Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas77. Las genotípicas detectan cambios específicos en el genoma de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es <20% de la población viral o la CVP es <1.000copias/ml77, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. En el fracaso virológico las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TAR78 activo, ya que la población viral resistente será sustituida por otra sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presentes los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia.

Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí77. Las técnicas genotípicas son más sencillas, rápidas y accesibles para la mayor parte de laboratorios y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenotípicas. Su mayor limitación estriba en la dificultad de establecer una correlación genotipo-fenotipo y, sobre todo, en las dificultades de interpretación para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del clínico de la influencia que tiene cada mutación en la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, hayan sido utilizados o no. Existe una buena correlación entre las 2 técnicas existentes en la actualidad, Virologic Phenosense y Virco Antivirogram79. Sus mayores desventajas son el coste, la disponibilidad limitada y demora en la obtención de resultados. Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual80, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas técnicas. Ante un determinado genotipo el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación posterior (VircoType®) se añade información de predicción de la respuesta: proporción de pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de respuesta (puntos de corte clínicos). Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos79,80, sobre todo con los ITINN y menos con los ITIAN. La correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados.

Numerosos trabajos han estudiado, en países desarrollados, la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda o crónica. Se sabe que la mayoría de las mutaciones puede detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado, llegando a superar el 10%81–83. En España, en un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente se encontró que el 14% de las cepas tenía mutaciones primarias84, pero datos posteriores muestran una reducción de la prevalencia en los diagnósticos nuevos hasta el 10%85,86. Y aún más recientemente, la prevalencia de transmisión de mutaciones de resistencia en población no tratada en el periodo 2004-2008 en los nuevos diagnósticos de la Cohorte prospectiva de adultos de la Red de Sida (CoRIS) se ha estimado en el 8,4%87. En pacientes en seguimiento durante años se debería considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TAR ante la posibilidad de haber presentado una reinfección con mutaciones de resistencia. En otro orden de cosas, y dado el incremento del porcentaje de pacientes con subtipos no-B que se diagnostican actualmente en España, se debe considerar la realización del subtipo viral a la vez que el estudio de resistencia87.

En España, una de las actividades de la plataforma de resistencias de la Red de Sida ha sido el establecimiento de una base de datos de secuencias de pacientes en fracaso virológico atendidos en numerosos centros hospitalarios españoles. Expertos de esta plataforma han elaborado un algoritmo de interpretación que se actualiza anualmente y que permite la predicción de la resistencia on line. Se puede acceder a dicho algoritmo a través de la página web de la Red de Investigación en Sida (www.retic-ris.net).

Una de las principales limitaciones de los estudios de resistencias consiste en que no son capaces de detectar mutaciones que no representan más del 15-20% de la población viral. Aunque se han desarrollado algunas tecnologías (PCR alelo específica, secuenciación de genomas individuales o secuenciación masiva de genomas únicos [UDS]) que permiten detectar mutaciones de resistencia en niveles de hasta el 0,1-1%, en la actualidad no están disponibles para su uso rutinario y no se conoce con precisión la utilidad de la detección de estas poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genotípico convencional88–95. Sin embargo, las últimas Guías europeas sobre uso de pruebas de resistencias tampoco aconsejan su uso de forma rutinaria alegando que son costosas, que no están disponibles en la mayoría de los laboratorios y que los controles de calidad no están resueltos96. De todas formas, en un metaanálisis se ha visto que existe una relación entre el número de variantes minoritarias detectadas, fundamentalmente mutaciones a los ITINN, y el riesgo de fracaso de tratamientos que incluyan EFV97.

Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por VIH-1 se ha evidenciado la relación entre aparición de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo, este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que es muy claro en los ITIAN y los ITINN pero existen datos contradictorios con los IP, con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de mutaciones98. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular, ya que se ha detectado la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras células. Se han descrito el MDRP-1 (glucoproteína-P) para los IP y la MDRP-4 para los ITIAN99. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico comparan la eficacia del cambio de TAR cuando se realiza según las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual) con o sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa y/o la experiencia clínica de los médicos100–108. Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TAR de rescate frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico) se asociaba con un control virológico significativamente mayor a los 3 y 6 meses109. Estas diferencias no se observaron en los estudios que compararon los métodos fenotípicos frente al manejo estándar109. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real107,108. Se requieren pues más datos para aclarar el papel de las pruebas fenotípicas.

La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH-1209,210.

Los resultados de diferentes ensayos clínicos demuestran claramente el beneficio del inicio del TAR en pacientes cuya cifra de linfocitos CD4 es inferior a 350células/μl211,212.

El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350células/μl. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 al inicio del TAR. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.

Hay datos muy limitados sobre la comparación de la mortalidad y/o progresión a sida en pacientes que empiezan TAR por encima o por debajo de 350CD4/μl.

En un análisis conjunto de varias cohortes que incluyó más de 21.000 pacientes, la progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TAR entre 251-350CD4/μl (HR: 1,28; IC95% entre 1,04 y 1,57) que en los que lo empezaron entre 351-450. Igualmente, en el primer grupo se observó una mayor mortalidad e incluso mayor diferencia cuando se analizaba conjuntamente sida o muerte (HR: 1,13; IC95% entre 0,80 y 1,60)9. Sin embargo, no hubo diferencias significativas cuando se compararon los estratos 351-450 y 451-550.

En la cohorte PISCIS el riesgo de progresión a sida tras inicio de TAR fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4 ≥350 células/μl que en los que empezaron entre 200-350CD4/μl (HR: 1,85; IC95%, 1,03 a 3,33), o <200CD4/μl (HR: 2,97; IC95%, 1,91 a 4,63)10.

En un subanálisis de los pacientes con >350CD4/μl del ensayo SMART que no estaban recibiendo TAR al inicio del estudio, los aleatorizados a demorar el TAR hasta alcanzar la cifra de 250CD4/μl tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas y/o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron TAR inmediatamente con cifras de CD4 ≥350células/μl211.

Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con infección por VIH-1 asintomática en EE.UU. y Canadá (estudio NA-ACCORD), se estratificaron los pacientes en función de la cifra de linfocitos CD4 (>351 a 500células/μl o >500células/μl) en el momento de iniciar el TAR. En cada grupo se comparó el riesgo relativo de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando la cifra de CD4 era superior a cualquiera de los 2 puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que la cifra de CD4 cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó 8.362 pacientes: 2.084 (25%) iniciaron tratamiento entre 351 y 500células/μl, y 6.278 (75%) difirieron el tratamiento. Tras ajuste por año de tratamiento, cohorte y características clínicas y demográficas, se halló un incremento del riesgo de muerte del 69% comparando el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TAR diferido: 1,69; IC95%, 1,26 a 2,26; p<0,001). En un segundo análisis con 9.155 pacientes, en el que 2.220 (24%) iniciaron TAR precozmente (>500células/μl) y 6.935 (76%) difirieron el TAR, se halló un incremento del riesgo relativo de muerte en el grupo de TAR diferido del 94% (RR: 1,94; IC95%, 1,37 a 2,79; p<0,001)213.

Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado y abierto llevado a cabo en Haití se incluyeron 816 pacientes mayores de 18 años a iniciar TAR (AZT+3TC+EFV) entre 200 y 350células CD4/μl o diferirlo hasta 2 semanas después del diagnóstico clínico de sida o que su cifra de CD4 descendiera por debajo de 200células/μl. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino planeado, que mostró 6 muertes en el grupo de 200 a 350células/μl frente a 23 en los pacientes que difirieron el TAR. Además, en el grupo de TAR diferido se diagnosticaron el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato212.

En el ensayo clínico multinacional HIV Prevention Trials Network (HPTN) 052 se incluyeron 1.763 parejas serodiscordantes en las que el miembro infectado por VIH-1 tenía una cifra de CD4 entre 350 y 550células/μl. Los miembros infectados fueron aleatorizados a recibir TAR de forma inmediata o a diferirlo hasta que la cifra de CD4 descendiera por debajo de 250 células/μl o apareciera un episodio relacionado con el VIH-1. Este ensayo clínico no solo pretendía investigar si el tratamiento del miembro infectado reducía la transmisión del VIH-1 al no infectado, sino también si el TAR precoz reducía el desarrollo de episodios clínicos en el infectado (tuberculosis pulmonar, infecciones bacterianas graves o episodio definitorio de estadio 4 de la OMS). Durante el estudio, desarrollaron un episodio clínico 105 pacientes: 40 en el brazo de TAR precoz y 65 en el brazo de TAR diferido, con una reducción de episodios clínicos de cerca del 40% en el grupo de TAR precoz (HR: 0,40: IC95%, 0,40 a 0,88; p=0,01)147.

En resumen, existen pruebas consistentes que indican que el riesgo de progresión y/o muerte es mayor cuando se inicia el TAR con cifras de CD4 inferiores a 350células/μl que cuando se inicia con cifras superiores.

Recientemente los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmunosupresión. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida.

Hay que resaltar que los pacientes que empiezan TAR con más de 200CD4/μl tienen la misma probabilidad de tener una enfermedad no relacionada con el VIH-1 que una entidad definitoria de sida214. Por lo tanto, es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los 2 tipos de complicaciones y no solo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TAR podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no-sida mediante el control del estado pro inflamatorio y la activación inmune que se asocian a la replicación viral persistente.

En la cohorte D:A:D215 y en la cohorte CASCADE216 se ha comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH-1 a medida que aumenta la cifra de células CD4. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de CD4 mayor de 350células/μl.

En el ensayo clínico SMART217 la incidencia de enfermedades no relacionadas con sida aumentó significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TAR cuando la cifra de CD4 era menor de 350 células/μl. En el ensayo clínico FIRST214 también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida, siendo menor el riesgo en los pacientes que mantuvieron la cifra de CD4 por encima de 350células/μl.

En diferentes estudios se ha observado que determinados subgrupos de pacientes, como los usuarios de drogas por vía parenteral, los coinfectados por virus de la hepatitis C, los varones y los de edad avanzada, tienen mayor riesgo de mortalidad y/o progresión a sida independientemente de la cifra de CD4 al iniciar el TAR10,218–220. Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar TAR, los estudios observacionales sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55-60 años de edad221.

En un estudio con pacientes con CD4 entre 200 y 350células/μl se observó una relación independiente entre el porcentaje de CD4 al inicio del TAR y la supervivencia222; tomando como referencia a los pacientes cuya proporción de CD4 era ≥15%, la supervivencia fue más corta en los que tenían porcentajes <5% (HR: 4,46) y entre 5-14% (HR: 2,43). Sin embargo, en la cohorte PISCIS el porcentaje de CD4 no fue un factor independiente asociado al riesgo de progresión10.

Hay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TAR. Los trabajos al respecto llevados a cabo en la cohorte del Hospital Johns Hopkins y en la cohorte ATHENA222,223, ambas con una mediana de seguimiento de los pacientes de hasta 7 años después del inicio de TAR, sugieren que la posibilidad de alcanzar cifras de CD4 normales depende de la cifra de partida. En estas 2 cohortes, solo los pacientes que iniciaron TAR con un cifra de CD4 >350células/μl se aproximaron a la normalización cuantitativa de CD4; sin embargo, los datos de la cohorte Eurosida sugieren que se puede normalizar el número de CD4, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50copias/ml de forma prolongada224. En el ensayo clínico HPTN 052 comentado anteriormente, la media de CD4 en la visita basal del estudio fue de 449células/μl en ambos brazos de tratamiento; sin embargo, en la visita de seguimiento del mes 45 (casi 4años de seguimiento) la media de CD4 era de 742células/μl en el grupo de TAR precoz (entre 350 y 550CD4/μl) y 400células/μl en el grupo de TAR diferido (<250CD4/μl)147.

