi, en los que la administración de dos inyecciones diarias de PP redujo en un 12% la ingesta de alimentos54. La administración periférica crónica de PP en ratones ob/ob produce un menor incremento de peso y mejora la resistencia a la insulina y la dislipemia55. También se ha comprobado que la sobrexpresión de PP en un ratón transgénico produce hipofagia y determina un fenotipo más delgado que el de sus respectivos controles. La inyección de anticuerpos contra el PP puede revertir este fenotipo delgado56.

El PP no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero su administración periférica parece activar neuronas en el área postrema (AP), región en la que dicha barrera es menos selectiva. En este proceso parecen ser de gran importancia los receptores Y4 que abundan en esta zona y en el nervio vago57. De hecho, la vagotomía bloquea el efecto hipofágico de la administración intraperitoneal de PP en roedores58. Además el tratamiento con antagonistas de los receptores muscarínicos reduce la liberación posprandial de PP un 60%59.

Por otro lado, se ha observado que la administración periférica de PP en ratones inhibe la expresión hipotalámica de los neuropéptidos orexigénicos NPY y orexinas, por lo que el PP puede actuar directamente sobre los receptores Y4 que se expresan en el ARC y en el núcleo paraventricular (PVN)55,60.

A este efecto anorexigénico del PP también puede contribuir que el péptido induce la reducción de la concentración plasmática de ghrelina y su expresión en el estómago de ratones y pacientes con PWS54.

Sin embargo, la administración de PP a nivel central tiene un efecto opuesto al de la administración periférica, pues produce incremento de la ingesta y el vaciamiento gástrico61. En este caso, los receptores implicados en el proceso parecen ser los Y5, pues el ratón deficiente en este tipo de receptores manifiesta una respuesta hiperfágica atenuada tras la administración de PP a nivel central62,63.

Los sujetos anoréxicos presentan valores posprandiales de PP más elevados que los individuos sanos64; por el contrario, las cifras posprandiales de PP están reducidas en individuos obesos65, por lo que existe una correlación inversa entre adiposidad y valores plasmáticos de PP. El PP, además, parece estar implicado en la patogenia del síndrome de Prader-Willi. Estos pacientes presentan una respuesta de PP a la ingesta de alimentos atenuada, y tienen cifras basales y posprandiales más bajas que sus controles sanos66.

Por todo ello, el PP podría ser utilizado como supresor del apetito, o sus antagonistas podrían ser útiles en el tratamiento de la anorexia. Sin embargo, todavía se desconoce el papel de PP en la obesidad.

Péptido de 42 aminoácidos descubierto por Brown et al, quienes observaron que la infusión intravenosa de una preparación de péptidos provenientes del intestino inhibía la secreción de ácido gástrico y pepsina, así como la motilidad del antro y del fundus de perros67. El péptido que causa dicho efecto se llamó inicialmente polipéptido inhibidor gástrico. Sin embargo, en seres humanos este efecto es menos importante que el observado en perros. Posteriormente se descubrió la capacidad de GIP de inducir la secreción de insulina en presencia de concentraciones elevadas de glucosa, por lo que se le cambió la denominación por la actual (polipétido insulinotrópico dependiente de glucosa), haciendo referencia a su efecto incretina pero manteniendo las mismas siglas68,69.

El GIP se sintetiza y se libera tras ingerir hidratos de carbono o lípidos fundamentalmente, desde las células K del intestino delgado (principalmente en el duodeno, aunque también en menor cantidad en yeyuno e íleon) y en zonas del sistema nervioso central y en la glándula salival. Al igual que glucagón, GLP, VIP o somatoliberina, entre otros, el GIP pertenece a la superfamilia de la secretina-glucagón68,69.

El péptido maduro consta de 42 aminoácidos (GIP 1-42) y su vida media en plasma es de aproximadamente 7min. Contiene una alanina en la posición 2 del extremo N-terminal que lo convierte en sustrato de la DPP IV, enzima que lo transforma en el fragmento truncado GIP 3-42, que tiene actividades antagónicas a las de la molécula completa70.

