El principal mecanismo etiopatogénico reconocido para el desarrollo de complicaciones microvasculares en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) es la exposición prolongada a la hiperglucemia, de la misma manera que dicha exposición se considera la causa más importante para la aparición de aterosclerosis precoz y complicaciones macrovasculares1,2. Además, la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con DM1 es la enfermedad cardiovascular3,4 y, a pesar de que la hiperglucemia no puede explicar todo el proceso aterosclerótico, sí se ha demostrado que un buen control de la misma reduce el riesgo de eventos cardiovasculares2,5. La terapia intensiva se considera el patrón oro recomendado para conseguir un buen control metabólico y reducir las complicaciones a largo plazo en los pacientes con DM1. Disponemos de datos de cohortes de DM1 seguidos durante períodos prolongados en Europa, Reino Unido y EE. UU.6-8, pero pocos en nuestra área que nos orienten sobre la prevalencia de complicaciones en la actualidad9. Por otra parte, muchos de estos estudios incluyen a pacientes tratados durante años con pautas insulínicas no intensivas, sin seguimiento especializado y con objetivos de control glucémico más laxos que los actuales. Tampoco disponemos de datos actuales sobre la prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) asociados en población con DM1 de nuestro entorno. Por ello, los objetivos de nuestro trabajo fueron, por un lado, determinar la prevalencia de complicaciones crónicas clínicas y su relación con el control glucémico en una cohorte de pacientes con DM1 de nuestra área, seguidos durante más de 20 años en una unidad especializada de Endocrinología, y por otro, conocer la prevalencia de FRCV en estos pacientes, así como la consecución de objetivos terapéuticos.

Se ofreció participar en el estudio a todos los pacientes que fueron diagnosticados de DM1 entre los años 1985 y 1994 y que habían sido seguidos de forma regular y continuada en el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau desde el comienzo de la enfermedad (n=130 pacientes). El reclutamiento se realizó mediante una llamada telefónica previo aviso del endocrinólogo de referencia. El periodo de inclusión fue de 12 meses.

El estudio fue aprobado por el comité de ética y todos los participantes firmaron el consentimiento informado. Mediante la revisión de la historia clínica se obtuvieron los datos anuales de control glucémico (HbA1c), control metabólico (colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL, triglicéridos, índice de masa corporal), presencia de FRCV clásicos (hipertensión arterial [HTA], tabaquismo, dislipidemia, sedentarismo) y de complicaciones crónicas (retinopatía, nefropatía, polineuropatía, macroangiopatía) desde el inicio de la enfermedad.

En la visita del estudio se reinterrogó sobre los FRCV; se completó la información que no constaba o era dudosa en la historia clínica, se registraron la presión arterial y los datos antropométricos (peso, talla, perímetro de cintura) y se realizó la exploración vascular y neurológica. Se tomaron muestras de sangre, tras al menos 8 h de ayuno, y de orina para las determinaciones analíticas.

Se consideró la presencia de retinopatía diabética (RTD) si había informes oftalmológicos que lo confirmasen, o bien antecedente de fotocoagulación con láser o de vitrectomía, y la de nefropatía diabética (NTD) la detección de albuminuria en al menos 2 analíticas realizadas con una separación de 3-6 meses (NTD incipiente si albuminuria entre 30-300mg/24h, NTD establecida si albuminuria > 300mg/24h y NTD avanzada si además existía deterioro de la función renal). Se catalogó como polineuropatía diabética (PND) la presencia de disminución de la sensibilidad vibratoria explorada con diapasón de 128Hz y/o de la sensibilidad a la presión explorada con monofilamento de 5,07 de Semmes-Weinstein con o sin clínica. Se valoró como cardiopatía isquémica el antecedente de infarto agudo de miocardio (IAM), cirugía de revascularización coronaria o bien la presencia de un electrocardiograma de reposo indicativo de isquemia, como enfermedad vascular cerebral la historia previa de accidente isquémico transitorio o accidente vascular cerebral (AVC), y como enfermedad vascular periférica la existencia de claudicación intermitente, dolor en reposo o úlcera y estudio eco-Doppler positivo, o antecedente de amputación o cirugía de revascularización. Se definió HTA como la presencia de 3 o más cifras de presión arterial sistólica ≥ 140mmHg y/o diastólica ≥ 90mmHg o la toma de tratamiento antihipertensivo, y dislipidemia como la presencia de unos niveles de colesterol-LDL ≥ 4,2mmol/l y/o triglicéridos ≥ 2,3mmol/l o la toma de tratamiento hipolipidemiante. Se consideró al paciente sedentario si no realizaba ejercicio aeróbico ≥ 2 días por semana o bien caminaba<60 min/día y fumador si consumía tabaco diariamente.