Un argumento para diferir el TAR es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovirales. Sin embargo, en un estudio reciente con más de 2.000 pacientes seguidos durante más de 3años se observó una menor incidencia de neuropatía periférica, anemia, insuficiencia renal y lipodistrofia en los pacientes que iniciaron el TAR con cifras de CD4 >350CD4/μl que en los que lo empezaron entre 200 y 350CD4/μl225.

Estos aspectos se tratan en el capítulo «Prevención de la transmisión del VIH-1».

La elección de una u otra familia tiene ciertas ventajas sobre otras: a) interacciones farmacológicas (de menos a más): InInt, ITINN, IP/r; b) mayor barrera genética, IP/r; c) menor coste (ITINN; además el momento idóneo del uso de los ITINN de primera generación es el tratamiento inicial, ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otras familias de FAR).

En España están comercializados 6ITIAN: zidovudina (AZT), didanosina (ddI), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) y abacavir (ABC). También se dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). A efectos prácticos, la abreviatura ITIAN incluye también al TDF en esta guía. Las principales características de los ITIAN se describen en tabla 54,227,228.

Por las consideraciones que se detallan en los párrafos que siguen, los miembros de este panel consideran como combinaciones de ITIAN de elección las formadas por TDF/FTC y por ABC/3TC y combinaciones alternativas a TDF+3TC, ddI+3TC, AZT/3TC, ddI+FTC, AZT+ddI. No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por toxicidad, TDF+ddI por toxicidad y menor eficacia229–231, AZT+d4T por antagonismo, FTC+3TC por tener similar perfil de resistencias y pocos beneficios clínicos.

Las combinaciones TDF/FTC, ABC/3TC y ddI+3TC pueden administrarse una vez al día; de ellas, las 2 primeras se presentan en un solo comprimido.

La pauta TDF/FTC es más eficaz y tiene menos riesgo de lipoatrofia que la combinación AZT/3TC.

La combinación ABC/3TC tiene una eficacia similar a AZT/3TC con menor riesgo de lipoatrofia y ha demostrado la no inferioridad frente a la pauta TDF/3TC cuando ambas se administran con LPV/r.

Es posible que el riesgo de fracaso virológico sea mayor con la pauta ABC/3TC que con la pauta TDF/3TC en pacientes con CVP elevada cuando ABC/3TC se administra con EFV o ATV/r.

No se han realizado grandes estudios de la combinación TDF+3TC con un IP/r como tratamiento inicial, pero sí de TDF/FTC (con ATV/r, FPV/r, LPV/r, DRV/r y SQV/r). No existe experiencia de ensayos clínicos de la combinación ABC/3TC con NVP, pero sí con ATV/r, LPV/r, FPV/r255–257.

La combinación ddI+3TC asociada a EFV no es inferior a AZT/3TC+EFV254. No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia de la combinación ddI+3TC medida por DEXA.

No existe experiencia de las combinaciones ddI+FTC con NVP ni con IP.

La combinación d4T+3TCha demostrado su eficacia en múltiples estudios, pero produce más alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipodistrofia y neuropatía periférica que la combinación TDF+3TC.

• •

  Las combinaciones de ITIAN de elección para regímenes de inicio son TDF/FTC o ABC/3TC (A-I). Se recomienda el uso de nucleósidos coformulados (A-I).

• •

  TDF/FTC debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (B-II).

• •

  ABC/3TC debe ser empleado con precaución en pacientes con CVP elevadas (>100.000copias/ml), especialmente si el tercer fármaco es un ITINN (A-I).

Las combinaciones de 3ITIAN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios. Existe una coformulación con la asociación AZT/3TC/ABC que permite su administración en forma de un comprimido BID, pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia.

En el ensayo ARTEN se compararon la eficacia y la seguridad de NVP administrada BID o QD frente a ATV/r, ambos combinados con TDF/FTC266. La variable primaria de evaluación fue una CVP <50copias/ml en 2 visitas consecutivas antes de la semana 48. Se aleatorizaron 569 pacientes y lograron el objetivo primario el 66,8% de los tratados con NVP y el 65,3% de los tratados con ATV/r (diferencia, 1,9%; IC95%, 5,9-9,8%). Ninguno de los 28 pacientes con fracaso virológico del brazo ATV/r seleccionó cepas de VIH-1 con mutaciones de Resistencia, mientras que eso ocurrió en 29 de los 44 pacientes con fracaso virológico del brazo de NVP. Se documentó una frecuencia similar de efectos adversos graves (9,6% con NVP y 8,8% con ATV/r), aunque las retiradas por efectos adversos resultaron más frecuentes con NVP que con ATV/r (13,6% frente al 3,6%, respectivamente). En comparación con los pacientes tratados con ATV/r, los que recibieron NVP experimentaron mayor incremento en HDL y apolipoproteína A1, menor incremento en la cifra de triglicéridos y menor incremento en el índice colesterol total/colesterol HDL.

Los estudios OCTANE comparan el tratamiento con NVP frente a LPV/r, ambas con TDF/FTC, en mujeres con CD4 <200células/μl de varios países africanos. El objetivo era el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte o fracaso virológico (definido como descenso de CVP <1log en la semana 12 o CVP >400copias/ml en la semana 24).

En el OCTANE 1 se aleatorizaron 234 mujeres que habían recibido al menos una dosis de NVP en los 6 meses previos para prevención de la trasmisión madre-hijo. El estudio se interrumpió a las 66 semanas de seguimiento al documentarse que LPV/r era más eficaz que NVP y con menos efectos adversos267.

El OCTANE 2 se designó para buscar equivalencia (definida como IC95%, HR: 0,5 a 2,0) entre las 2 ramas estudiadas en el OCTANE 1. Se aleatorizaron 500 mujeres (249 a NVP y 251 a LPV/r) que no habían tomado NVP. Las características basales eran similares. El seguimiento medio fue de 118 semanas. Se perdieron 14 mujeres de la rama de NVP y 6 de la de LPV/r. El objetivo del estudio lo consiguieron 42 (17%) mujeres de la rama de NVP y 50 (20%) del LPV/r (HR: 0,85; IC95%, 0,56 a 1,29) cumpliendo criterios de equivalencia (análisis por ITT). Se analizaron por separado el fracaso virológico y la mortalidad (15% frente al 17% y 2% frente al 3%) de las ramas con NVP y LPV/r. Globalmente 93 mujeres discontinuaron el tratamiento (70 [28%] en la rama de NVP y 23 [9%] en la de LPV/r). Lo hicieron por efectos adversos relacionados con el fármaco 35 (14%) de las tratadas con NVP y ninguna de las de LPV/r268.

En el ensayo Combine se comparó la eficacia de NVP frente a NFV269. Es de destacar que el ensayo no tenía suficiente poder estadístico para evaluar la equivalencia entre ambas pautas. El número de pacientes incluidos con CVP elevada (>100.000copias/ml) fue bajo y no se observaron diferencias entre NVP y NFV. En una recopilación de diversos estudios con NVP en pacientes sin TAR previo, el 83% de los que tenían CVP >100.000copias/ml tenían CVP indetectable a los 6 meses270.

En el estudio ACTG 5202, se compararon la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de ABC/3TC o TDF/FTC (doble ciego) en combinación con ATV/r o EFV (en abierto). Tal y como se comentó anteriormente, el comité de seguridad decidió abrir el ciego en los pacientes con CVP >100.000copias/ml tras documentar un tiempo más corto hasta el fracaso virológico en el brazo de ABC/3TC que en el brazo de TDF/FTC, hallazgos que fueron comunicados en una primera publicación238. Posteriormente, los autores han comunicado la comparación entre ATV/r (463 pacientes con ABC/3TC y 465 con TDF/FTC) y EFV (465 pacientes con ABC/3TC y 464 con TDF/FTC)240. Los investigadores compararon los tiempos hasta el fracaso virológico (eficacia), hasta el primer efecto adverso grado 3 o 4 (seguridad), y hasta el cambio o discontinuación de ATV/r o EFV (tolerabilidad). La eficacia virológica resultó similar en los tratados con ATV/r que en los tratados con EFV, independientemente de que recibieran ABC/3TC o TDF/FTC (HR para el tiempo hasta el fracaso virológico: 1,13 [IC95%, 0,82 a 1,56] y 1,01 [IC95%, 0,70 a 1,46], respectivamente). Entre los pacientes que experimentaron fracaso virológico, la emergencia de cepas con mutaciones de resistencia fue significativamente menos frecuente en los pacientes tratados con ATV/r que en los tratados con EFV, independientemente de la pareja de ITIAN que estuvieran recibiendo. El tiempo hasta el primer episodio de seguridad y el primer episodio de tolerabilidad fue significativamente más largo para los pacientes con ATV/r que para los pacientes con EFV cuando la pareja de ITIAN era ABC/3TC, pero no hubo diferencias en seguridad ni tolerabilidad entre ATV/r y EFV cuando la pareja de ITIAN era TDF/FTC. Los autores concluyeron que ATV/r y EFV tienen la misma actividad antiviral cuando se combinan con ABC/3TC o TDF/FTC240. Se han comunicado resultados de un subestudio metabólico (cambios en grasa y densidad mineral ósea) que se exponen en capítulos posteriores.

El estudio ACTG 5142 es un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y la tolerancia de 3 regímenes de tratamiento: LPV/r+2 ITIAN, EFV+2 ITIAN y LPV/r+ EFV. Se incluyeron 753 pacientes con una mediana de CD4 de 182células/μl y CVP de 100.000copias/ml. Los puntos finales de valoración fueron: 1) Fracaso virológico: a) fracaso temprano: imposibilidad de reducir la CVP >1log10 o rebrote antes de la semana 32, y b) fracaso tardío: imposibilidad de suprimir la CVP por debajo de 200copias/ml o rebrote después de la semana 32. 2) Finalización del régimen: fracaso virológico o suspensión relacionada con la toxicidad. En la semana 96 la proporción de pacientes sin fracaso virológico fue de 67, 76 y 73% para los grupos de LPV/r+2 ITIAN, EFV+2 ITIAN y LPV/r+EFV, respectivamente. En este corte, la proporción de pacientes con CVP <200copias/ml (ITT) fue de 86, 93 y 92% para cada rama de tratamiento (p=0,041, LPV frente a EFV), y con CVP <50copias/ml fue de 77, 89 y 83%, respectivamente (p=0,003; LPV frente a EFV). El incremento de linfocitos CD4 fue mayor en los brazos que contenían LPV/r frente al brazo de EFV (p=0,01 frente EFV+2 ITIAN). Los datos de resistencias indican que en caso de fracaso virológico es más probable que aparezcan resistencias a 2 clases de fármacos en el grupo de EFV+2ITIAN que en los grupos de LPV/r, mientras que la hipertrigliceridemia fue más frecuente en los pacientes con LPV/r+EFV. En resumen, el estudio ACTG5142, demuestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV+2ITIAN y el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los brazos con LPV/r271.