El GIP ejerce sus efectos a través de un único receptor descrito, el GIP-R, que presenta una homología del 40 y el 44% con los receptores de GLP-1 y glucagón, respectivamente68,69.

Entre los efectos de GIP, debemos destacar su actividad incretina71,72. Durante el ayuno, las concentraciones de GIP se mantienen bajas. La ingestión de glucosa o grasa desencadena la liberación de GIP y se produce un incremento en su concentración plasmática, hecho que favorece la secreción de GLP-1 desde las células L intestinales. De esta manera, ambas hormonas promueven la secreción de insulina desde las células beta de los islotes de Langerhans, en lo que se conoce como mecanismo incretina. Sin embargo, se ha comprobado que el efecto insulinotrópico de la administración de GIP en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es menos eficiente que en los individuos sanos, por lo que en este caso la secreción posprandial de insulina no es suficiente para normalizar la glucemia73. A pesar de que los valores de GIP están elevados, parece que en los individuos diabéticos se produce una reducción de la sensibilidad, por una expresión deficiente del receptor en las células beta del páncreas74.

Además de estimular la secreción de insulina, el GIP ejerce efectos antiapoptóticos e induce el crecimiento de las células beta en el páncreas. En el hueso tiene efectos anabólicos y está implicado en la proliferación neuronal en el sistema nervioso central, donde también puede influir en aspectos relacionados con el aprendizaje y la memoria68,69.

Los estudios sobre la influencia de GIP en la ingesta de alimentos son escasos y algo controvertidos. Verdich et al señalan la participación de GIP en la regulación del apetito en humanos75. Sin embargo, en otro estudio se observa que la glucosa y la fructosa son igualmente efectivas suprimiendo la ingesta, a pesar de las grandes diferencias observadas en la secreción de GIP en respuesta a la administración de cada sacárido76. Recientemente, se ha descrito que la infusión de GIP en individuos sanos de peso normal puede reducir el gasto energético y la sensación de hambre; sin embargo, esto no ocurre en pacientes con diabetes mellitus tipo 277.

A pesar de su escaso efecto sobre el control de la ingesta, se ha relacionado a GIP con la obesidad. En los adipocitos, se ha detectado una amplia presencia de receptores de GIP78 y se sabe que en el tejido adiposo GIP estimula de forma dosis dependiente la actividad de la lipoproteinlipasa, enzima que inactiva la lipólisis inducida por el glucagón y potencia el efecto lipogénico de la insulina, con lo que se favorece la formación de ácidos grasos, especialmente en el tejido adiposo omental79,80.

Experimentos con el ratón deficiente en el receptor GIP-R demostraron que tenía un fenotipo resistente a la obesidad inducida por la dieta, por lo que GIP puede estar involucrado en la patogenia de la llamada obesidad central. Así lo corroboran también estudios con ratones ob/ob en los que, además, se ha truncado el gen del receptor de GIP. En estos ratones se produce un menor incremento del peso y de la cantidad de tejido adiposo81,82. En el ratón knockout de GIP-R, también se ha descrito una menor incidencia de obesidad inducida por la extracción de los ovarios83.

Se está estudiando el empleo de antagonistas del receptor de GIP como método para reducir el peso corporal84,85. Sin embargo, hasta el momento los datos no son muy alentadores, pues un tratamiento crónico con estos antagonistas podría generar intolerancia a la glucosa o incluso hipertrigliceridemia.

Es un péptido de 37 aminoácidos que, al igual que GLP-1, se origina durante el procesamiento del gen del preproglucagón en las células L del intestino y en el sistema nervioso central114. Se aisló del intestino distal de cerdo, principalmente en yeyuno e íleon, y debe su nombre a su efecto inhibitorio en las glándulas oxínticas del estómago115.

