Desde que se dispone de fármacos antirretrovirales (FAR) con los que formar combinaciones potentes, el tratamiento antirretroviral (TAR) ha logrado beneficios enormes en reducción de la morbimortalidad y transmisión de la infección por el VIH-1. Simultáneamente, el manejo de estos FAR ha adquirido gran complejidad con la aparición de distintas familias y de múltiples facetas en cuanto a eficacia, toxicidad, resistencias, tropismo, interacciones, uso en situaciones clínicas especiales y como prevención de la transmisión del VIH-1, estudios de coste-eficacia, etc. Por esta complejidad, y por la rapidez con que se incrementan los conocimientos, se exige no solo la elaboración de guías y recomendaciones sobre TAR, sino también su actualización frecuente. A este respecto, el Grupo de Estudio de Sida (GeSIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) y el Plan Nacional sobre el Sida (PNS) editan conjuntamente desde hace 16 años un documento de consenso sobre TAR en adultos que, al igual que los de otras instituciones y sociedades científicas1-3, se ha venido actualizando anualmente. Dichas actualizaciones se publican tanto en la revista Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica como en las páginas de GeSIDA (www.gesida-seimc.org) y del PNS (www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/planNalSida).

En estas recomendaciones no se detallan determinados aspectos del TAR (adherencia, uso en pacientes coinfectados por los virus de las hepatitis B o C, insuficiencia renal, tratamiento antituberculosos simultáneo, aspectos relativos a la mujer —deseo reproductivo, embarazo, parto, profilaxis de la transmisión vertical y menopausia—, profilaxis postexposición, etc.) que se han elaborado en colaboración con otras sociedades científicas y a cuyas publicaciones se remite al lector interesado.

Los objetivos de este documento de consenso son facilitar a los profesionales que tratan a adultos con infección por el VIH-1 el estado actual del conocimiento sobre el TAR y proporcionarles recomendaciones basadas en evidencias científicas que puedan guiar sus decisiones terapéuticas.

El Panel redactor del documento está integrado por clínicos expertos en la infección por el VIH-1 y el TAR designados por la Junta Directiva de GeSIDA y el PNS, que han aceptado participar voluntariamente y emitir una declaración de conflicto de intereses. Estos expertos se distribuyen en grupos formados por un redactor y varios consultores que se encargan de actualizar una sección del documento. Tres miembros del Panel (presidente y secretario de GeSIDA y la responsable del Área Asistencial del PNS) actúan como coordinadores y otros 2 como redactores generales, cuyo cometido ha sido ensamblar todas las secciones del documento y encargarse de la redacción y edición final del mismo. El redactor de cada grupo revisó los datos más relevantes de las publicaciones científicas (PubMed y Embase; idiomas: español, inglés y francés) y de las comunicaciones a los congresos más recientes hasta el 30 de octubre de 2014.

El texto elaborado por el redactor se somete a la consideración de sus consultores y se incorporan las aportaciones aceptadas por consenso. Una vez ensambladas todas las secciones, el documento se discute y consensúa en una reunión presencial del Panel. Tras la incorporación de las modificaciones aprobadas en dicha reunión, el documento se expone durante al menos 15 días en las páginas web de GeSIDA y del PNS para que los profesionales, los pacientes o quien esté interesado pueda hacer sugerencias que, tras su estudio y deliberación, pueden ser integradas en el documento final. El Panel considera que, en el caso de aparecer nuevas evidencias relevantes que impliquen cambios en las recomendaciones sobre TAR, serán incorporadas al documento en las páginas web y, a ser posible, en la revista.

En este documento la fuerza de la recomendación y gradación de las pruebas que la sustentan se basan en una modificación de los criterios de la Infectious Diseases Society of America4, según los cuales cada recomendación debe ofrecerse siempre (A), en general (B) u opcionalmente (C), y ello basado en los resultados obtenidos a partir de uno o más ensayos clínicos aleatorizados de aspectos clínicos o de laboratorio (I), de uno o más ensayos no aleatorizados o datos observacionales de cohortes (II), o en la opinión de expertos (III).