En el estudio DMP-006 se ha demostrado que EFV, combinado con AZT/3TC, tiene una mayor eficacia virológica que IDV+AZT/3TC272. En el estudio ACTG384 se demostró que la combinación de EFV+AZT/3TC es más eficaz que NFV+AZT/3TC y que NFV+ddI+d4T252. En el ensayo FOCUS se demostró que una pauta con EFV+2ITIAN era más eficaz y menos tóxica que una pauta con SQV/r (1600/100,QD)+2ITIAN273. En el estudio BMS AI424-034 se demostró que ATV (400mg,QD)+AZT/3TC fue tan eficaz como EFV+AZT/3TC; sin embargo, los resultados de este estudio son difíciles de interpretar por un error en la determinación de la CVP relacionado con el procesamiento y el tipo de tubos empleados para el transporte de muestras274. Como ya se ha comentado previamente, el estudio ACTG-A5095 demostró que las combinaciones de fármacos de 2 familias (EFV+AZT/3TC o EFV+AZT/3TC/ABC) son más eficaces que la combinación de 3ITIAN (AZT/3TC/ABC)258. En el ensayo clínico CLASS se comparó d4T, EFV y APV/r cada uno en combinación con ABC/3TC; el brazo con EFV+ABC/3TC fue el que logró mayor eficacia virológica definida como la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml en las semanas 24 y 48 del estudio263.

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se comparó ETR 400mgQD con EFV 600mgQD (ambos en combinación con 2ITIAN) en pacientes sin tratamiento previo. Se aleatorizaron 79 pacientes en el brazo de ETR y 78 en el de EFV. El objetivo primario fue evaluar la tolerabilidad neuropsiquiátrica en la semana 12. Como objetivo secundario, se planteaba observar la eficacia virológica de ambos tratamientos a las 48 semanas. Los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que tomaban EFV que en los que tomaban ETR. A las 48 semanas, el 76% de los pacientes con ETR y el 74% con EFV presentaban una carga viral indetectable (CVP <50copias/ml). Estos resultados sugieren que ETR en dosificación QD podría ser una opción como primer tratamiento. Sin embargo, ETR no dispone de indicación en este tipo de paciente. Serán necesarios más estudios con un mayor número de pacientes275.

El estudio 2 ITINN fue un ensayo clínico aleatorizado y abierto en el que se compararon la eficacia y la tolerancia de EFV, NVP 400mgQD, NVP 200mgBID y EFV+NVP, combinados todos con d4T/3TC276. Se incluyeron 1.216 pacientes con una mediana de CD4 de 190células/μl y CVP de 4,7log10 copias/ml. Se consideró fracaso de tratamiento el fracaso virológico (descenso de CVP <1log10 en la semana 12 o 2 determinaciones de CVP >50copias/ml a partir de la semana 24 o una CVP ≥50copias/ml en la semana 48), la progresión clínica a estadio C o muerte, y el cambio de tratamiento. En la semana 48, la proporción de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 43,6% en el grupo de NVPQD; del 43,7% en el de NVP BID, del 37,8% en el de EFV y del 53,1% en el de NVP+EFV. La diferencia de 5,9% (IC95%, –0,9 a +12,8) entre las ramas con NVPBID y EFV no fue significativa, y no pudo demostrarse la equivalencia dentro de los límites del 10%. No hubo diferencias entre los grupos con NVP (QD o BID). El fracaso de tratamiento fue más frecuente en la rama NVP+EFV que en la de EFV (15,3%; p=0,0003), pero no hubo diferencias significativas respecto al grupo de NVP QD (9,5%; p=0,05). Tampoco hubo diferencias entre las distintas ramas con respecto a la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml: 70% con NVPQD, 65% con NVPBID, 70% con EFV y 62,7% con EFV+NVP (ITT). En el subgrupo con CVP alta (>100.000copias/ml) el fracaso de tratamiento fue de 19,9% en la rama NVPQD, 15,8% en la de NVPBID, 8,2% en la de NVP+EFV y 5,9% en la de EFV (p=0,004). El incremento de linfocitos CD4 fue el mismo en las 4 ramas. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de NVP+EFV y la toxicidad hepatobiliar fue más frecuente en el de NVPQD que en los otros. Se registraron 25 muertes, de las que 2 se atribuyeron a NVP. Como conclusión de este estudio se puede decir que la eficacia fue similar en los 3 brazos que contenían un ITINN y que la eficacia de la combinación NVP+EFV es inferior a la que contiene solamente EFV.

A la hora de valorar los resultados de este estudio, debe tenerse en cuenta que en el diseño se especificó que sería clínicamente significativa una diferencia de fracaso terapéutico inferior al 10% entre las 2 pautas (semana 48). Los resultados indicaron, sin embargo, que no podía descartarse una diferencia mayor, ya que según el intervalo de confianza del 95% la eficacia de EFV sobre NVP puede superar el 10%. En un análisis de sensibilidad en el que solo se incluyó a los pacientes que tomaron la medicación, la proporción de pacientes con éxito terapéutico fue significativamente mayor en el grupo de EFV que en el de NVPBID.

Se ha demostrado que pautas con EFV o NVP son más eficaces que pautas con 3ITIAN. Igualmente se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que las basadas en algunos IP (IDV, NFV, SQV/r, APV/r, LPV/r). ATV/r es no inferior a EFV. Sin embargo, no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que NVP sea más eficaz que un IP pero sí no inferior a ATV/r. Por último, la comparación entre los 2ITINN no ha permitido obtener conclusiones definitivas.

• 1.

  EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP >100.000copias/ml o muy inmunodeprimidos (50-100linfocitos CD4/μl)277,278.

• 2.

  EFV está disponible para su uso en coformulación junto a TDF/FTC en un único comprimido de administración una vez al día.

• 3.

  EFV está contraindicado en embarazadas (riesgo de teratogenicidad) y debería evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticonceptivos seguros. EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos síntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar máquinas pesadas. Asimismo debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves. EFV es inductor del metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia.

• 4.

  La NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/r, incluso con pacientes con CVP >100.000copias/ml, y ha demostrado una eficacia similar a EFV (ambos combinados con 3TC/d4T) en el estudio 2NN.

• 5.

  La NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre y síntomas seudogripales. Se han descrito episodios hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas (contraindicada si las transaminasas están por encima de 5veces el límite superior de la normalidad). Los episodios hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento en mujeres con CD4 >250células/μl (11% frente a 0,9%) o en hombres con CD4 >400células/μl (6,3% frente a 1,2%). NVP también induce el metabolismo de metadona y puede producir síndrome de abstinencia.

• 6.

  Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerancia de la combinación ABC/3TC+NVP. Además, tanto ABC como NVP pueden presentar reacción de hipersensibilidad.

Se entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV. El RTV tiene un potente efecto inhibidor del citocromo P450 que inhibe el metabolismo del segundo IP mejorando su perfil farmacocinético y el cociente Cmin/CI50, reduciendo el riesgo de aparición de resistencias. Además, al potenciar un IP se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de dosis y las restricciones dietéticas, lo que favorece la adherencia. En la tabla 7a están las combinaciones más importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocinéticos.

Los estudios han demostrado que la administración de un IP (LPV, SQV, FPV, ATV, DRV) potenciado tiene ventajas de eficacia y barrera genética respecto a los IP no potenciados, y que el principal inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos adversos.

El estudio STARTMRK es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico e internacional que compara EFV con RAL, ambos combinados con TDF/FTC en 566 pacientes sin TAR previo294. El objetivo primario de eficacia fue la consecución de una CVP <50copias/ml a la semana 48. El margen de no inferioridad fue del 12%. El 53% de los pacientes tenían carga viral basal >1 00.000copias/ml y el 47% una cifra de CD4 <200células/μl. El objetivo primario del estudio se consiguió en el 86,1% de los pacientes del grupo de RAL y en el 81,9% del grupo de EFV (diferencia, 4,2%; IC95%, –1,9 a +10,3). El grupo de RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo de EFV (p<0,0001). Los efectos adversos relacionados con los fármacos fueron más frecuentes en el grupo de EFV que en el de RAL (p<0,0001). La comunicación de los resultados a 156 semanas del estudio STARTMRK confirma la eficacia virológica e inmunológica tanto de RAL o EFV combinados con TDF/FTC295.

En el estudio QDMRK se comparó RAL 800mgQD frente a RAL 400mgBID, ambos en combinación con TDF/FTC en 775 pacientes sin TAR previo con el objetivo de investigar la no inferioridad de la pauta QD frente a la BID con un margen de no inferioridad definido de antemano de –10%. En el análisis primario de eficacia a 48 semanas la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml en los brazos QD y BID fue del 83,2% y del 88,9% (diferencia, –5,7; IC95%, –10,7 a +0,83). La respuesta virológica fue menor con RALQD que con RALBID, independientemente de la CVP basal. Se documentaron mutaciones de resistencia a RAL tras el fracaso virológico en 9/27 (33%) y 2/12 (17%) pacientes evaluables de las pautas QD y BID, respectivamente. La concentración media de RAL en el valle resultó inferior en el grupo QD (83nM) que en el grupo BID (380nM). El fracaso virológico fue más frecuente en los pacientes que recibían RALQD y que tenían concentraciones bajas de RAL. No hubo diferencias en seguridad entre ambos brazos de tratamiento. Los resultados de este estudio muestran que la eficacia virológica de RAL 800mgQD es inferior a RAL 400mgBID cuando se administra con TDF/FTC296.

En el estudio MONARK se comparó la eficacia y la seguridad de LPV/r en monoterapia frente a LPV/r+AZT/3TC como TAR de inicio en pacientes con CVP basal <100.000copias/ml. En la semana 48, por ITT, lograron CVP <50copias/ml 53 de 83 pacientes (64%) en el brazo de monoterapia y 40 de 53 (75%) en el brazo de triple terapia (p=0,19). En un análisis OT, la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml en la semana 48 fue del 80 y del 95% para los pacientes con monoterapia y triple terapia, respectivamente (p=0,02)297.

En el estudio ACTG5142 se compararon 3 pautas como TAR de inicio EFV+2ITIAN, LPV/r+2ITIAN y una pauta libre de ITIAN: EFV+LPV/r. Se aleatorizaron en total 757 pacientes con una mediana de CD4 de 191células/μl y una mediana de CVP de 4,8log10 copias/ml. El tiempo hasta el fracaso virológico resultó más largo para la pauta de EFV+2ITIAN que para LPV/r+2ITIAN (p=0,006), pero no resultó diferente para EFV+LPV/r en comparación con las otras 2 pautas con ITIAN. En la semana 96, la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml fue del 89% en el grupo de EFV, del 77% en el grupo de LVP/r y del 83% en el grupo de EFV+LPV/r (p=0,003 para la comparación entre EFV y LPV/r). No se observaron diferencias en el tiempo hasta la discontinuación del tratamiento por efectos tóxicos. En los pacientes con fracaso virológico, la emergencia de cepas con mutaciones de resistencia resultó más frecuente en el brazo libre de ITIAN que en los brazos con ITIAN. De este estudio se puede concluir que el fracaso virológico es menor con EFV que con LPV/r cuando se combinan con ITIAN, y que la pauta libre de ITIAN formada por EFV+LPV/r tiene una eficacia similar a la pauta de EFV+2ITIAN pero se asocia con más resistencia farmacológica en caso de fracaso271.