En las muestras de sangre y orina obtenidas en la visita del estudio se determinaron marcadores del metabolismo hidrocarbonado (glucemia y HbA1c), perfil lipídico (colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL y triglicéridos) y albuminuria. La HbA1c se determinó por HPLC (valores de referencia: 4,6-5,8%). Las determinaciones realizadas en los primeros años del seguimiento se realizaron por otro método, por lo que los valores se expresaron como desviaciones estándar alrededor de la media en torno al método utilizado y transformándolos en porcentaje para compararlos con el método actual. El colesterol y los triglicéridos se determinaron por métodos enzimáticos estandarizados; el colesterol-HDL, por un método directo utilizando enzimas modificadas con polietilenglicol y el colesterol-LDL se calculó con la fórmula de Friedewald (triglicéridos < 3,36mmol/l) o se midió por ultracentrifugación según el método recomendado por las Lipids Research Clinics (triglicéridos > 3,36mmol/l).

Para valorar el cumplimiento de los objetivos terapéuticos, se aplicaron las últimas recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes publicadas en enero del 201410.

Las variables categóricas se describen mediante frecuencias absolutas y relativas. Para la descripción de las variables continuas, se utiliza la media ± desviación típica. Para comparar las variables cuantitativas se utilizaron pruebas paramétricas (t de Student o ANOVA) o no paramétricas (Mann-Whitney o Kruskal-Wallis), según las características propias de las variables en estudio. Para las variables cualitativas se realizó la prueba de la chi al cuadrado. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS versión 15.0. La significación se estableció en una p bilateral < 0,05.

Aceptaron participar en el estudio un total de 77 pacientes. El resumen de las características de los mismos en el momento del estudio se muestra en la tabla 1. La muestra estaba formada por 46 hombres y 31 mujeres, con una media de edad de 47±8,6 años y un tiempo medio de evolución de la diabetes de 22,4±2,2 años. Un 20,4% (n = 16) de los pacientes presentaban RTD (15 no proliferativa y uno proliferativa). Un 10,4% (n = 8) de los pacientes presentaba NTD incipiente y un 15,6% (n=12) PND. Solo 3 pacientes tenían afectación macroangiopática (3,9%): una mujer con historia de AVC, un varón que había presentad un IAM previo y presentaba arteriopatía obliterante de grado ii y otro varón al que le habían realizado una amputación transfalángica por arteriopatía obliterante grado iv (fig. 1).

Figura 1.

Prevalencia (%) de complicaciones crónicas.

AAOO: arteriopatía distal; AVC: accidente vascular cerebral; CI: cardiopatía isquémica; NTD: nefropatía diabética; PND: polineuropatía diabética; RTD: retinopatía diabética.

(0.05MB).

El 28,6% (n=22) de los pacientes eran hipertensos, el 46,8% (n=36) dislipidémicos y el 20,8% (n=16) obesos. El 22,1% de los pacientes referían vida sedentaria y el 35,1% eran fumadores activos en el momento de la visita del estudio. No hubo diferencias en los FRCV entre los pacientes con y sin complicaciones micro/macroangiopáticas (tabla 2).

