El metamizol (dipirona) es un derivado pirazolónico con efecto analgésico, antipirético y espasmolítico, comercializado en Alemania en el año 19221,2. Este fármaco, por su asociación con la agranulocitosis, fue retirado del mercado farmacéutico en 1965 en Australia, seguido de Dinamarca, Singapur, Jordania y Arabia Saudí. En Estados Unidos se retiró en 1977 y en Suecia en 19991. Sin embargo, sigue comercializado en países de América Central y del Sur, Europa, Asia y África3,4. En la Unión Europea está comercializado en 20países. En España se comercializó en los años 50 del siglo xx para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio o postraumático, de tipo cólico o de origen tumoral, y para la fiebre alta que no responda a otras medidas terapéuticas; actualmente, está comercializado solo o en combinación y es el analgésico no opioide más utilizado tras el paracetamol5-7.

Desde julio del 2013, los ciudadanos pueden comunicar sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) directamente al Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV)8. En agosto del 2018, The Sunday Times9 se hacía eco de la agranulocitosis inducida por metamizol y de las consecuencias graves, incluso muertes, que afectaron a más de 100 turistas en España. Los británicos e irlandeses fueron señalados por su susceptibilidad aparentemente mayor que los españoles. Los casos fueron recopilados y notificados al SEFV por una traductora médica y jurídica (TMJ), después de una llamada en las redes sociales. De las 115 notificaciones de sospechas de RAM relacionadas con metamizol ocurridas entre 2001 y 2018, 79 correspondían a agranulocitosis (46 mujeres) con una media de edad de 64,9 años y 10 tenían desenlace fatal; 72 casos eran británicos. Estas RAM motivaron la nota informativa (NI) de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en octubre del 20186, que recuerda que los medicamentos con metamizol están sujetos a prescripción médica y hace recomendaciones para disminuir el riesgo de agranulocitosis. Sin embargo, los casos de agranulocitosis por metamizol siguen ocurriendo en España. Lo que hace pensar que la información de esta NI, como otras, es insuficiente y no incluye referencias a muchos de los estudios publicados10,11.

El objetivo de este trabajo es analizar si la NI de la AEMPS6 sobre agranulocitosis y metamizol contiene la información precisa y necesaria para proteger a los pacientes de la aparición de esta RAM y si la documentación de los medicamentos con metamizol disponibles para médicos, farmacéuticos y población general está adaptada a las directrices de la AEMPS que permita disminuir el riesgo de agranulocitosis o si, por lo contrario, quedan aspectos para optimizar su uso. En este sentido, presentamos 4casos de agranulocitosis relacionados con metamizol tras publicarse esta NI.

La búsqueda bibliográfica aportó 1.486 artículos; revisados título y resumen, se analizaron a texto completo 60 y se han seleccionado los más relevantes. En España, el metamizol está comercializado en 17 medicamentos como único principio activo y 2en asociación13 (tabla 1).

La NI de la AEMPS6 presenta ausencias y dudas respecto a la bibliografía3,4,7,9,17-21 y al uso de metamizol en la práctica asistencial (tabla 2), entre otros: se prescribe para dolor crónico (pautas de larga duración), los controles hematológicos supondrían un elevado consumo de recursos, no incluye como factor de riesgo de agranulocitosis las alergias, la edad como factor de riesgo de agranulocitosis es confusa y la referencia a población flotante es ambigua (no incluye a población británica empadronada).

La información de la ficha técnica y el prospecto de estos medicamentos respecto a la NI y a la bibliografía (tabla 1) presenta particularidades a reseñar6,12: no mencionan «no usar en pacientes si no es posible realizar controles», ningún prospecto deja claro que es medicamento sujeto a prescripción, las fichas técnicas y los prospectos de Metamizol Normon® y Buscapina Compositum® (Laboratorio Reig Jofré, S.A., St. Joan Despí, Barcelona, España) no incluyen la necesidad de receta médica y que es para uso a corto plazo, y ambos documentos de Metamizol Normon® no están actualizados.

La información del Bot PLUS (tabla 1) muestra, entre otros, que solo 5fichas técnicas y prospectos están actualizados, las presentaciones de Algi-Mabo® (Mabo-Farma, S.A., Madrid, España) incluyen indicaciones no aprobadas y las de Buscapina Compositum® no mencionan «no usar en pacientes si no es posible realizar controles».

El CEF para metamizol recoge la información textual de la NI6,13. Pero incluye indicaciones no aprobadas para todos los medicamentos, las presentaciones parenterales para Nolotil® (Boehringer Ingelheim España, S.A.) y Metamizol Normon® superan la dosis diaria máxima recomendada, para el metamizol en asociación la información no se adecua a la NI y la presentación parenteral supera la dosis diaria máxima recomendada5.