GeSIDA y el PNS seguirán actualizando este documento periódicamente en función de la evolución de los conocimientos sobre el TAR. No obstante se recuerda que, dado que estos cambian muy rápidamente, es conveniente que los lectores consulten también otras fuentes de información.

Para el control del seguimiento y la evaluación del impacto de estas recomendaciones sobre la respuesta al TAR de los pacientes seguidos en cada centro o profesional, pueden utilizarse algunos de los parámetros específicos incluidos en el documento de indicadores de calidad asistencial en la atención a personas infectadas por el VIH-1, elaborado por GeSIDA5.

Se realizará una historia clínica completa incluyendo una evaluación psicológica y psiquiátrica, riesgo cardiovascular, vacunaciones, viajes, hábitos sexuales, salud sexual de la pareja, uso de drogas y tóxicos, y una evaluación farmacológica exhaustiva para prevenir o detectar posibles interacciones entre los fármacos utilizados para tratar las comorbilidades y el TAR6,7. En las mujeres, además, es conveniente investigar aspectos relacionados con el deseo reproductivo, anticoncepción y otros aspectos ginecológicos específicos. También se debe realizar un examen físico general que incluya piel, orofaringe, corazón, pulmón, abdomen, ganglios linfáticos periféricos, musculoesquelético, neurológico con evaluación neurocognitiva, y anogenital. Esta evaluación se repetirá con periodicidad anual y/o siempre que la situación clínica del paciente lo requiera6,7.

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  Se debe realizar historia clínica, evaluación farmacológica y examen físico a todo paciente infectado por el VIH-1, que se repetirá con periodicidad anual (A-II).

Se efectuarán determinaciones analíticas generales y, además, otras determinaciones específicas relativas al VIH-1. Los análisis generales incluyen hemograma, bioquímica básica con determinación de creatinina, filtrado glomerular estimado (FGe, preferiblemente mediante las ecuaciones CKD-EPI o MDRD), sodio, potasio, enzimas hepáticas, perfil metabólico (glucosa, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos), TSH, proteinograma y perfil óseo (calcio, fósforo y vitamina D), análisis elemental y sedimento de orina, con cuantificación de proteinuria y cálculo del cociente proteína/creatinina en orina (con diabetes mellitus o hipertensión arterial, cuantificar también la albuminuria y calcular el cociente albúmina/creatinina en orina). Se debe efectuar una serología de toxoplasma, citomegalovirus, lúes, VHA, VHB y VHC. En relación a la infección por el propio VIH-1, se efectuará un recuento de linfocitos CD4+, carga viral plasmática (CVP), estudio de resistencias virales, determinación de HLA-B*5701 y, eventualmente, estudio del tropismo viral. El recuento de linfocitos CD4+ y la CVP son los parámetros que se utilizan, además de la evaluación clínica, para indicar el TAR, monitorizar su efectividad y tomar decisiones respecto a cambios del tratamiento6,7. En la tabla 1 se describen los estudios complementarios recomendados en la evaluación inicial y el seguimiento periódico de los pacientes con infección por el VIH-1. A continuación se comenta con mayor detalle la información relacionada con las determinaciones específicamente relacionadas con el VIH-1.

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  La evaluación inicial de laboratorio debe incluir: hemograma, bioquímica general, serología de toxoplasma, citomegalovirus, lúes, VHA, VHB y VHC; CVP, linfocitos CD4+, mutaciones de resistencia (MR) primarias y HLA-B*5701 (A-II).

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  Se debe determinar periódicamente el número absoluto y el porcentaje de linfocitos CD4+ antes de iniciar el TAR y, una vez iniciado, como parámetro de monitorización periódica de la respuesta inmunológica al mismo (A-I).

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  Los controles pueden ser más espaciados (hasta 12 meses) en los pacientes estables, con CVP suprimida y cifras de linfocitos por encima de 300-500 células/μl (C-II).

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  Se debe determinar la CVP antes del inicio del TAR (A-II).

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  La CVP es el parámetro principal para evaluar la eficacia virológica del TAR y para definir el FV (A-I).

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  Los objetivos de supresión virológica se deben conseguir tanto en pacientes sin TAR previo como en individuos que han experimentado un fracaso previo (A-II).