El control glucémico medio desde el comienzo, valorado por la HbA1c anual, fue 7,2±0,7% (fig. 2). La HbA1c media de los primeros 5 años de seguimiento fue de 6,4±1,2%, la de los primeros 10 años de 6,8±1,0%, y la HbA1c media en la visita del estudio de 7,6±1,1%. El 32,9% de los pacientes tenían una media de HbA1c ≤ 7% durante todo el seguimiento y el 59,2% HbA1c ≤ 7,5%.

Figura 2.

Evolución del control glucémico desde el comienzo de la diabetes (0) hasta los 22 años de seguimiento, expresado como HbA1c media anual (%).

(0.16MB).

Los pacientes sin complicaciones tardías, comparados con los que desarrollaron complicaciones, presentaron mejor control glucémico en los primeros 5 años (HbA1c: 6,1±0,9 vs. 7,0±1,4%; p = 0,001), así como a lo largo de todo el seguimiento posterior (HbA1c: 7,0±0,7 vs. 7,6±0,9%; p = 0,003) (tabla 2).

Teniendo en cuenta los objetivos de control recomendados por la American Diabetes Association, durante los 5 primeros años de seguimiento estaban en objetivos de HbA1c el 70% de pacientes, el 45% en los 5 años siguientes y alrededor de un 25% a partir de los 10 años de evolución. El 32,5% de los pacientes tenían niveles de colesterol-LDL<2,6mmol/l, El 92,2% de los pacientes mantuvieron unos triglicéridos < 1,7mmol/l y el 80% de los hombres y el 100% de las mujeres un colesterol-HDL en objetivos.

El curso clínico de la DM1ha presentado un cambio sustancial en las últimas décadas gracias a la generalización de la terapia intensiva y al desarrollo de la misma, con la incorporación de nuevas insulinas con perfiles más fisiológicos, y de nuevas tecnologías, que permiten una administración de insulina más flexible y adaptada a las necesidades de los pacientes facilitando la monitorización, así como la comunicación y el seguimiento por parte del personal sanitario. Los resultados obtenidos en el presente estudio son un ejemplo de este cambio y muestran que en una proporción importante de pacientes con DM1 se puede mantener un control glucémico adecuado a largo plazo, lo que se asoció a una baja incidencia de complicaciones tardías. El estudio muestra que la relación del control glucémico con el desarrollo de las complicaciones se mantiene en el tiempo aun en pacientes con control aceptable, así como la relevancia del control en las fases iniciales de la enfermedad. Así mismo, los resultados muestran que a los 20 años del diagnóstico de la DM1 la mayoría de los pacientes se mantienen libres de complicaciones y, por tanto, indican que la historia natural de las complicaciones tardías en la población con DM1 en la actualidad difiere claramente de la descrita en la literatura.