Estas 4fuentes de información recomiendan la administración por «vía oral» para el tratamiento del dolor oncológico de todas las presentaciones parenterales y la dosis diaria máxima recomendada supera los 6.000mg. Las presentaciones de Buscapina Compositum® indicadas para el dolor cólico biliar o renal mantienen las indicaciones de «tratamiento del dolor postoperatorio o postraumático moderado o intenso» y la dosis diaria máxima recomendada supera los 5.000mg5.

Las características clínicas de los 4pacientes con sospecha de agranulocitosis por metamizol comunicados se recogen en la tabla 3. Tres pacientes son mujeres. Dos son de nacionalidad británica, una irlandesa y una española. La media de edad ± desviación estándar es de 44,5 ± 21,3 años. La indicación del metamizol en 3pacientes fue fuera de indicación autorizada (off-label) y la duración del tratamiento superior a la recomendada en 3. Los 4casos son graves y el grado de imputabilidad del metamizol como responsable de la RAM es probable.

La NI sobre metamizol y riesgo de agranulocitosis de la AEMPS6, que pretendía mejorar la seguridad en el uso de este fármaco, tras el análisis de la documentación disponible y de la bibliografía, no contiene la información precisa y necesaria para proteger a los pacientes de la aparición de esta RAM (tabla 2). Además, las fuentes oficiales de información sobre metamizol para profesionales sanitarios y pacientes presentan deficiencias que facilitan la utilización inadecuada de este fármaco (tabla 1). La utilización de metamizol sigue incrementándose en España, lo que es bien conocido que se acompaña de un aumento de los casos de agranulocitosis4,7,19,22.

Las inexactitudes del contenido de la NI (tabla 1) suscitan la continuidad de una práctica clínica que perpetúa la inseguridad de este fármaco, por:

• a.

  Falta de especificación de algunas recomendaciones. No incluye las indicaciones aprobadas, lo que facilita que se utilice para cualquier tipo de dolor, como sucede en otros países y en 3de los casos de agranulocitosis descritos4; no incluye como factores que incrementan el riesgo de agranulocitosis antecedentes de alergias generales o a cualquier fármaco19; los controles analíticos periódicos recomendados en tratamientos de más de 7 días no son realistas con relación al gran consumo de este fármaco7,19,22; además, la agranulocitosis aparece en el 40% de casos en la primera semana de tratamiento4; la «edad avanzada» es un término desacertado ya que se puede entender como 65 o más años y la edad media referida en la bibliografía para padecer esta RAM es inferior a 60 años por lo que, para intentar reducir el riesgo, no debería excluirse a ningún grupo de edad3,4,18,19, y la recomendación de «no utilizar metamizol en pacientes en los que no sea posible realizar controles (p. ej., población flotante)» es ambigua y no restringe su uso en ningún paciente en la práctica clínica.

• b.

  Falta de control de las recomendaciones. Aunque son medicamentos sujetos a prescripción médica, en la práctica se dispensan en las oficinas de farmacia sin solicitud de receta, lo que aumenta su utilización off-label (tabla 2) y hay una falta de control de documentos oficiales que incluyen indicaciones no aprobadas y dosis máximas superiores a las recomendadas, aspectos que incrementan la toxicidad5,23.

• c.

  Esta NI6 surge de un incremento de notificaciones de agranulocitosis por metamizol, la mayor parte en población británica (país donde no está comercializado por esta RAM)9. Está descrita una mayor susceptibilidad en poblaciones del norte de Europa17,21; sin embargo, la NI no restringe el uso de metamizol en ninguna población, lo que expone a un riesgo innecesario a los británicos que nos visitan cada año (https://es.statista.com/estadisticas/475100/numero-de-turistas-britanicos-en-espana/#statisticContainer) o a los empadronados en España (https://www.ine.es/jaxi/Tabla.htm?path=/t20/e245/p08/l0/&file=02005.px&L=0).

La NI de la AEMPS6 para considerar la frecuencia de agranulocitosis por metamizol evita citar artículos que describen frecuencias más altas17 y cita una de las más bajas24. La incidencia de esta RAM varía ampliamente según los estudios analizados, con cifras que van desde 1/1.439 pacientes ambulatorios tratados en Suecia17 hasta 1/1.000.000 de usuarios y semana de tratamiento25, que se podrían explicar por la metodología utilizada, por diferencias clínicas en el uso de metamizol o genéticas o étnicas3,17,25-27. La incidencia de agranulocitosis por metamizol sigue siendo motivo de preocupación y, actualmente, se ha puesto el foco de atención en si las características genéticas de británicos, suecos o escandinavos pudieran ser una de las causas de incremento del riesgo3,17,20,21,24,26,28,29. Sin embargo, la NI soslaya el estudio de Mérida Rodrigo et al.21, que describen un incremento del riesgo de padecer esta RAM en población británica 2,5 veces superior a la población general censada en Marbella, y alega que no hay datos que confirmen este hecho.