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  Debe utilizarse una técnica de determinación de CVP con un límite de cuantificación de al menos 50 copias/ml y usar siempre la misma técnica (A-II).

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  Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado de la CVP, se debe confirmar con una segunda determinación (A-II).

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  No se recomienda la medición de concentraciones plasmáticas de FAR para el control habitual del paciente con infección por el VIH-1 (A-II).

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  La medición de concentraciones plasmáticas de FAR puede estar indicada en algunas situaciones clínicas: riesgo de interacciones farmacológicas, trasplantes de órganos, delgadez extrema u obesidad mórbida, embarazo, insuficiencia hepática o renal, etc., así como para confirmar la sospecha de un cumplimiento terapéutico deficiente (B-III).

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  Se recomienda realizar un estudio genotípico de resistencias del VIH-1 en los genes de la transcriptasa inversa y proteasa en todos los pacientes, tanto al diagnóstico de la infección como antes de iniciar el TAR si se difiere (A-II).

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  Solo se recomienda estudiar resistencias en la integrasa si existe alta sospecha de transmisión de resistencias a esta familia (C-III).

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  Se recomienda la realización de un estudio genotípico de resistencias del VIH-1 en todos los pacientes con FV confirmado (A-I).

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  Se debe determinar el HLA-B*5701 en todos los pacientes antes de iniciar un régimen de TAR que contenga ABC (A-I).

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  No se debe prescribir ABC si la prueba del HLA-B*5701 es positiva (A-I).

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  Se debe determinar el tropismo viral antes de iniciar el tratamiento con un FAR inhibidor del receptor CCR5 (A-I).

No existe ninguna duda sobre la necesidad de tratar a todos los pacientes con sintomatología relacionada con la infección por el VIH-1 (eventos clínicos B o C de la clasificación de los CDC de 2003, incluyendo la nefropatía por VIH), puesto que el tratamiento se relaciona con mejora de la supervivencia.

En pacientes asintomáticos, los resultados de diferentes ensayos clínicos indican que el riesgo de progresión y/o muerte es mayor cuando se inicia el TAR con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 350 células/μl que cuando se inicia con cifras por encima de esta33,34. La mejora en la seguridad de los tratamientos y la acumulación de datos que indican una mayor morbimortalidad por causas no relacionadas con el sida en pacientes asintomáticos con menos de 350 linfocitos CD4+/μl en diferentes estudios observacionales y de subanálisis de algunos ensayos clínicos33,35 han modificado la recomendación de inicio del TAR en este grupo de pacientes.

En la ART Cohort Collaboration36 el riesgo de progresión y/o muerte fue mayor cuando se inició el TAR entre 250-350 linfocitos CD4+/μl que con 350-450/μl; sin embargo, el inicio con cifras de linfocitos CD4+ entre 450-550/μl no se relacionó con un descenso adicional del riesgo de progresión o muerte. En la cohorte HIV-CAUSAL37 el riesgo de progresión a sida o muerte fue mayor cuando se inició el TAR con menos de 350 linfocitos CD4+/μl que cuando se inició entre 350 y 500/μl. En la CASCADE Collaboration38, iniciar TAR entre 350 y 500 linfocitos CD4+/μl también disminuyó la mortalidad en comparación con la de los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4+ inferiores a 350/μl; sin embargo, empezar TAR entre 500 y 799 CD4+/μl no disminuyó el riesgo de progresión a sida o muerte con respecto al grupo que lo inició entre 350 y 500 CD4+/μl. Por el contrario, los datos de la cohorte NA-ACCORD39 muestran un mayor riesgo de muerte en los pacientes en los que se demora el inicio del TAR hasta recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 500/μl, comparado con los que lo inician más precozmente.

En un pequeño subestudio del ensayo SMART34, los pacientes que iniciaron TAR con cifras de linfocitos CD4+ mayores de 350/μl (mediana: 437/μl) presentaron menos complicaciones graves asociadas o no al sida que los que lo hicieron con menos de 250 células/μl. Por último, en el estudio HPTN 05235, iniciar TAR entre 350-550 CD4+/μl disminuyó el riesgo de progresión clínica, pero no la mortalidad, con respecto a los que lo iniciaron con menos de 250 CD4+/μl.