Hay pocos estudios donde se haya realizado un seguimiento a largo plazo de una cohorte de pacientes con DM1. Destacamos el estudio realizado por el Grupo de Investigación del DCCT/EDIC (The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) y publicado en el 2009 gracias a más de 350 colaboradores11. El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia de complicaciones crónicas de pacientes con DM1 de larga evolución. Se analizó a los pacientes pertenecientes, por un lado, a ambas cohortes (terapia convencional/terapia intensiva) del estudio DCCT/EDIC (n=1.441)5,12,13, y por otro, a un subgrupo de pacientes con DM1 del Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDC) Study14,15, que cumplían los criterios de inclusión del estudio DCCT (n=161). La prevalencia de complicaciones a los 18,5 años de seguimiento en la cohorte del grupo de tratamiento intensivo desde el inicio en el DCCT/EDIC (RTD 21%, NTD 9% y enfermedad cardiovascular 9%) resultó ser muy inferior a la del grupo que fue tratado con terapia convencional desde el inicio en el DCCT/EDIC (RTD 50%, NTD 25% y enfermedad cardiovascular 14%), y a la del subgrupo de pacientes del EDC (RTD 47%, NTD 17% y enfermedad cardiovascular 14%). Otro estudio que nos muestra la evolución de la DM1 a largo plazo, concretamente durante 20 años, en una cohorte de pacientes seguidos desde el comienzo es el Wisconsin Diabetes Registry cohort (WDRS)8. Se evaluó a 590 pacientes (de los cuales completaron el estudio 442) diagnosticados entre 1987 y 1992, con edad al diagnóstico menor de 30 años (media de 11,4 años). Durante el primer año solo el 14% seguía tratamiento con 3 o más dosis de insulina, porcentaje que alcanzó el 96% al finalizar el estudio. La prevalencia de RTD en esta cohorte fue del 86% (48% leve, 31% moderada-severa y 8% proliferativa) y un 40% de pacientes seguían tratamiento por la albuminuria. Finalmente, en un estudio realizado por una unidad de oftalmología en Reus9, donde se siguió durante 20 años a un grupo de 110 pacientes reclutados en 1990 y con un promedio de HbA1c durante el tiempo de seguimiento de 7,82%, se objetivó una incidencia de RTD del 70,91% (NTD incipiente 42,72% y NTD establecida 23,6%). Sin embargo, existe la posibilidad de sesgo al tratarse de un centro de referencia de oftalmología y, por tanto, que se derivaran los pacientes con mayor riesgo de presentar retinopatía. La prevalencia de complicaciones observada en nuestra cohorte tras una media de 22,5 años de seguimiento en cuanto a RTD y NTD parece similar a la observada en el grupo intensivo del DCCT/EDIC. Sin embargo, en el estudio DCCT/EDIC, y en el subgrupo del EDC, se hace referencia a la RTD con repercusión clínica (retinopatía proliferativa, edema macular, fotocoagulación o ceguera) y a la NTD con macroalbuminuria o NTD avanzada, mientras que en nuestro trabajo se refleja cualquier grado de RTD y NTD. Únicamente un paciente presentó retinopatía proliferativa y todos los pacientes con NTD tenían NTD incipiente. En nuestra cohorte, la prevalencia de enfermedad cardiovascular fue del 3,9%, mientras que en el grupo intensivo del DCCT/EDIC fue del 9%. Por tanto, la prevalencia de complicaciones y especialmente la gravedad de las mismas son claramente inferiores en nuestra cohorte. El tiempo de evolución de la diabetes y el grado de control de la hiperglucemia y de los FRCV son los principales factores relacionados con el desarrollo de las complicaciones tardías y las diferencias entre los diferentes estudios deberían explicar las diferencias en la prevalencia de las complicaciones.

La duración de la diabetes (22,4±2,2 años) de los pacientes incluidos en nuestro estudio era algo inferior a la de los incluidos en el DCCT/EDIC (25±5 años en el grupo de terapia intensiva, 24±5 años en el grupo de terapia convencional) y en el EDC (30±2 años) Por el contrario, en el WDRS8, los pacientes incluidos eran más jóvenes y la duración de la diabetes inferior (14-20 años). Estas diferencias en el tiempo de evolución de la diabetes no parecen justificar las diferencias en la prevalencia de las complicaciones. Aunque más difícil de comparar, por la no homogeneidad en las diferentes definiciones aplicadas y el grado de control de los mismos, tampoco las diferencias en los FRCV parecen tener un efecto relevante en la justificación de las diferencias en la prevalencia de las complicaciones. Así en nuestro estudio nos sorprendió el elevado número de fumadores (35,1%), que es similar a la de la población general española y obviamente mayor de la esperada tratándose de pacientes con alto riesgo cardiovascular y que reciben consejo para el abandono del hábito tabáquico a lo largo del seguimiento. Esta proporción de fumadores fue claramente superior a la de los pacientes del estudio DCCT/EDIC (12% en terapia convencional/15% en terapia intensiva) y del EDC (15%). Por el contrario, la prevalencia de obesidad fue menor en nuestro grupo (20,8%) que en estudio DCCT/EDIC (28% en terapia convencional/31% en terapia intensiva) y del EDC (27%). En nuestra cohorte, el 46,8% de los pacientes presentaba dislipidemia, definida como la presencia de unos niveles de colesterol-LDL ≥ 4,2mmol/l y/o triglicéridos ≥ 2,3mmol/l o la toma de tratamiento hipolipidemiante, y el 28,6% HTA definida como la presencia de 3 o más cifras de presión arterial sistólica ≥ 140mmHg y/o diastólica ≥ 90mmHg o la toma de tratamiento antihipertensivo, mientras que en DCCT/EDIC y el EDC solo están reflejados aquellos que tomaban estatinas (36%/38% y 32%) e inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (45%/42% y 42%) o betabloqueantes.