En el estudio SPARTAN se incluyeron pacientes sin TAR previo que fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir ATV sin potenciar 300mgBID+RAL 400mgBID (n=63) o bien una combinación estándar de ATV/r 300/100mg+FTC/TDF (n=31). El estudio fue interrumpido en la semana 24 por problemas de eficacia virológica y de seguridad. Durante las primeras 24 semanas se documentó fracaso virológico en 11 pacientes del brazo ATV+RAL y en 8 del brazo ATV/r+FTC/TDF. Resultaron aptos para el estudio genotípico de resistencias (CVP >4.000copias/ml) 6 aislados del brazo ATV+RAL en los que se detectaron mutaciones de resistencia a RAL en 4 (en el quinto se documentó resistencia fenotípica a RAL). Solo un aislado del brazo ATV/r+FTC/TDF cumplió criterios para la genotipificación que no desveló ninguna mutación de resistencia. Hubo discontinuaciones por efectos adversos en 4/63 (6,3%) de los pacientes del brazo ATV+RAL y en ninguno de los pacientes del brazo ATV/r+FTC/TDF. Se documentó elevación de bilirrubina total grado 4 en 13 (20,6%) de los pacientes con ATV+RAL y en ninguno de los pacientes del brazo ATV/r+FTC/TDF298.

En el estudio PROGRESS se comparó LPV/r+RAL con LPV/r+TDF/FTC en 206 pacientes sin TAR previo. El objetivo primario de eficacia fue el logro de una CVP <50copias/ml en la semana 48 por ITT-TLOVR. El objetivo primario del estudio se consiguió en el 83,2% de los pacientes del grupo de LPV/r+RAL y en el 84,8% del grupo de LPV/r (diferencia, –1,6%; IC95%, –12,0 a –8,8). El grupo con RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo con TDF/FTC (p<0,001). La proporción de pacientes que interrumpió el estudio como consecuencia de los efectos adversos relacionados con el TAR fue del 2,0% en la rama de LPV/r+RAL y del 1,9% en la de LPV/r+TDF/FTC299.

El estudio ACTGA5262 fue un estudio de brazo único donde se trataron 112 pacientes sin TAR previo con la combinación de DRV/r+RAL. Se consideró que existía fracaso virológico ante cualquiera de las 3 siguientes circunstancias: a) CVP confirmada ≥1.000copias/ml en la semana 12; b) incremento de la CVP >0,5log10 copias/ml desde la semana 4 a la semana 12, o c) CVP >50copias/ml en o a partir de la semana 24. Según un análisis por ITT se documentó fracaso virológico a 24 semanas en el 16% de los pacientes (IC95%, 10 a 24%) y a 48 semanas en el 26% (IC95%, 19 a 36%). En un análisis ajustado por sexo y edad, el fracaso virológico se asoció con CPV >100.000copias/ml (HR: 3,76; IC95%, 1,52 a 9,31; p=0,004) y con CD4+ bajos (0,77 por cada incremento de 100células/μL; IC95%, 0,61 a 0,98; p=0,037). Las mutaciones de resistencia a RAL resultaron frecuentes en los pacientes con fracaso virológico y CPV >1 00.000copias/ml300.

En el estudio A4001078 se aleatorizó a 121 pacientes sin TAR previo infectados por cepas de VIH-1 R5 trópicas a ATV/r+MVC 150mg al día QD o a ATV/r+FTC/TDF. Todos los pacientes tratados con MVC tuvieron concentraciones plasmáticas superiores a la IC50 del virus a lo largo de las 24h del intervalo de dosis. En la semana 24 tenían CPV <50copias/ml 54 de 61 (89%) pacientes aleatorizados a FTC/TDF y 48 de 60 (80%) pacientes aleatorizados a MVC. Se documentó hiperbilirrubinemia de grado 3-4 en 35 (59,3%) de los pacientes tratados con MVC y en 30 (49,2%) de los tratados con FTC/TDF. De 5 pacientes con fracaso con muestras disponibles para genotipificación (3 con MVC y 2 con TDF/FTC), en ninguno se documentaron mutaciones de resistencias a fármacos ni tampoco hubo cambio de tropismo en los tratados con MVC301.

Se ha comunicado un pequeño estudio piloto en pacientes sin TAR previo en el que se ha estudiado la combinación de LPV/r+MVC QD en 17 pacientes frente a LPV/r+TDF/FTC en 15 pacientes sin que se observaran diferencias en eficacia y seguridad entre los brazos en la semana 24302.

Los primeros estudios de simplificación del TAR tuvieron como objetivo la reducción del número de fármacos en lo que se denominó estrategia de inducción-mantenimiento, consistente en una primera fase de inducción con 3 o 4 antirretrovirales seguida del mantenimiento con menos de 3 fármacos.

Los resultados de los primeros ensayos en los que se evaluó esta estrategia a partir de pautas con IP de primera generación fueron desalentadores. Los estudios más recientes han explorado la simplificación a monoterapia con IP/r, tras un período de inducción con triple terapia con pautas que incluyen ITIAN, y el mantenimiento con triple terapia con 2ITIAN y un IP no potenciado (ATV) después de un período de inducción con IP/r (ATV/r).

Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV/r, tras un tiempo de inducción con triple terapia que incluye a este fármaco. El estudio OK04 incluye a 205 pacientes con CVP indetectable durante al menos 6 meses (mediana de 28) que estaban tomando un TAR que incluía LPV/r asociado a 2ITIAN. Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad, que comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV/r, considerando válida la reinducción con 2ITIAN si aparecía rebrote viral. A las 48 semanas el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y del 94%, respectivamente (diferencia, –4%; límite superior del IC95% para la diferencia, 3,4%, cumpliendo el criterio de no inferioridad de la monoterapia con o sin reintroducción de los ITIAN frente al tratamiento triple). El porcentaje de pacientes con CVP <50copias/ml a las 48 semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p=0,31). Los episodios de viremia de bajo nivel, entre 50 y 500 copias/ml, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia (4 frente a ninguno)306.

La terapia de mantenimiento con LPV/r fue evaluada en un ensayo clínico en el que se incluyeron 155 pacientes sin TAR previo a los que se aleatorizó 2:1 a iniciar tratamiento con ZDV/3TC junto con LPV/r (n=104) o con EFV (n=51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento y tras al menos 3 controles con CVP <50copias/ml, los pacientes que tomaban LPV/r pasaron a mantenimiento con LPV/r en monoterapia. Considerando fracaso a cualquier viremia positiva, a las 96 semanas de seguimiento el 48% de los pacientes en tratamiento con LPV/r y el 61% con EFV presentaban CVP <50copias/ml (IC95% de la diferencia, –29% a 4%; p=0,17). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos ITIAN consiguieron de nuevo CVP <50copias/ml, el 60% de pacientes en tratamiento con LPV/r y el 63% con EFV respondieron al tratamiento (IC95%, –19% a +13%, p=0,73). Se objetivaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia. Las alteraciones lipídicas grado 3-4 fueron más frecuentes en el grupo del LPV/r307.

En estos 2 estudios se pone de manifiesto la importancia del periodo durante el cual la CVP permanece indetectable antes del paso a monoterapia. Otros estudios, como el KalMo, confirman estos resultados308, pero en el caso del MOST309 tuvo que detenerse precozmente. Se trataba de un ensayo clínico en el que se incluía a pacientes con carga viral indetectable que se aleatorizan a continuar con el mismo tratamiento o a pasar a monoterapia con LPV/r. El objetivo primario era el fallo virológico en el SNC y/o el tracto genital. El fallo virológico a nivel sanguíneo se definió como la presencia de 2 cargas virales consecutivas superiores a 400células/μl. Se incluyeron 60 pacientes, y 6 pacientes de la rama de monoterapia presentaron fallo virológico, todos ellos con nadir de CD4 <200células/μl y en las primeras 24 semanas de tratamiento. Además, 5 de ellos tenían CVP elevada en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y 4 sintomatología neurológica. La reintroducción de los ITIAN bloqueó de nuevo la replicación viral. Los autores concluyeron que esta es una estrategia que no se puede recomendar de forma general y que hay que seleccionar a los pacientes.

La estrategia de mantenimiento con un IP/r ha sido también explorada con ATV/r310 y DRV/r311–316.

Se dispone de resultados preliminares de 2 estudios piloto, abiertos, de un solo brazo de simplificación a ATV/r: el ACTG5201310 y el OREY317. En el estudio OREY se incluyeron 61 pacientes que no habían tenido ningún fracaso previo (CVP <50copias/ml al menos 24 semanas). En el análisis a las 48 semanas, el 79% de los pacientes tenía una CVP <400copias/ml. La reintroducción de la triple terapia fue generalmente satisfactoria (7 de 9 pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro317. No se han realizado estudios aleatorizados con ATV/r en monoterapia.

Con DRV/r, se han realizado 2 ensayos clínicos aleatorizados importantes: el MONET y el MONOI. En el estudio MONET311 se incluyeron 256 pacientes en TAR con 2ITIAN y un ITINN o un IP/r sin experiencia previa a DRV/r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (<50copias/ml) durante al menos 6 meses. Se les aleatorizó a DRV/r (800/100QD) (n=129) en monoterapia o en combinación con 2ITIAN optimizados (n=127). Se trata de un estudio de no inferioridad en el que el objetivo primario es el tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica (TLOVR). Se definió el fracaso terapéutico por la presencia de 2 determinaciones consecutivas de CVP >50copias/ml antes de la semana 48 o por la suspensión del tratamiento en estudio. En el análisis a la semana 48 se confirmaba la no inferioridad de la rama de DRV/r en monoterapia. En el análisis por intención de tratar, considerando cambio de tratamiento como un fracaso, el 85,3% de los pacientes que tomaban DRV/r frente al 84,3% de los que tomaban además 2ITIAN presentaban CVP indetectable (–1; límite del IC95%, –9,9). En cuanto a la aparición de resistencias, se detectó un paciente por rama con resistencia genotípica, pero no fenotípica a DRV. A la semana 96 no pudo demostrarse la no inferioridad de la rama de monoterapia en el análisis primario (CVP <50copias/ml, TLOVR, cambio=fracaso): 78% frente a 82% en los brazos de monoterapia y triple terapia (IC95%, –14,3% a +5,8%). La tasa de blips y discontinuaciones fue ligeramente superior en la rama de monoterapia, si bien en la mayoría de los casos se observó una resupresión posterior con el mismo tratamiento o tras intensificación315. En un análisis multivariante de los factores relacionados con la pérdida de respuesta al tratamiento, el único factor encontrado ha sido la coinfección VIH-1-VHC.