Todos estos datos favorecen la recomendación de iniciar TAR con menos de 500 CD4+/μl. El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con más de 500 linfocitos CD4+/μl. No existen de momento datos concluyentes, aunque la simplicidad y la tolerabilidad de los regímenes actuales tampoco justifican la demora para iniciar el TAR. Además, el incremento de la población tratada se ha relacionado con una disminución de las tasas de transmisión y, por tanto, de la disminución de nuevas infecciones40,41. Por todo ello, la recomendación de iniciar el TAR en toda persona con infección por el VIH-1 es compartida por un número creciente de expertos. En cualquier caso, el TAR debería recomendarse en aquellos grupos de pacientes con un mayor riesgo de progresión, como los que presentan CVP superior a 105 copias/ml y una edad igual o mayor de 55años. También se recomienda iniciar el TAR en pacientes con comorbilidades cuya progresión se ve facilitada por la propia infección por VIH, como la cirrosis hepática, la hepatitis crónica por VHC, la existencia de riesgo cardiovascular elevado, los tumores no relacionados con el sida y los trastornos neurocognitivos.

Por último, existen determinadas circunstancias en las que el TAR debe recomendarse con independencia de la situación inmunológica, como es el caso de las mujeres embarazadas (para disminuir el riesgo de transmisión maternofetal), la coinfección por hepatitis B subsidiaria de tratamiento antiviral, o las parejas serodiscordantes que deseen disminuir al máximo el riesgo de transmisión del VIH.

Como excepción se consideran los pacientes que mantienen CVP indetectable de forma mantenida sin TAR (controladores de élite). En este caso no existe información que permita valorar el efecto beneficioso del TAR, por lo que no se puede establecer una recomendación al respecto.

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  Se recomienda la administración de TAR a todos los pacientes con infección por el VIH-1 para evitar la progresión de la enfermedad, disminuir la transmisión del virus y limitar el efecto nocivo sobre posibles comorbilidades coexistentes. La fuerza de la recomendación varía según las circunstancias, como se detalla en la tabla 2.

  Tabla 2.

  Indicaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes con infección crónica por el VIHa

  Recomendación general
  Se recomienda la administración de TAR a todos los pacientes con infección por VIHb. La fuerza y gradación de la recomendación varía según las siguientes circunstancias:

  Condición/circunstancia	Fuerza y gradación
  Enfermedades B o C del CDC	A-I
  Cifra de linfocitos T CD4+
  < 350/μl	A-I
  350 a 500/μl	A-II
  > 500/μl	B-III
  Comorbilidades	A-II
  Nefropatía por VIH
  Hepatitis crónica por VHC
  Hepatitis crónica por VHB
  Edad ≥ 55 años
  Riesgo cardiovascular elevado
  Trastornos neurocognitivos
  Neoplasias
  Riesgo de transmisión
  Mujeres gestantes	A-I
  Transmisión heterosexual	A-I
  Transmisión sexual entre varones	A-III

  a

  Es importante hacer una valoración individualizada del momento de inicio del TAR y de los FAR que deben formar parte del régimen inicial, sopesando las ventajas e inconvenientes de cada una de las opciones. La disposición y la motivación del paciente es un factor crítico a la hora de tomar la decisión de cuándo empezarlo.

  b

  Se consideran como excepción los pacientes que mantienen carga viral indetectable de forma mantenida sin TAR (controladores de élite). En este caso no existe información que permita valorar el efecto beneficioso del TAR, por lo que no se puede establecer una recomendación de tratamiento.
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  El inicio del TAR debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la decisión de iniciarlo deben confirmarse las cifras de linfocitos CD4+ y CVP. Además, debe prepararse al paciente, ofertando las distintas opciones, adaptando el esquema terapéutico al estilo de vida, comorbilidades y posibles interacciones y valorando el riesgo de mala adherencia (A-III).

Las pautas recomendadas para el tratamiento inicial de la infección por el VIH-1 en el momento actual consisten en una combinación de 3 fármacos que incluyan 2 ITIAN asociados a un INI, un ITINN, o un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir (IP/r) (tabla 3). Con estas combinaciones se puede conseguir una CVP inferior a 50 copias/ml en más del 75% de los casos a las 48 semanas.