La ficha técnica es el documento oficial y legal que incluye todas las condiciones de uso autorizadas por la AEMPS para un medicamento12. Es de especial relevancia para los profesionales médicos y farmacéuticos conocer este hecho ya que establece las circunstancias en las que se puede prescribir o dispensar un medicamento. La información dirigida a los profesionales sanitarios por la ficha técnica y a los pacientes por el prospecto debe contener y garantizar la información de un medicamento autorizado12,30, por tanto, han de reflejar el contenido de la NI. El hecho de que existan documentos de medicamentos con metamizol que no estén actualizados respecto a que son de prescripción médica y de uso para tratamientos de corta duración (7 días como máximo)5,6 favorece su utilización off-label, tratamientos prolongados y riesgo de RAM23. Todas las presentaciones inyectables exceden las dosis máximas diarias recomendadas, lo que incumple las recomendaciones europeas y puede condicionar mayor toxicidad5. Ninguno de estos documentos oficiales incluye la frase de «no usar en pacientes si no es posible realizar controles (p. ej., población flotante)», lo que resta importancia a este punto de la NI que tiene una trascendencia clave para la seguridad del metamizol6,30.

Respecto a la información dirigida a profesionales farmacéuticos, el Bot PLUS y el CEF incluyen la necesidad de receta médica para su dispensación y la recomendación de «No usar en pacientes si no es posible realizar controles», lo que discrepa con la práctica habitual de dispensar estos medicamentos sin receta (tabla 2). En el Bot PLUS la información obtenida de las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos a través del acceso directo on-line no está actualizada en 14medicamentos con metamizol y en algunos medicamentos difieren de la información de estos documentos accesibles a través del portal web de la AEMPS, lo que crea confusión entre profesionales y usuarios favoreciendo un uso irracional del metamizol. El CEF incluye indicaciones no autorizadas (dismenorrea y odontalgia) para todos los medicamentos con metamizol, al igual que el Bot PLUS en todas las presentaciones de Algi-Mabo®, que facilitan la utilización off-label del metamizol, con incremento del riesgo de RAM e interacciones farmacológicas4,23.

Buscapina Compositum® (metamizol sódico en asociación con butilbromuro de escopolamina) pertenece a un grupo terapéutico distinto (A03DB) del grupo del metamizol solo (N02BB) y probablemente esta sea la causa de que no esté actualizada la información y merme la seguridad del paciente.

La notificación espontánea de RAM es el pilar de la farmacovigilancia que ha mejorado de forma importante la seguridad de los medicamentos; la participación de los ciudadanos en la notificación de sospechas de RAM facilita la transparencia y la comunicación sobre la seguridad de los mismos8,31. La comunicación de casos de RAM relacionadas con metamizol por la TMJ ha supuesto una aportación importante al SEFV que ha motivado la NI sobre agranulocitosis y metamizol6,9,29. Sin embargo, esta NI no parece haber sido lo suficientemente eficaz para conseguir su objetivo y evitar nuevos casos de agranulocitosis por este fármaco, como ilustra el presente trabajo. La notificación de estos casos presenta relevancia clínica alta31 por la gravedad de la RAM, porque puede ayudar a modificar la práctica clínica y contribuir a que se tomen medidas administrativas sobre la utilización del metamizol para mejorar la seguridad de los pacientes.

Las principales limitaciones del estudio son la falta de referencias bibliográficas en la NI que genera dudas sobre las recomendaciones tomadas y dificulta su evaluación10,11, la infranotificación de casos de agranulocitosis por metamizol que impide el conocimiento real del problema32, el desconocimiento de los pacientes a riesgo de consumirlo y los posibles cambios en los hábitos de prescripción consecuencia de la NI.

La ausencia de conocimiento no indica que no exista un incremento del riesgo en una población determinada18,33 y, por tanto, hasta tener esa información, estaría justificado no prescribir el metamizol a pacientes de países en los que no está autorizado el metamizol por el riesgo de agranulocitosis. En conclusión, la NI es mejorable en los aspectos comentados y sería necesario actualizar los documentos oficiales de información sobre el metamizol para profesionales sanitarios y pacientes.

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