En el estudio MONOI316 se incluyeron pacientes en TAR que presentaban CVP <400copias/ml durante los 18 meses previos y CVP <50copias/ml en el momento de la inclusión, sin historia de fallo virológico a IP y que no habían recibido nunca DRV/r. Constaba de 2 fases: en la primera se introducía en el tratamiento DRV/r en la semana –8 y en la segunda se aleatorizaba 1:1 a DRV/r (600/100mgBID) o a DRV/r (600/100BID)+2ITIAN. El objetivo primario era la proporción de pacientes que mantenían la respuesta virológica en la semana 48 (CVP <400copias/ml), aunque el seguimiento fue más prolongado. En la fase inicial se incluyeron 242 pacientes y se aleatorizaron 226. En el análisis por protocolo, DRV/r en monoterapia logró demostrar la no inferioridad (delta 10%) frente a la triple terapia (94,1% frente al 99,0%; IC95%, –9,1% a –0,8%), pero no fue así en el análisis por ITT (87,5% frente a 92%; IC95%, –11,2% a +2,1%). Se produjeron 3 fracasos virológicos (>400copias/ml) en pacientes con DRV/r en monoterapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con posterior resupresión viral tras la reintroducción de los ITIAN. Los factores asociados con fracaso virológico en pacientes en monoterapia con DRV/r fueron la presencia de un blip inicial, menor tiempo en TAR antes de la monoterapia y una adherencia subóptima durante la monoterapia318.

En la semana 96, en el análisis por ITT, 91 de los 103 pacientes en el brazo de la monoterapia (88%; IC95%, 81 a 94) y 87 de 104 en el brazo de la triple terapia (84%; IC95%, 75 a 90) presentaron carga viral indetectable. Por protocolo, fueron 95 y 90%, respectivamente. Entre la semana 48 y la 96 se produjeron 6 fracasos virológicos: 2 en el brazo de la monoterapia y 4 en el de la triple terapia. Las causas principales fueron baja adherencia e interrupción del tratamiento. En los casos de fracaso en la monoterapia la reintroducción de análogos hizo recuperar la carga viral indetectable. No se produjeron mutaciones de resistencia a DRV ni acumulación de mutaciones a análogos en los pacientes que fracasaron319.

Si bien 2 pacientes con CVP indetectable presentaron síntomas neurológicos (cefalea y crisis convulsiva en un paciente con epilepsia no tratada) con carga viral detectable en el LCR, el análisis citobioquímico del LCR en ambos casos era normal. Este hallazgo cuestionaría la capacidad de la monoterapia para mantener la supresión del VIH-1 en el SNC. Recientemente se han presentado los datos de redistribución de grasa corporal, observándose menores cambios en la rama que no llevaba ITIAN, al igual que en otros estudios320.

Recientemente se han publicado los resultados de una revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó la terapia de mantenimiento con IP/r frente a la triterapia en pacientes suprimidos321. Se analizaron los datos de 10 ensayos clínicos en los que se incluyó a 1.189 pacientes. Con el criterio de valoración más conservador (CVP <50copias/ml en 2 determinaciones consecutivas), el cociente de riesgos de supresión virológica a las 48 semanas de la monoterapia en comparación a la triterapia en el análisis por ITT fue de 0,94 (IC95%, 0,89 a 1,00) y en el análisis PP, de 0,93 (IC95%, 0,90 a 0,97). La reintroducción de los ITIAN en 44 pacientes con fracaso virológico logró la resupresión viral en el 93% de los casos. Los autores concluyen que los pacientes virológicamente bien suprimidos con una adherencia excelente podrían optar por la monoterapia de mantenimiento con IP/r si se considera de gran importancia evitar las complicaciones a largo plazo de los nucleósidos que están recibiendo. El incremento absoluto del riesgo de fracaso virológico al año con la monoterapia se sitúa aproximadamente en el 10-13% en el peor de los casos, con una alta probabilidad de recuperar el control virológico cuando se reintroducen los ITIAN. La monoterapia no sería una opción para médicos y pacientes que no estén dispuestos a aceptar ese riesgo. La ausencia de resultados de seguimiento a largo plazo y la escasez de datos en relación con la replicación del VIH-1 en el SNC son también obstáculos para recomendar un uso más extendido de esta estrategia.

Se trata de una estrategia de inducción-mantenimiento que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/r y posteriormente suspender el RTV con el fin de evitar los efectos secundarios que produce el RTV incluso a dosis bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El INDUMA322 es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de no inferioridad, en el que se incluyeron 252 pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de inducción con 2AN+ATV/r. En la semana 26-30, los que tenían CVP <50copias/ml y seguían con el tratamiento (172) se aleatorizaban 1:1 a continuar con el mismo tratamiento o a recibir 2ITIAN+ATV 400mgQD con un seguimiento de 48 semanas. El objetivo primario era la proporción de pacientes que mantenían CVP <50copias/ml a las 48 semanas. La mitad de los pacientes llevaban como pareja de ITIAN, ABC/3TC. En la semana 48 la rama de ATV demostró no inferioridad con respecto a la de ATV/r (la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml fue del 75% en la rama de ATV/r [n=85] y del 78% en la rama de ATV [n=87], con una diferencia de 2,9 y un IC95% de –9,8 a +15,5). En cuanto al perfil de seguridad, se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV. Los autores concluyen que esta es una opción en pacientes que no toman TDF. No se detectaron resistencias frente a IP en ninguno de los brazos entre los pacientes que presentaron fracaso virológico.

El estudio ARIES323,324 es un trabajo similar. Se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de no inferioridad, en el que se incluye a pacientes sin tratamiento previo a los que se pauta ABC/3TC+ATV/r y posteriormente, en la semana 36, se aleatorizan (1:1) a seguir con el mismo tratamiento o a suspender el RTV durante 48 semanas si su CVP es <50copias/ml y no han presentado fallo virológico previo. Se aleatorizaron 419 pacientes, incluyéndose en el análisis a los 379 (90%) que completaron las 84 semanas de seguimiento. El objetivo primario era la proporción de pacientes con CVP <50copias/ml en la semana 84 (TLOVR). Los autores observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar independientemente de la CVP basal (86% frente al 81% en los brazos de ATV y ATV/r, respectivamente; IC95%, –1,75% a +12,48%), siendo infrecuente el fallo virológico (2%). La eficacia se mantuvo en el análisis a las 144 semanas, y tanto el perfil lipídico como los valores de bilirrubina fueron más favorables en el grupo simplificado325.

La reducción del número de comprimidos y/o de dosis puede conseguirse sustituyendo el IP por un fármaco de otro grupo o utilizando fármacos que se presentan coformulados. Se ha evaluado la sustitución del IP/r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/r que se pueda administrar en QD.

Se han realizado múltiples estudios para evaluar esta estrategia, muchos no comparativos. La mayoría de los ensayos comparativos incluyeron un escaso número de pacientes y casi todos se realizaron a partir de pautas con IP de primera generación. En general, esta estrategia fue comparable o mejoró los resultados virológicos en relación a la pauta comparadora con IP no potenciados de primera generación326–329.

En un estudio más reciente que incluyó 262 pacientes en TAR basado en IP/r y con CVP <50copias/ml, se cambió el TAR a EFV en una pauta QD (EFV+ddI+3TC) o BID (EFV con los ITIAN de base). El estudio era abierto, aleatorizado y de no inferioridad, y su objetivo primario era el mantenimiento de supresión virológica en la semana 48. La pauta QD no era inferior a la BID. En general, ambas pautas se asociaban con baja tasa de fallo virológico y con una mejora importante en la satisfacción de los pacientes, en la adherencia y en la calidad de vida. Los autores concluyeron que el cambio de un IP/r a EFV es seguro y bien tolerado330.

Como en el caso de EFV, la mayoría de los ensayos en los que se ha evaluado esta estrategia han incluido un escaso número de pacientes y casi todos se realizaron a partir de pautas con IP de primera generación En general, la eficacia terapéutica a las 24-48 semanas fue similar a la pauta de continuación con el IP no potenciado, y en la mayoría se observó una mejoría del perfil lipídico331–333. En uno de los estudios la eficacia virológica fue mayor en el grupo de simplificación334. En un estudio español reciente (MULTINEKA) se aleatorizó a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP <50copias durante al menos 6 meses a recibir LPV/r con NVP o con 2ITIAN. A las 48 semanas de tratamiento no se detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial en los pacientes con NVP335.

La NVP está contraindicada en mujeres con >250CD4/μl y en varones con >400 por riesgo de hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios independientes336–342 coinciden en señalar que cuando se introduce NVP como estrategia de simplificación en pacientes pretratados con CD4 por encima de esos límites, el riesgo de toxicidad es mucho menor que en los pacientes que no han iniciado tratamiento TAR. Estos resultados son suficientemente consistentes y han llevado a modificar la ficha técnica del producto (véase ficha técnica).

Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado esta estrategia no han sido concluyentes y han puesto de manifiesto los riesgos de fracaso virológico asociados.

En el estudio TRIZAL y en otros, la eficacia fue similar, pero se observó una mayor incidencia de fracasos en pacientes que habían recibido tratamientos subóptimos329,343,344.

En el estudio TRIZEFAL, 209 pacientes fueron aleatorizados a recibir ZDV/3TC/ABC en combinación fija con EFV o LPV/r, durante 24-36 semanas. Los pacientes que alcanzaron CVP <50copias/ml en ambos brazos continuaron con ZDV/3TC/ABC. A las 72 semanas, en el análisis por intención de tratar solo el 31 y el 43% mantuvieron la CVP indetectable; el 34 y el 25% de ellos cambiaron la pauta por toxicidad345.

En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y desarrollo de mutaciones a ITIAN cuando se utilizan pautas de simplificación con 3TC/ABC+TDF346 y 3TC+ddI+TDF, por lo que se desaconsejan como estrategia de simplificación pese a su sencillez.

En el ensayo NEFA se aleatorizaron 460 pacientes en tratamiento con 2ITIAN más un IP, con CVP <200copias/ml durante ≥6 meses347 a recibir NVP (n=155), EFV (n=156) o ABC (n=149). El 50, el 58 y el 46% de los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamientos previos subóptimos con uno o 2ITIAN. La eficacia terapéutica (ITT) a las 48 semanas (CVP <200copias/ml) fue similar en los 3 grupos (77, 72 y 77%; p=NS). Se produjeron más fracasos virológicos con ABC (6, 4 y 12%; p<0,05), sobre todo en los pacientes que habían recibido previamente tratamientos subóptimos. Estos resultados se han confirmado a los 3 años348. El análisis genotípico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico evidenció un número mayor de mutaciones de resistencias a ITIAN en los que recibieron ABC444. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC (17, 17 y 6%; p<0,01). La simplificación a cualquiera de los ITINN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el perfil lipídico, con reducción del colesterol no-HDL con ABC. Los niveles de triglicéridos se redujeron en los 3 brazos. Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejoría. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la distribución de la grasa349,350.

El ATV es un IP de dosificación QD con buen perfil metabólico que ha permitido una nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.

El SWAN es un estudio abierto en fase IIIb, en el que 419 pacientes en tratamiento estable con IP (potenciado o no) y con CVP indetectable se aleatorizaron (2:1) a ATV 400mgQD (en caso de tomar TDF se pautó ATV/r 300/100mg) (n=278) o continuar con el IP (n=141). A la semana 48 el fracaso virológico fue menor en los que simplificaron a pautas con ATV (7% frente a 16%; p<0,01)351. En cuanto a la seguridad, las suspensiones del tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes del grupo control que en los que simplificaron a ATV (21% frente a 34%; p<0,01) y el perfil lipídico fue mejor en el grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y la eficacia de esta estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/r por ATV/r352,353.