Solo en el caso de que no puedan utilizarse tenofovir (TDF) o ABC, se pueden recomendar combinaciones de 2 FAR que excluyen uno o ambos ITIAN, pero en el momento actual ninguna puede ser considerada preferente para el inicio del TAR.

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  Pueden utilizarse las combinaciones de 2 ITIAN + 1 ITINN, 2 ITIAN + 1 IP/r o 2 ITIAN + 1 INI como TAR de inicio (los FAR preferentes se detallan más adelante, tabla 3) (A-I).

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  Las combinaciones de ITIAN de elección para regímenes de TAR de inicio son TDF/FTC o ABC/3TC (A-I). Se recomienda su uso en coformulaciones (A-II).

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  La combinación TDF/FTC debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal (A-II).

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  La combinación ABC/3TC se debe evitar en pacientes con CVP elevada (más de 100.000 copias/ml) cuando se combina con un ITINN o un IP/r distinto de LPV/r (A-II).

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  La combinación de EFV/TDF/FTC se considera una opción alternativa de tratamiento (A-I).

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  La combinación de EFV+ABC/3TC debe evitarse en pacientes con CVP mayor de 100.000 copias/ml (B-I).

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  EFV está contraindicado durante el primer trimestre de la gestación. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Se debe evitar en pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas y en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos o trastornos de la concentración (A-III).

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  NVP está contraindicado en mujeres con cifras de linfocitos CD4+ superiores a 250 células/μl y en varones con cifras superiores a 400 células/μl (A-II).

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  RPV no debe utilizarse en pacientes con CVP mayor de 100.000 copias/ml (A-II).

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  En pacientes con CVP inferior a 100.000 la combinación RPV/TDF/FTC se considera un régimen de elección (A-I).

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  Los regímenes basados en IP recomendados son: DRV/r (o DRV/COBI) QD+TDF/FTC y ATV/r (o ATV/COBI) QD+TDF/FTC (A-I). La combinación de ATV/r (o ATV/COBI)+ABC/3TC también se recomienda, pero se debe evitar en pacientes con CVP superior a 100.000 copias/ml (A-I).

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  Otras pautas con IP incluyen LPV/r, BID o QD, +TDF/FTC o ABC/3TC (B-I). Es posible utilizar también la combinación DRV/r (o DRV/COBI)+ABC/3TC, aunque no ha sido formalmente investigada en ningún ensayo clínico (B-III).

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  ATV y DRV pueden ser potenciados indistintamente con 100mg de ritonavir o 150mg de COBI (B-II).

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  LPV/r+3TC, LPV/r+RAL y DRV/r+RAL pueden ser una alternativa a la triple terapia convencional cuando no se pueda utilizar TDF ni ABC (B-I). Las pautas dobles sin ITIAN (DRV/r o LPV/r+RAL) no deben utilizarse como tratamiento de inicio en pacientes en fase avanzada (cifra de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/μl y/o CVP superior a 100.000 copias/ml) (A-I).

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  DTG combinado con TDF/FTC o ABC/3TC y RAL combinado con TDF/FTC se consideran pautas preferentes como TAR de inicio (A-I).

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  La combinación EVG/COBI/TDF/FTC pueden utilizarse como TAR de inicio, pero no debe usarse en pacientes con FGe menor de 70ml/min) (A-I).

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  La combinación de RAL con ABC/3TC se considera una alternativa en el tratamiento de inicio, pues dispone de menor evidencia (A-I).

Existen muchos motivos para cambiar un TAR eficaz: toxicidad, nuevas comorbilidades, interacciones farmacológicas, disminución del número de pastillas o dosis diarias, requerimientos dietéticos, embarazo y coste del propio TAR. El cambio puede ser proactivo, cuando se realiza preventivamente, o reactivo, cuando el régimen actual ha dejado de ser el ideal para el paciente debido a alguno de los motivos reseñados.

Consideramos que la CVP está suprimida cuando es menor de 50 copias/ml y está confirmada. La mayoría de los ensayos clínicos de cambio de TAR han incluido pacientes que habían mantenido este nivel de supresión virológica durante al menos 6 meses, por lo que sus resultados son aplicables preferiblemente a pacientes con un tiempo de supresión similar. Como norma general, cuanto más prolongado sea el período de supresión virológica, menos probable es que el cambio de TAR se asocie a FV.