Hasta la fecha no se ha descrito ningún receptor específico para OXM, pero dicho péptido parece ejercer sus efectos a través del receptor de GLP-1116,117. Así lo indican experimentos en los que se consigue bloquear algunas de las acciones de OXM (como su efecto anorexigénico) con exendina (9–39), antagonista del receptor de GLP-1118. Sin embargo, se ha comprobado que la afinidad de OXM por el GLP-1R es la mitad que la de GLP-1. A pesar de esto, el efecto inhibidor de GLP-1 y OXM sobre la ingesta de alimentos es similar, por lo que no se descarta la posible existencia de un nuevo receptor específico para OXM todavía no descrito117. Otro hecho que sostiene esta hipótesis es que GLP-1 y OXM parecen activar distintas regiones del sistema nervioso central, mientras OXM estimula neuronas situadas en el ARC, la acción de GLP-1 parece estar mediada en el tronco encefálico96. Sin embargo, existen estudios que demuestran la pérdida del efecto anorexigénico inducido por OXM en ratones deficientes en el receptor de GLP-190.

En las células L intestinales la OXM se expresa junto con otros péptidos anorexigénicos como PYY. Es liberada por el intestino al torrente sanguíneo tras la ingestión de alimentos, especialmente grasas, y su tasa de liberación es proporcional al número de calorías ingeridas. Su concentración se incrementa a los 30min del inicio de la comida y permanece elevada varias horas119,120.

En humanos la OXM tiene un potente efecto inhibitorio de la secreción ácida del estómago y el vaciamiento gástrico, y además produce distensión gástrica y genera sensación de saciedad. Por otra parte, inhibe la secreción exocrina pancreática e incrementa la secreción de insulina, proceso que requiere la integridad del nervio vago121,122.

La administración central o periférica de OXM en roedores tiene un potente efecto anorexigénico, por lo que se la considera una de las señales de saciedad que influyen a corto plazo en la ingestión de alimentos118,123. En este efecto anorexigénico a nivel central parece ser de gran importancia el PVN, pues cuando la OXM se administra directamente en esa región se requieren dosis más bajas que tras su administración intracerebroventricular. Se ha visto que la administración crónica de OXM durante 7 días reduce la ganancia de peso y la adiposidad y regula así la homeostasis energética a largo plazo124. La administración periférica de OXM produce la activación de neuronas en el ARC y la administración de exendina (9–39) directamente en el ARC bloquea ese efecto de la OXM123,125.

En humanos sanos, la infusión intravenosa de OXM antes de las comidas redujo en un 19% la ingesta calórica, reducción que persistió durante al menos 12h después de la administración126. Su infusión crónica redujo el peso corporal. Individuos obesos que recibieron inyecciones subcutáneas de OXM durante 4 semanas perdieron una media de 2,3kg de peso; por su parte, los sujetos que sólo recibieron placebo redujeron su peso unos 0,5kg127. Este efecto anorexigénico puede deberse en parte a la capacidad de OXM de reducir la ghrelina circulante, pues se ha observado que la administración de dosis posprandiales de OXM produce una reducción de un 15-20% en roedores y del 44% en humanos126. Por el contrario, la OXM no afecta a las concentraciones en ayuno o posprandiales de otras hormonas fundamentales en la regulación del balance energético, como la insulina, el glucagón, la leptina, el PYY y el GLP-1126.

La administración intravenosa de OXM reduce además la sensación de hambre durante el ayuno126. Los valores de OXM están elevados en condiciones asociadas a anorexia y pérdida de peso, como es el caso de la mala absorción tropical o tras la cirugía de bypass yeyuno-ileal128.

A diferencia del resto de los péptidos descritos, la ghrelina es la primera hormona de origen gastrointestinal con capacidad activadora del apetito135. Este péptido de 28 aminoácidos se aisló en 1999 como ligando endógeno del receptor de secretagogos de GH (GHS-R)136.