El estudio REAL, del que se han presentado datos preliminares a las 48 semanas, es un ensayo clínico en el que se incluyó a pacientes en TAR estable durante al menos 12 semanas con pautas que contenían un IP administrado BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los que se aleatorizaba a continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV/r 300/100mg. El control inmunovirológico se mantuvo, se observó una mejoría del perfil lipídico en la rama de ATV pero no se objetivaron diferencias en cuanto a la composición corporal354.

Otra estrategia es la evaluada en el estudio AI424-067355, un ensayo abierto en el que se incluyeron 246 pacientes en tratamiento con IP/r y con hiperlipidemia y CVP <50copias/ml. Se aleatorizaron los pacientes a cambiar a ATV (400mg) en el día 1 (cambio inmediato) o mantener su tratamiento y cambiar a ATV (400mg) a las 24 semanas (cambio retrasado). A las 12 semanas, los pacientes que cambiaron a ATV mostraron una mejoría significativa de las cifras de colesterol LDL (–15 y +1%; p<0,0001). Los 2 grupos presentaron una eficacia virológica similar a las 48 semanas, aunque la frecuencia de fracaso terapéutico (CVP >50copias o discontinuación del tratamiento) superó el 20% en ambos. Los autores concluyen que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipemia se asocia con mejoría en los parámetros lipídicos sin pérdida de la supresión virológica.

El cambio a un régimen QD es una de las formas de simplificación más atractivas en pacientes virológicamente suprimidos con pautas más complejas Esta estrategia se ha evaluado en varios ensayos clínicos.

En un ensayo realizado en Francia se aleatorizaron 355 pacientes virológicamente suprimidos con pautas que contenían IP (la mayoría no potenciados) a seguir con su TAR o cambiar a una terapia QD (ddI+FTC+EFV). A la semana 48, seguían con CVP indetectable el 87% de la rama QD y el 79% de los que no habían cambiado (p<0,05)356. En un estudio español no aleatorizado se analizó a 169 pacientes suprimidos con TAR de los que 84 siguieron su TAR y 85 cambiaron a una pauta con ddI+TDF+NVPQD; la eficacia virológica de la pauta QD fue buena (86% frente al 76%; ITT), pero los linfocitos CD4 disminuyeron en la rama QD con un decremento medio de 95 células/μl357.

Otros ensayos han confirmado que la combinación ddI+TDF es eficaz virológicamente pero la recuperación de linfocitos CD4 es menor o incluso se produce una caída de CD4 aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más patente cuando se administraban las dosis estándar (plenas) de ddI358. Los regímenes de administración QD que contengan la combinación ddI+TDF deben evitarse. De hacerlo, se debe reducir la dosis de ddI a 250mg/día en pacientes con más de 60kg de peso y a 200mg/día en pacientes por debajo de dicho peso.

Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de ITIAN administrados QD, las pautas de TAR se han simplificado aún más. Estas pautas se emplean cada vez más en terapia de inicio y diversos ensayos clínicos han demostrado que son eficaces y seguras en simplificación. El SWEET es un ensayo clínico en el que 234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con ZDV/3TC (coformulados)+EFV y con CVP <50copias/ml se aleatorizaron a TDF/FTC (coformulados)+EFV o a seguir con el mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejoría en las cifras de hemoglobina y en el perfil lipídico en la rama de TDF/FTC, manteniéndose la respuesta al tratamiento (CVP <50copias/ml, 93% frente al 88%; p=0,26). A las 48 semanas359 el 5% de los pacientes que continuaron con ZDV/3TC y el 3% de los que cambiaron a TDF/FTC discontinuaron el tratamiento por efectos adversos. No se objetivaron diferencias significativas entre las 2 ramas (85% de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88% de los que cambiaron tenían CVP <50copias/ml; ITT). En un subestudio de 100 pacientes a los que se realizó DEXA del tejido graso, se observó que la grasa se mantuvo o aumentó en los pacientes que cambiaron a TDF/FTC, pero disminuyó en el grupo que continuó con ZDV/3TC (diferencia media de 448g; IC95%, 57 a 839g; p=0,025). No se observaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto a toxicidad renal. Los investigadores concluyeron que el cambio de ZDV/3TC por TDF/FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de vista virológico y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejoría de los parámetros lipídicos y de la distribución de la grasa corporal.

Los beneficios del cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC fueron confirmados en un estudio español, el ensayo RECOMB. En este ensayo abierto se incluyó a 80 pacientes con CVP <50copias/ml en tratamiento con ZDV/3TC (+IP o ITINN), a los que se aleatorizó a seguir con ZDV/3TC o cambiar a TDF/FTC. En la semana 24, el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF/FTC presentaban CVP <50copias/ml, frente al 80% con ZDV/3TC (p=0,77)360. Se observó además un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa era <7,2kg basalmente. Por ultimo, mejoraron las cifras de colesterol LDL en la rama de TDF/FTC. A las 72 semanas361, el 90% de los pacientes que recibieron TDF/FTC frente al 83% de los tratados con AZT/3TC presentaban CVP <50copias/ml (p=0,52); la mediana de incremento de la cifra de CD4 fue similar. Además, en el grupo de TDF/FTC se observó un incremento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el índice de masa corporal basal era >25kg/m2 y llevaban más de 5 años con AZT/3TC. Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluyó a 91 pacientes con CVP <400copias/ml y dislipemia, a los que se aleatorizó a seguir con los mismos ITIAN (>50% ZDV/3TC) o cambiar a TDF/FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejoría significativa en el perfil lipídico (triglicéridos y colesterol LDL) a las 12 semanas362.

En el estudio BICOMBO se analizaron la eficacia y la seguridad de la simplificación con ABC/3TC frente a TDF/FTC. Se trataba de un estudio aleatorizado y abierto que incluyó a 335 pacientes que recibían tratamiento con un régimen que incluía 3TC, con supresión virológica durante ≥6meses y que fueron aleatorizados a sustituir los ITIAN por las combinaciones coformuladas de ABC/3TC (n=167) o TDF/FTC (n=168)363. El estudio se diseñó para evaluar la no inferioridad de ambas combinaciones respecto a fracaso terapéutico o virológico. En el grupo de TDF+FTC, el fracaso terapéutico fue del 13,3%, frente al 19,2% en el de ABC+3TC, sin que se demostrara la no inferioridad de ABC+3TC frente a TDF+FTC (IC95%, –2 a +14%). Sin embargo, ABC+3TC demostró la no inferioridad frente a TDF+FTC en el objetivo de fracaso virológico (2,4% frente a 0%; IC95%, 0,05 a 6%). Las suspensiones por episodios adversos fueron del 10% del grupo de ABC+3TC frente al 5% del grupo TDF+FTC (p=0,004). En cuanto al perfil lipídico, las reducciones en el colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos fueron mayores en la rama de TDF+FTC, y en el subestudio metabólico los pacientes que recibieron ABC+3TC presentaron un perfil lipídico más aterogénico364. No se encontraron diferencias entre las 2 ramas en las concentraciones de los biomarcadores de riesgo cardiovascular365.

El incremento en la grasa periférica y las alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos. La determinación previa del HLAB*5701 podría haber modificado estos resultados.

El diseño del estudio STEAL era similar al del BICOMBO, pero se determinó previamente el HLAB*5701. En este estudio abierto, programado para 96 semanas, se incluyeron 357 pacientes HLAB*5701 negativos con CVP <50copias/ml, a los que se aleatorizó a sustituir la base de análogos por los combos ABC/3TC o TDF/FTC. El objetivo primario era el fallo virológico (2 determinaciones consecutivas >400copias/ml en ITT). Los objetivos secundarios incluían sida, muerte, efectos adversos, eventos serios no sida, alteraciones metabólicas y composición corporal. El fallo virológico fue muy poco frecuente (5,6% en pacientes con ABC/3TC y 3,9% con TDF/FTC; IC95%, –2,8% a +6,1%; p=0,62). La combinación TDF/FTC se asoció con menos episodios no sida que ABC/3TC (1,2 frente a 4,8 episodios por 100 pacientes-año; HR: 0,24; IC95%, 0,08 a 0,73; p=0,012), debido sobre todo a una menor incidencia de episodios cardiovasculares. En el grupo de TDF/FTC se produjo un descenso significativo en la densidad mineral ósea (media de la diferencia en la puntuación t de la cadera, 0,16; IC95%, 0,08 a 0,23; p <0,001), aunque no hubo mayor incidencia de fracturas366. Se realizó también un estudio exhaustivo de biomarcadores de riesgo cardiovascular de forma similar al estudio BICOMBO y no se encontraron diferencias entre los 2 grupos367.

La simplificación a una pauta QD con TDF/FTC/EFV coformulados fue evaluada en un ensayo clínico abierto, aleatorizado, en pacientes con diferentes pautas de TAR virológicamente controlados368. Se incluyeron pacientes que presentaban CVP <200copias/ml durante ≥3meses. Se estatificaron según estuvieran tomando ITINN o IP y se aleatorizaron 2:1 a simplificar el tratamiento a TDF/FTC/EFV coformulados (una tableta única diaria) o seguir con su mismo tratamiento. Se evaluaron la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las semanas 4, 12, 24, 36 y 48. Además, se valoraron la calidad de vida y las preferencias de los pacientes en cuanto a los fármacos. De los 300 pacientes incluidos, 97 continuaron con el mismo tratamiento. A las 48 semanas, el 89% de los pacientes con TDF/FTC/EFV frente al 88% de los que continuaron con el mismo tratamiento presentaban CVP <200copias/ml (TLOVR; IC95%, –6,7% a +8,8%), indicando no inferioridad de la rama de TDF/FTC/EFV. El 87% de los pacientes que cambiaron a TDF/FTC/EFV frente al 85% de los que no cambiaron el tratamiento presentaban CVP <50copias/ml (IC95%, –5,9% a +11,1%). Las tasas de discontinuación fueron similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue más frecuente en la rama de TDF/FTC/EFV (5% frente al 1%), sobre todo por sintomatología relacionada con el SNC. No se objetivaron diferencias en la tasa de filtrado glomerular, ni en la adherencia, pero sí una mejoría en la cifra de triglicéridos en la rama de TDF/FTC/EFV (–20 frente a –3mg/dl; p=0,035). En cuanto a los datos de calidad de vida369, los pacientes que simplificaron referían mejoría en muchos de los síntomas relacionados con el VIH-1, encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y seguir, y lo preferían frente a los tratamientos previos.

En el estudio NODY370 se evaluaron la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP desde una pauta convencional de 2 veces al día a una vez al día. Se trata de un estudio de 48 semanas, abierto, en el que se incluyeron 298 pacientes estables que estaban tomando NVP 2 veces al día durante al menos 12-18 semanas y presentaban CVP <50copias/ml. Estos pacientes se aleatorizaron a continuar con el mismo tratamiento o a tomar NVP QD. El objetivo primario era la seguridad hepática del tratamiento QD, analizando la proporción de pacientes con ALT/AST grado 3-4, y los objetivos secundarios eran el desarrollo de hepatitis clínica y la eficacia inmunovirológica y clínica. Se definió la no inferioridad con un delta del 10% para el desarrollo de hepatotoxicidad. El estudio demostró no inferioridad por protocolo de NVPQD frente a la pauta inicial de 2 veces al día.