El objetivo es mantener la supresión virológica y optimizar el TAR de acuerdo a las características y a los deseos de cada paciente individual.

El cambio proactivo es obligado cuando evidencias sólidas avalan que el paciente tiene más riesgo de presentar un efecto adverso grave o irrecuperable si se mantiene el TAR actual que si se cambia. Un ejemplo paradigmático es la lipoatrofia causada por análogos timidínicos. El cambio reactivo es obligado si el efecto adverso va a desaparecer tras el cambio de TAR, como, por ejemplo, los efectos adversos del SNC causados por EFV.

Los efectos adversos que ocasionan el cambio precoz del TAR inicial en un paciente naïve son de tal intensidad que el cambio se realiza frecuentemente antes de haberse alcanzado la supresión de la replicación viral. Es obvio que si un paciente tiene la CVP indetectable es porque es capaz de continuar tomando un TAR eficaz. El clínico no debe olvidar que en ocasiones ese nivel de adherencia se consigue gracias al sacrificio del paciente, que es capaz de sobrellevar efectos adversos que pueden ser erróneamente entendidos como inevitables. El médico no debe asumir que un TAR es óptimo para su paciente solo porque la CVP está suprimida. Este comité recomienda que en todas las revisiones el clínico pregunte con detalle sobre el esfuerzo que necesita el paciente para adherirse al TAR pautado.

Tras el cambio del TAR (independientemente de las clases de FAR implicadas), el mantenimiento de la supresión virológica es la norma en los pacientes sin historia de FV. Cambiar el TAR es más complicado en pacientes con FV previos que pueden haber causado MR ya archivadas. En esta situación el clínico debe diseñar una nueva pauta cuya barrera genética frente a la resistencia no sea inferior a la previa. Esta precaución es crítica cuando se cambia un TAR que incluye IP/r. En esta situación el clínico debe diseñar una pauta que tenga en cuenta una eventual resistencia archivada, bien sea confirmada o bien sea sospechada.

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  El cambio desde un pauta con 2 ITIAN más un IP/r a 2 ITIAN más un ITINN, RAL, EVG/COBI o ATV no potenciado con ritonavir solo debe hacerse si se puede garantizar la actividad antiviral de los 2 ITIAN y la del tercer fármaco acompañante (A-I). Sin olvidar que el objetivo prioritario es mantener la supresión virológica, el clínico debe realizar una evaluación minuciosa del perfil de toxicidades, interacciones farmacológicas, restricciones dietéticas y actividad sobre el VHB (si fuera necesario) del nuevo régimen.

Se considera que existen datos suficientes para hacer una recomendación fuerte de cambio de antirretrovirales (tabla 4) para:

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  Cambio proactivo de análogos timidínicos por ABC o TDF. En esta situación hay evidencia de alta calidad que avala que los beneficios del cambio superan ampliamente al riesgo de aparición o empeoramiento de lipoatrofia, si se continúa el tratamiento con análogos timidínicos.

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  Cambio reactivo de EFV en pacientes con efectos adversos del SNC.

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  Cambio reactivo de IP/r si existe diarrea que interfiere con la calidad de vida del paciente

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  Cambio reactivo de TDF en pacientes con disminución del FGe o disfunción tubular no explicable por otras causas. No hay datos para precisar un umbral de FGe o parámetros de tubulopatía a partir del cual el cambio sea obligado. Recomendamos emplear el juicio clínico teniendo en cuenta función renal/tubular antes del inicio de TDF, edad y existencia de otros factores que puedan empeorar la función renal.

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  Cambio reactivo de TDF en pacientes con osteoporosis u osteomalacia no explicable por otros motivos. No hay datos para precisar un umbral de densidad mineral ósea (DMO) a partir del cual el cambio sea obligado. Es preciso descartar múltiples causas secundarias, por ejemplo hipovitaminosis D, antes de atribuir la disminución de la DMO exclusivamente a TDF.