La mayor parte de la ghrelina circulante procede de las células X/A-like de las glándulas oxínticas del fundus del estómago, aunque en menor medida se sintetiza también a lo largo del intestino, en ciertas regiones del sistema nervioso central o en tejidos periféricos como páncreas, riñones, corazón, placenta, sistema inmunitario, gónadas y pulmones137.

La molécula de ghrelina antes de ser secretada sufre una modificación postraduccional en el grupo hidroxilo de su serina de la posición 3, al que se añade un ácido n-octanoico. La ghrelina es la primera hormona conocida en mamíferos que sufre este proceso de acilación138. Esta modificación parece ser fundamental para algunas de las funciones biológicas de la ghrelina (entre ellas su efecto en la ingesta o la secreción de GH)139. Aunque inicialmente se creía que la ghrelina no acilada estaba desprovista de actividad biológica, se le han atribuido distintas funciones, como la estimulación de la adipogénesis y el control de la proliferación celular, y efectos en los sistemas cardiovascular y reproductor137.

La regulación de la secreción de ghrelina depende en gran medida del aporte de nutrientes. Durante el ayuno, los valores plasmáticos de ghrelina duplican los basales, para descender rápidamente tras la ingestión de alimentos y aumentar de nuevo progresivamente antes de la siguiente comida140,141.

Este perfil de secreción preprandial se mantiene incluso cuando se elimina el factor tiempo142. Así, en humanos, la ghrelina se incrementa antes del desayuno, la comida o la cena y se reduce inmediatamente después de cada comida140. Este ritmo en la secreción de ghrelina varía cuando se modifica el patrón de ingesta, lo que hace pensar que su secreción puede estar regulada por algún tipo de reflejo condicionado143.

La ghrelina, además de su incuestionable capacidad inductora de la secreción de GH, ejerce numerosas actividades biológicas en el organismo, en los ejes lactotropo, corticotropo y gonadotropo, modulando la actividad cardíaca, el ciclo sueño-vigilia y el metabolismo de lípidos y glúcidos. También se han demostrado sus efectos estimuladores de la motilidad gástrica y la secreción ácida, funciones que se bloquean tras vagotomía. Además, se le han atribuido efectos antiproliferativos y antiapoptóticos en diversos tejidos137.

La ghrelina es la señal orexigénica más potente descrita hasta la fecha. Su administración, ya sea central o por vía periférica, produce un incremento, dependiente de la dosis, de la ingesta en roedores144. Asimismo, la administración periférica de ghrelina genera una respuesta hiperfágica en humanos, en los que se incrementa en un 28% la energía consumida y aumenta la sensación de hambre145.

Pero la ghrelina también es importante en la regulación de la homeostasis energética a largo plazo. La administración periférica o intracerebroventricular crónica de ghrelina induce un incremento del peso corporal estimulando la deposición de grasas y, por lo tanto, incrementando la adiposidad en roedores146. In vitro se ha comprobado también que la ghrelina promueve la diferenciación de los preadipocitos y estimula la adipogénesis137.

En humanos, parece que la cantidad de ghrelina se correlaciona inversamente con la adiposidad. En sujetos obesos la concentración plasmática de ghrelina es menor que la observada en individuos normales147 y se restaura tras la pérdida de peso148. Sin embargo, los valores posprandiales de ghrelina no se reducen en sujetos obesos, lo que podría explicar la ingesta continua149. Por el contrario, en la anorexia nerviosa o en procesos de caquexia, las cifras de ghrelina son más altas que en individuos normales150,151. Tras la cirugía de bypass gástrico, los pacientes obesos presentan valores de ghrelina incluso más bajos, por lo que es probable que esta reducción de la ghrelina esté favoreciendo la disminución del apetito que se produce en estos sujetos148. Una excepción a la reducción de ghrelina en la obesidad es el síndrome de Prader-Willi, enfermedad que cursa con un fenotipo hiperfágico, obesidad mórbida, disfunción hipotalámica e hiperghrelinemia152. Este incremento desmesurado de la ghrelina podría explicar la hiperfagia característica de este trastorno153. Sin embargo, un estudio ha demostrado que, tras la administración de somatostatina en pacientes con Prader-Willi, se produce un descenso en los valores de ghrelina sin que se afecte la ingestión de alimentos154.