Con el desarrollo de fármacos de nuevas familias, en los últimos años se han realizado ensayos de simplificación en pacientes multitratados, en los que se ha evaluado la eficacia y la seguridad de la sustitución de enfuvirtida (ENF) (parenteral) por fármacos de administración oral. En la mayoría de los estudios se ha sustituido ENF por RAL, manteniéndose la eficacia del tratamiento371–376. Aunque la mayoría son trabajos observacionales, se han comunicado los resultados de un ensayo clínico373 en el que se incluyó a 170 pacientes con VIH-1 resistente a las 3 familias clásicas de fármacos que tenían una CVP <400copias/ml durante al menos 3 meses en tratamiento con ENF. Se les aleatorizó 1:1 a seguir con ENF o cambiar a RAL. El objetivo primario era la proporción acumulada de pacientes con fallo virológico definido como CVP ≥400copias/ml hasta la semana 24. Se observó fallo virológico en un paciente por rama. La conclusión de los autores es que el cambio a RAL es eficaz y bien tolerado a las 24 semanas y ofrece la ventaja de la simplicidad y la tolerabilidad en relación con ENF.

También se ha explorado con éxito la sustitución de ENF por otros fármacos, como ETR377.

La simplificación de pautas con IP a RAL fue evaluada en los estudios SWITCHMRK1 y 2378 y en el SPIRAL379. En los estudios SWITCHMRK, 2 ensayos clínicos paralelos, multicéntricos y doble ciego, se incluyó a pacientes virológicamente controlados y estables con 2ITIAN y LPV/r. No se excluyó a pacientes que habían fracasado con otros regímenes terapéuticos, siempre que en el momento de inclusión presentaran CVP <50copias/ml durante al menos 3 meses. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a mantener LPV/r o cambiar a RAL, con la misma base de análogos. Los objetivos primarios eran: porcentaje de cambio en las cifras de lípidos en la semana 12, proporción de pacientes con CVP <50copias/ml en la semana 24 (margen prefijado de no inferioridad, –12%) y frecuencia de acontecimientos adversos a las 24 semanas. Se aleatorizaron 707 pacientes y se trató a 702 (350 con RAL y 352 con LPV/r). Tras el cambio, el RAL fue bien tolerado y se produjo una mejoría significativa de los parámetros lipídicos, pero no demostró no inferioridad desde el punto de vista virológico en la semana 24: 293 de 347 pacientes (84,4%) frente a 319 de 352 (90,6%) tenían CVP <50copias/ml en los grupos de RAL y LPV/r, respectivamente; la diferencia observada entre los 2 tratamientos fue de –6,2% (IC95%, –11,2 a –1,3; ITT). Probablemente estos resultados son debidos a los criterios de inclusión de los pacientes, y más en concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir el LPV/R por RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación a seguir.

En el estudio SPIRAL los resultados fueron muy distintos379. En este caso se trataba de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, a 48 semanas, en el que se incluyó a 273 pacientes en tratamiento con un régimen que contiene IP/r con carga viral <50copias/ml durante al menos 6 meses, a los que se aleatorizó 1:1 a seguir con el mismo tratamiento o cambiar el IP/r a RAL. El objetivo primario fue la proporción de pacientes sin fallo virológico a las 48 semanas. Es un estudio de no inferioridad con un margen de –12,5%. En este caso sí se cumplió el criterio de no inferioridad: a las 48 semanas el 89,2% de pacientes con RAL y el 86,6% de pacientes con IP/r no habían fracasado (diferencia, 2,6%; IC95%, –5,2 a +10,6). Además, el cambio a RAL supuso una mejoría significativa del perfil lipídico. La diferencia entre los resultados de ambos estudios se ha explicado por el diseño y, sobre todo, por la duración de la supresión virológica previa al cambio de tratamiento, que fue mayor en el SPIRAL.

También se ha explorado la posibilidad de utilizar el RAL una vez al día como simplificación. Esta estrategia se ha evaluado en el estudio ODIS380, un ensayo clínico en el que se incluyó a 222 pacientes en tratamiento con IP/r+TDF/FTC o ABC/3TC con CVP <50copias/ml durante al menos 24 semanas, a los que se aleatorizaba 1:2 a sustituir el IP/r por RAL 400mgBID (n=73) o RAL 800mgQD (n=149). Además, a la semana 12, si no existían diferencias entre las 2 ramas en cuanto a eficacia, los pacientes incluidos en la rama BID podían ser de nuevo aleatorizados a seguir BID (n=35) o pasar a QD (n=38). Los datos publicados corresponden a las 24 semanas. Un total de 13 pacientes (5,9%) desarrollaron fracaso virológico: 12 (6,4%) en el grupo QD y 1 (2,9%) en BID. La frecuencia de fracaso virológico en pacientes con resistencia a los ITIAN previos fue del 16,2% (12/74) y por debajo del 1% (1/148) en el resto (p<0,001).

Las conclusiones de los autores son que en pacientes estables en tratamiento con IP, la sustitución del IP por RAL se asocia con bajo riesgo de fallo virológico en la semana 24 si no existe historia previa de resistencia a ITIAN. La eficacia y la seguridad de las 2 ramas son similares. Existe mayor riesgo de fallo virológico en la rama QD, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas. Estos resultados ponen de nuevo de manifiesto la importancia de elegir adecuadamente a los pacientes a los que se va a simplificar. Este mismo análisis es discutido en un editorial que acompaña la publicación del estudio SWITCHMRK381.

Estos factores pueden clasificarse en 3 grupos según dependan del paciente, de los fármacos o del virus.

Entre los primeros, el más importante es la adherencia al tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta virológica. Cuando se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de Resistencia, debe valorarse la falta de adherencia como la causa más probable. La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no detectables por las pruebas de resistencia genotípicas convencionales, especialmente frente a fármacos de baja barrera genética (3TC, FTC, ITINN de primera generación e inhibidores de la integrasa). Asimismo, una CVP elevada (con valores similares a los del setpoint previo al inicio del TAR) en un sujeto tratado sugiere el abandono el tratamiento por parte del paciente.

Entre los factores que dependen del fármaco se considera en primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de niveles en sangre por malabsorción o interacciones medicamentosas, y los errores de dosificación.

Entre los factores que dependen del VIH-1, el más importante es la resistencia a los antirretrovirales que resulta de la interacción de la capacidad replicativa y diversidad del virus y la presión farmacológica. La resistencia a los FAR puede ser transmitida a otras personas y es variable según el área o el colectivo de pacientes estudiados y el método empleado. Las cifras de infección reciente por virus resistentes varían entre en el 7,7 y el 19,2%. Se estima que en nuestro medio entre el 9 y el 12% las infecciones recientes por VIH-1 tienen mutaciones de resistencia388.

Las mutaciones que confieren resistencia a ITINN, algunas de las que confieren resistencia a los inhibidores de la integrasa (muy infrecuentes en la actualidad) o determinadas mutaciones frente a ITIAN comprometen la eficacia de los tratamientos en sujetos que no han recibido TAR previo. El uso de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las técnicas convencionales (véase más adelante) ha demostrado una mayor tasa de fracaso virológico solo en los sujetos con mutaciones minoritarias frente a ITINN que inician pautas basadas en ITINN (OR: 3,0)97, aunque probablemente se trate de un efecto de familia.

Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP <50copias/ml en el primer TAR, el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción.

El fenómeno de la inmigración obliga a valorar el origen de los pacientes con infección por VIH-1 en situación de fracaso virológico. El uso de NVP en dosis única como profilaxis de transmisión materno-infantil, el TAR poco potente, la escasa monitorización o problemas de distribución y almacenaje de los fármacos explican el aumento de incidencia de fracaso virológico en determinados países desfavorecidos. Una elevada proporción de estos pacientes son portadores de VIH-1 de subtipos no-B y, por lo tanto, con patrones de mutaciones de resistencia potencialmente distintos. Existe una mayor predisposición a seleccionar las mutaciones K65R, K70E, K103N, V106M y Y181C en el subtipo C, y en general hay menos experiencia con FAR en subtipos no-B285,389. La prevalencia de subtipos no-B está en incremento en España, y supone el 15% de los seroconvertores recientes (a partir de 2005)388. La introducción de subtipos no-B en España se ha asociado claramente con la inmigración87. Por otra parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infección por VIH-2 o infección dual por VIH-1 y VIH-2. El VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposición a ITIAN y es intrínsecamente resistente a ITINN y ENF.

Ante un fracaso virológico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TAR lo antes posible para evitar la acumulación de mutaciones y la elevación de la CVP, facilitando de este modo la respuesta al nuevo tratamiento.

Los blips son valores aislados de CVP cerca del umbral de detección en pacientes en TAR y con CVP suprimida, que vuelve a reportarse como suprimida en el control posterior sin cambio del TAR. Habitualmente son valores <200copias/ml. En la mayoría de estudios los blips aislados no se asocian a mayor riesgo de fracaso. Sin embargo, si se presentan en más de una ocasión sí se relacionan con un incremento en el riesgo de fracaso virológico, e incluso se ha observado evolución genética y selección de resistencias durante los blips frecuentes. En un paciente con blips frecuentes debe evaluarse la potencia del TAR, y especialmente la adherencia al tratamiento.

El objetivo terapéutico es conseguir de nuevo la supresión viral mantenida (<50copias/ml). Para ello, se debe instaurar un nuevo régimen con 3fármacos plenamente activos siempre que esto sea posible, o sus equivalentes en caso de fármacos con actividad intermedia3. No hay ningún dato respecto a pautas con solo 2fármacos activos en TAR de rescate, a pesar de que potencialmente podrían ser suficientes en algunos escenarios de rescate precoz con escasa resistencia y siempre que incluyan un IP/r activo. Cuando no pueda disponerse de 3fármacos activos se contará con otros que conserven la mayor actividad residual (estudio de resistencias) y con la mejor tolerancia posible.

No se debe retrasar el cambio de tratamiento. A partir de datos de los estudios TORO ya se establecieron 4 factores asociados a eficacia virológica del TAR de rescate: recuento de linfocitos CD4 ≥100células/μl (OR: 2,1; IC95%, 1,5 a 3,1), CVP basal <5log10 (OR: 1,8; IC95%, 1,2 a 2,6), haber recibido ≤10FAR en sujetos multitratados (OR: 2,4; IC95%, 1,6 a 3,4) y disponer ≥2fármacos activos en el nuevo TAR (OR: 2,3; IC95%, 1,6 a 3,3). En todos los estudios de rescate se han identificado como factores de mala respuesta la CVP elevada (habitualmente definida como >1 00.000copias/ml) y las cifras bajas de células CD4390. Estos sujetos deben tratarse con pautas especialmente validadas y con la mayor potencia antirretroviral posible, debido a su mayor riesgo de fracaso virológico.

Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser útiles algunas estrategias, como:

• •

  Facilitar la adherencia al TAR. La mala adherencia suele ser la causa de la mayoría de los fracasos virológicos. Antes de iniciar el TAR de rescate hay que identificar las causas de mala adherencia y se deben tomar medidas para corregirlas, pues en caso contrario se reproducirán tras el nuevo TAR de rescate. El nuevo tratamiento debe ser lo más cómodo y bien tolerado posible. En algunos grupos de pacientes con mala adherencia al TAR se debe procurar que el tratamiento sea directamente observado o al menos supervisado con frecuencia. No hay datos que confirmen que la adherencia sea mejor con pautas de rescate QD que con pautas BID, por lo que nunca debe escogerse una pauta QD solo para facilitar la adherencia, si no es la óptima para esa situación de rescate.

• •

  Pruebas de resistencia. La realización de una prueba de resistencia genotípica o fenotípica en cada fracaso optimiza el nuevo tratamiento, aumenta su eficacia y mejora el pronóstico de los pacientes391,392. Los resultados más útiles se obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente está tomando el tratamiento que ha fracasado. En España se usa habitualmente el genotipo. En su interpretación debe tenerse en cuenta que las mutaciones detectadas están presentes con seguridad. Sin embargo, las no detectadas pueden encontrarse en poblaciones minoritarias (menores al 15-20% de la población viral total) y pueden no detectarse en el genotipo poblacional. Cuanto más tiempo transcurra entre la suspensión del TAR y la realización del genotipo, más fácil es que desaparezcan las mutaciones, especialmente las que causan mayor deterioro en la fitness o capacidad replicativa viral. En los casos en los que se disponga de estudios genotípicos previos es muy importante valorar la suma de todos los genotipos (genotipo acumulado), que ha demostrado mejorar la eficacia en la elección del nuevo régimen antirretroviral87,393. Existen ciertas discordancias según el sistema en el que se realiza la interpretación de resistencias. La concordancia mayor se observa en los ITINN (93%) y en los IP (84%). En cambio, para los ITIAN solo es del 76%. Aunque es preferible disponer de una muestra con una CVP >1 .000copias/ml para realizar el genotipado de VIH-1, la rentabilidad de su realización por debajo de este valor sigue siendo elevada, por lo que en ningún caso debe dejar de realizarse el estudio de resistencias solo por este motivo394.

• •

  Tropismo. Debe determinarse sistemáticamente el tropismo del VIH-1 en cada fracaso virológico, exceptuando los casos en que previamente ya se haya documentado la existencia de tropismo no R5. La determinación debe realizarse simultáneamente al genotipo estándar.

• •

  Revisar el historial de tratamiento del paciente. Identificar fármacos que no fueron tolerados en el pasado, así como identificar fracasos virológicos previos durante el tratamiento con pautas de baja barrera genética. Especialmente en los episodios en que no se realizó estudio genotípico de resistencias próximo a la fecha de fracaso, debe sospecharse la presencia de mutaciones que confieran resistencia frente a 3TC/FTC o ITINN de primera generación, que en genotipos posteriores (años) pueden haber desaparecido.

• •

  Índice ponderado (score) de resistencia genotípica para cada fármaco. La interpretación de las pruebas de resistencia genotípicas depende del número, del tipo y del patrón de mutaciones seleccionadas. En la actualidad se han desarrollado índices ponderados (scores) que definen la sensibilidad a determinados fármacos (ATV/r, SQV/r, LPV/r, TPV/r, y ETR) basados en datos extraídos de estudios realizados en la vida real. Algunos algoritmos de interpretación, como el español de la RIS (véase más adelante) o el de Stanford (disponible en http://hivdb.stanford.edu/), ponderan el peso de las mutaciones para todos los antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la integrasa. Estos scores marcan el «peso» o valor de cada una de las mutaciones según el grado de resistencia (valores negativos) o de hipersusceptibilidad (valores positivos), y son de gran utilidad en la valoración de la actividad de los fármacos que se plantean incluir en el TAR de rescate395. Los scores puntúan cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un resultado de mayor o menor susceptibilidad al fármaco.

• •

  Cociente inhibitorio genotípico. El cociente inhibitorio genotípico (CIG) es la razón entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y el número de mutaciones relevantes en el gen de la proteasa. Se considera un marcador predictivo de respuesta a un IP, a pesar de que en él todas las mutaciones cuentan por igual. Otra aproximación es el cociente inhibitorio normalizado, que calcula la relación entre las concentraciones mínimas plasmáticas del fármaco y el número de veces por encima de la IC50 obtenido en el fenotipo viral. A pesar de su interesante valor teórico, no se ha establecido su uso en la práctica clínica.

• •

  Pruebas de resistencia genotípicas con mayor sensibilidad. La PCR alelo-específica, ensayo de ligación de oligonucleótidos, Ultradeep-sequencing o secuenciación de genomas individuales (SGI, single genome sequencing analysis) son metodologías actualmente en investigación que permiten encontrar variantes virales minoritarias (o en baja cantidad, en porcentajes de la población viral del 0,1-15%) con mutaciones de resistencia, que no son detectadas mediante el genotipo estándar o poblacional97. Las técnicas basadas en PCR tienen la mayor sensibilidad teórica para detectar variantes minoritarias puntuales, pero presentan bastantes limitaciones técnicas. Las técnicas ultrasensibles basadas en la ultrasecuenciación (tecnología 454) aumentan la sensibilidad de detección de mutaciones minoritarias y, al disponer de secuencias completas independientes, permiten establecer nítidamente su asociación, realizar estudios filogenéticos más completos y estudiar la evolución en el tiempo de las diferentes poblaciones. Está bien establecido actualmente que las mutaciones minoritarias condicionan la respuesta a un TAR basado en ITINN de primera generación (NVP o EFV). Esto es debido a que la presencia de una sola mutación produce resistencia de alto nivel al fármaco. Es la única situación en que hasta ahora se ha podido demostrar el impacto clínico de las mutaciones minoritarias91,92. La presencia de variantes con K103N en un nivel superior a 2.000copias/ml o >2% de la población viral se ha correlacionado con mayores tasas (OR: 47,4) de fracaso virológico a EFV396. Es de esperar que acabe confirmándose asimismo el impacto de las mutaciones minoritarias frente a otros fármacos de baja barrera genética, especialmente los inhibidores de la integrasa y 3TC o FTC. Asimismo, es posible que sean determinantes respecto a fármacos con mayor barrera genética, pero en las situaciones en que, existiendo ya alguna mutación que comporte una resistencia de nivel bajo/intermedio, la detección de otras mutaciones (aunque por debajo del 15-20%) pueda comportar un incremento significativo de la resistencia, por ejemplo frente a ETR. Contrariamente, la presencia de mutaciones minoritarias no tiene impacto en la respuesta a pautas basadas con IP/r en pacientes sin tratamiento previo.

• •

  Monitorización plasmática de fármacos. Poco útil en la actualidad en la optimización de un TAR de rescate, debido a la existencia de datos clínicos muy sólidos con las pautas actuales de rescate y la variabilidad interindividual de los niveles plasmáticos. En casos seleccionados, puede ayudar a optimizar el tratamiento mejorando así su eficacia (véase apartado de farmacocinética)397.

Los ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (<50copias/ml). Los cambios precoces evitan la acumulación de mutaciones y permiten secuenciar fármacos incluso dentro de cada familia. Con los antirretrovirales actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TAR de rescate, aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH-1.

En el caso de pacientes que iniciaron el tratamiento con 3ITIAN, las mutaciones más frecuentes fueron M184V/I con TAMs si el esquema incluía ITIAN timidínicos o la K65R (TDF) o L74V y Y115F (ABC) si el TAR incluía ITIAN no timidínicos.

Si el fracaso es con una pauta con 2ITIAN y 1ITINN, una única mutación (p.ej., K103N, L100I, Y181C) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP. El patrón de mutaciones es ligeramente distinto según la pauta incluyera NVP (Y181C, K103N, G190A, K101E, A98G) o EFV (K103N, L100I, Y188L, G190A, K101E). El fracaso virológico se acompaña habitualmente de otras mutaciones a ITIAN (M184V, L74V o K65R), con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2ITIAN y 1IP/r. Un cambio precoz evita la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometería la eficacia de los ITINN de nueva generación. En este escenario la utilización de ETR puede estar comprometida según el patrón de mutaciones seleccionado (véase más adelante). Aunque ha existido debate sobre si los fracasos a NVP seleccionan mayor resistencia frente a ETR que los fracasos a EFV, en el análisis con mayor poder estadístico realizado sobre un estudio aleatorizado (estudios DUET, con 599 pacientes tratados) los fracasos previos a NVP no se asociaron con peor respuesta a ETR que los fracasos a EFV390.

El uso de IP/r en el primer TAR ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP y los fármacos acompañantes. Todos los IP/r tienen una elevada barrera genética y, de hecho, solo excepcionalmente aparecen mutaciones primarias secundarias frente al IP en un primer fracaso virológico, aunque nunca condicionan resistencia fenotípica al IP. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere la acumulación de varias mutaciones en el gen de la proteasa. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no potenciado) que no presentan resistencias cruzadas con otros IP (se consideran mutaciones específicas, signature mutations): D30N (NFV), I47A y L76V (LPV), G48V (SQV), I50L (ATV) o I50V (FPV y DRV), y alguna de ellas puede, por el contrario, producir hipersusceptibilidad a otros IP: la I47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (>1 00veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV; la I50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP excepto ATV, o la I50V causa resistencia a LPV, FPV y DRV e hipersusceptibilidad a TPV. Otras mutaciones, en cambio, causan resistencia cruzada a la mayoría de IP (I54L, I84V). La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado clínico (Los Álamos, Universidad de Stanford o la Plataforma de Resistencias de la RIS). El rescate de un tratamiento a 2ITIAN más un IP/r debe realizarse con 3fármacos activos, que pueden incluir ITINN, ITIAN, IP/r y otros de las nuevas familias.

Con frecuencia, el fracaso virológico del primer TAR puede seleccionar mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.) que comprometen la actividad de ABC y, parcialmente, también TDF. Ello obligaba utilizar ITIAN timidínicos (AZT especialmente, o d4T) en los tratamientos de segunda línea que se han asociado con toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). Actualmente evita el uso de estos análogos timidínicos, que son sustituidos por fármacos de las nuevas familias.

Si se pretende utilizar un IP/r, DRV/r ha demostrado ser más eficaz que LPV/r en determinadas situaciones en este entorno de rescate «precoz» o con fracaso limitado a pautas previas.

El tratamiento tras el fracaso de al menos 2 líneas de TAR se ha denominado terapia de rescate avanzado. En esta situación la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las 3 familias de FAR más utilizadas: ITIAN, ITINN e IP. Sin embargo, en los estudios genotípicos todavía existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH-1.

Existen numerosos ensayos clínicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos se han utilizado un IP/r, una pareja de ITIAN y el fármaco nuevo en evaluación. Son estudios difícilmente comparables entre sí por la heterogeneidad de la población, los tratamientos previos, los criterios de eficacia, el tiempo de seguimiento y el tipo de terapia optimizada utilizada dependiendo de los fármacos disponibles comercialmente en la época de realización del estudio.

Tanto ENF como TPV/r, DRV/r, ETR, MVC y RAL han demostrado superioridad frente a placebo en todos los parámetros de eficacia en sus respectivos estudios principales, siempre en combinación con el mejor tratamiento optimizado disponible en el momento de la realización del estudio399–405.

No existen estudios comparativos entre ellos en TAR de rescate.