Este panel distingue entre la fuerza de la recomendación para cambiar el TAR o para priorizar una pauta alternativa. Recomendamos que el clínico consulte la tabla 4 para intentar responder a la pregunta ¿debo cambiar el TAR?, y una vez establecida la necesidad de cambio, las tablas 5 y 6 gradúan la evidencia para recomendar una nueva pauta.

La recomendación para avalar el cambio de TAR puede ser débil, pero una vez que el cambio se ha decidido, la recomendación sobre la pauta a la que cambiar puede ser fuerte. Un ejemplo apropiado es el cambio desde múltiples pastillas a una pastilla única simplemente con el objetivo de simplificación. Aunque hay evidencia preliminar de que el TAR con pastilla única podría aumentar la adherencia y disminuir las hospitalizaciones75, en este momento el comité no considera que exista evidencia definitiva para hacer una recomendación fuerte que respalde este cambio en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, si el clínico ha decidido que en un paciente la simplificación posológica está indicada, entonces el comité hace una recomendación fuerte sobre las pautas más apropiadas.

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  El cambio proactivo de d4T o AZT a TDF o ABC es adecuado para prevenir o tratar de revertir la lipoatrofia asociada al tratamiento con análogos timidínicos (A-I).

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  La asociación de ABC con un incremento en la incidencia de eventos cardiovasculares es muy controvertida. Este comité no puede hacer una recomendación en el momento actual sobre fuerza de la evidencia para realizar un cambio de ABC/3TC a TDF/FTC.

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  El cambio de TDF a ABC es una opción en pacientes con osteopenia u osteoporosis asociada al uso de TDF (A-II).

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  En pacientes con efectos adversos del SNC causados por TDF/FTC/EFV el cambio a TDF/FTC/RPV es una de las opciones que puede mejorar los síntomas neuropsicológicos asociados a EFV (A-II). No hay datos para recomendar un cambio proactivo en pacientes sin síntomas del SNC. No hay datos comparativos de este cambio frente al cambio por otros FAR que tampoco causan síntomas del SNC.

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  En pacientes con efectos adversos del SNC causados por EFV, el cambio a ETR es una opción que puede mejorar los síntomas neuropsicológicos asociados a EFV (A-II). No hay datos para recomendar un cambio proactivo en pacientes sin síntomas del SNC. No hay datos comparativos de este cambio frente al cambio por otros FAR que tampoco causan síntomas del SNC.

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  En pacientes con efectos adversos del SNC causados por EFV el cambio a NVP es una opción que puede mejorar los síntomas neuropsicológicos (A-II). No hay datos para recomendar un cambio proactivo en pacientes sin síntomas del SNC. No hay datos comparativos de este cambio frente al cambio por otros FAR que tampoco causan síntomas del SNC. El cambio también es una opción en pacientes con elevación del cLDL causada por EFV (A-II).

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  El cambio a TDF/FTC/EFV es una opción en pacientes que reciben TAR con EFV y NVP y desean disminuir el número de comprimidos diarios (A-II).

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  En pacientes que reciben tratamiento con ABC/3TC+ATV/r, el cambio a ABC/3TC+ATV no potenciado es una opción de simplificación para pacientes en quienes no sea deseable continuar con ritonavir debido a que potencia la toxicidad de ATV (hiperbilirrubinemia), toxicidad (dislipidemia, diarrea) o riesgo de interacciones (A-I).

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  En pacientes que reciben tratamiento con TDF/FTC+ATV/r el cambio a ABC/3TC+ATV no potenciado es una opción para pacientes en quienes se quiera evitar el uso tanto de TDF como de ritonavir (A-II).

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  El cambio de TDF a RAL (en pacientes que además reciben un IP/r) es una opción en pacientes con disminución de la DMO (A-II).

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  El cambio de EFV a RAL es una opción en pacientes con efectos adversos del SNC causados por EFV (A-II). No hay datos para recomendar un cambio proactivo en pacientes sin síntomas del SNC. No hay datos comparativos de este cambio frente al cambio por otros FAR que tampoco causan síntomas del SNC.

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  El cambio de EFV a RAL es una opción en pacientes con dislipidemia causada por EFV (A-I).