El efecto orexigénico de la ghrelina es independiente de su capacidad de estimular la secreción de GH y parece estar mediado por el hipotálamo. De hecho, la ablación del ARC con glutamato monosódico impide la ingestión de alimentos inducida por ghrelina155. La administración central o periférica de ghrelina incrementa en el ARC la expresión de NPY y AgRP (Agoutirelated protein), potentes estimuladores de la ingesta, e inhibe neuronas productoras de POMC y CART, neuropéptidos anorexigénicos144,156-158. El efecto orexigénico de la ghrelina también parece estar relacionado con las orexinas, pues su administración intracerebroventricular induce la expresión de c-fos en células inmunopositivas para orexinas, localizadas en el hipotálamo lateral159,160. El ratón deficiente en NPY y AgRP no responde a la administración exógena de ghrelina161.

A pesar de que el hipotálamo parece ser el centro principal que media la acción orexigénica de la ghrelina, hay indicios de que otras zonas extrahipotalámicas podrían participar en el proceso. Así, se ha detectado la expresión de GHS-R en neuronas del NTS y en el área postrema y se ha observado que la administración de ghrelina directamente en el cuarto ventrículo incrementa la ingesta de forma similar a cuando se administra en el tercer ventrículo. Además, se ha comprobado que su efecto orexigénico se pierde en pacientes que han sufrido una cirugía que conlleva vagotomía, por lo que el nervio vago parece ser un importante mediador de la acción de la ghrelina162-164.

Paradójicamente, el ratón deficiente en el gen de ghrelina y el que carece del receptor GHS-R1a no presentan alteraciones en el peso corporal, el tamaño y la conducta alimentaria, lo que se podría explicar por la existencia de sistemas compensadores165. Lo que sí se ha comprobado es que estos modelos de ratón evitan el desarrollo de una obesidad temprana cuando se exponen a una dieta rica en grasas, proceso que parece deberse a un incremento en el gasto energético166-168.

El empleo de antagonistas del receptor de ghrelina podría ser útil contra la obesidad. El tratamiento con el antagonista [D-Lys.3].GHRP-6 consigue inhibir la ingesta en un estado de ayuno. La administración crónica de este antagonista redujo el peso corporal del ratón ob/ob169. Por el contrario, el empleo de BIM-28163, antagonista del GHS-R1a, consiguió inhibir la liberación de GH, pero incrementando de forma paradójica el peso corporal. Otros estudios han empleado anticuerpos contra la ghrelina endógena y han conseguido retrasar la ganancia de peso en ratas170.

Del gen de la proghrelina deriva otro péptido denominado obestatina. Al igual que la ghrelina, la obestatina se ha aislado de estómago de rata171. Sin embargo, se han atribuido a la obestatina efectos contrarios a los de la ghrelina, de ahí su nombre. Se ha descrito que en roedores inhibe la ingestión de alimentos y el incremento de peso, además de retrasar el vaciamiento gástrico y disminuir la contractilidad intestinal172-174. Sin embargo, numerosos estudios no han conseguido reproducir estos resultados175-177. Se ha especulado que estas acciones de la obestatina podrían estar mediadas por el receptor huérfano GPR39178, aunque no todos los grupos concuerdan en esta afirmación. Por lo tanto, hay muchas discrepancias en los trabajos realizados con la obestatina, con lo que hasta que haya estudios más detallados es conveniente interpretar estos datos con cautela179-183.