Los datos más relevantes de este estudio tienen que ver con la relación entre el control glucémico y las complicaciones tardías. El grado de control glucémico de los pacientes incluidos en este estudio y seguidos durante 20 años es muy bueno si tenemos en cuenta que HbA1c media de las determinaciones anuales durante todo el período de seguimiento era de 7,2±0,7% y que el 32,9% de los pacientes mantuvieron una HbA1c media ≤ 7%. Como era de esperar, el valor de la HbA1c aumenta con la mayor duración de la diabetes, observándose un primer incremento a partir de los 5-6 años de evolución y, posteriormente, a partir de los 11-12 años, manteniéndose después estable entre el 7,5 y el 7,9%. Estos resultados son claramente superiores a los obtenidos en los pacientes del estudio DCCT/EDIC asignados inicialmente a terapia convencional, donde la proporción con HbA1c ≤ 7% era del 13,1%, pero también respecto a los asignados a inicialmente a la terapia intensiva en el DCCT/EDIC (18,8%) y también los incluidos en el estudio EDC (16,8%). En la cohorte de pacientes seguidos desde el comienzo en el WDRS8, únicamente el 22% de los pacientes presentaron una HbA1c<7%, en el último corte del estudio a los 14-20 de duración. El estudio, además de confirmar la clara relación del control glucémico con el desarrollo de las complicaciones tardías, ofrece información que apoya esta relación en pacientes que mantienen control global aceptable y la relevancia del control en las fases iniciales de la enfermedad. En este sentido, nuestros datos reflejan la importancia de utilizar los datos de HbA1c del total del seguimiento en la predicción de la evolución y que los valores de HbA1c en diferentes momentos durante el seguimiento no parecen tener la misma importancia para el desarrollo de las complicaciones. Nuestros datos muestran que un alto porcentaje de pacientes se mantuvieron dentro de objetivos durante los 5 primeros años de la enfermedad y que los pacientes que no desarrollaron complicaciones presentaron mejor control glucémico en los primeros 5 años. Este dato está de acuerdo con la teoría de la memoria metabólica16,17 y probablemente está en relación con la baja tasa de complicaciones crónicas observada en nuestro estudio. Estos resultados obtenidos en la práctica clínica enfatizan la importancia del seguimiento de la DM1 desde el diagnóstico por personal experto y que facilite la incorporación de los avances en la terapia. La principal limitación del estudio es el potencial sesgo derivado de la inclusión de 77 de los 130 pacientes invitados a participar. Sin embargo, las características de los pacientes fueron similares; el motivo fundamental argumentado para no participar fue disponibilidad de tiempo.

En resumen, en esta cohorte de pacientes con DM1 seguidos de forma continuada en un hospital de referencia durante más de 20 años y con un control glucémico global bueno, la prevalencia y la gravedad de las complicaciones crónicas son bajas y están relacionadas con el control glucémico durante todo el seguimiento, pero especialmente con el de los primeros años tras el comienzo de la enfermedad. Es de destacar la elevada prevalencia de fumadores en una población con alto riesgo cardiovascular. Por lo tanto, es importante aplicar todos los esfuerzos necesarios desde el inicio de la enfermedad, dirigidos tanto a la optimización del control glucémico como al abandono del hábito tabáquico.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.