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  El cambio de TDF/FTC+EFV o NVP a TDF/FTC/COB/EVG coformulados es seguro virológicamente. Este cambio es una opción para los pacientes que quieran simplificar su régimen actual y puede mejorar los síntomas del SNC causados por EFV. No hay datos para recomendar un cambio proactivo en pacientes sin síntomas del SNC. No hay datos comparativos de este cambio frente al cambio por otros FAR que tampoco causan síntomas del SNC (A-I).

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  El cambio de ENF a RAL es un opción segura que evita las complicaciones de la administración parenteral de ENF (A-I).

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  El cambio a TDF/FTC/EFV es una opción en pacientes que reciben TAR con IP/r y desean disminuir el número de pastillas diarias, pero es posible que experimenten efectos adversos del EFV sobre el SNC (B-I).

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  El cambio de un IP a NVP podría ser una opción en pacientes que reciben un IP/r cuando se quieran evitar los efectos adversos de ritonavir (B-III).

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  El cambio de 2 ITIAN más un IP/r a TDF/FTC/RPV coformulados es una opción en pacientes con deseos de disminuir el número de pastillas diarias, alteraciones gastrointestinales o dislipidemia (A-I).

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  El cambio a 2 ITIAN activos más RAL es una opción para pacientes con dislipidemia que reciben TAR con 2 ITIAN más un IP/r (A-I).

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  El cambio de TDF/FTC+ATV/r o DRV/r o LPV/r a TDF/FTC/COBI/EVG es virológicamente seguro. Este cambio es una opción para los pacientes que quieran simplificar su régimen actual y puede mejorar en algunos pacientes los síntomas digestivos asociados a ritonavir (A-I).

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  El cambio de 2 ITIAN+ATV/r o LPV/r a terapia dual con 3TC+ATV/r o 3TC+LPV/r es una opción si el clínico quiere evitar o prevenir los efectos adversos causados por los ITIAN. Esta opción requiere que el paciente cumpla los siguientes criterios: a)ausencia de hepatitis crónica B; b)CVP<50 copias/ml durante al menos 6 meses, y c)ausencia de MR en el gen de la proteasa o fracasos virológicos previos a IP/r o 3TC (A-I).

Fundamento. La monoterapia con DRV/r QD112 o LPV/r BID113,114 no ha demostrado a largo plazo la noinferioridad frente a la terapia triple en los análisis por intención de tratar (ITT) si se considera el cambio de terapia aleatorizada igual a fracaso. La noinferioridad sí se ha demostrado en los análisis por ITT pura (ignorando los cambios de tratamiento, fundamentalmente las reinducciones con ITIAN). No existe acuerdo sobre cuál de estos análisis es más relevante clínicamente.

En los ensayos clínicos de monoterapia con DRV/r o LPV/r con seguimiento virológico adecuado no se ha demostrado un incremento en el riesgo de selección de MR en la proteasa114,115. En pacientes tratados con monoterapia tampoco se ha demostrado un aumento del riesgo de deterioro neurocognitivo asociado al VIH-1114,116, replicación viral discordante en el líquido cefalorraquídeo (LCR), aumento de los biomarcadores de inflamación117 o incremento del ADN celular del VIH-1 integrado118.

Comparada con el TAR triple, la monoterapia con DRV/r o LPV/r no ha demostrado beneficios a largo plazo aparte del ahorro económico. Sin embargo, tampoco hay datos empíricos que justifiquen que si un paciente es capaz de mantener la supresión virológica con DRV/r o LPV/r en monoterapia sea necesario utilizar además 2 ITIAN.

Este panel considera que no existe evidencia suficiente para recomendar el cambio proactivo a monoterapia con DRV/r o LPV/r en los pacientes que cumplan los criterios para el uso de esta estrategia. Sin embargo el panel considera que tampoco existen evidencias para oponerse al uso de monoterapia con DRV/r o LPV/r si el clínico quiere evitar o prevenir los efectos adversos causados por los ITIAN. Los factores que predicen éxito de la monoterapia son: adherencia elevada, supresión virológica prolongada y profunda119 y cifra nadir de linfocitos CD4+ mayor de 100 células/μl120.

La monoterapia con ATV/r o la combinación ATV/r y RAL no se recomienda debido a los peores resultados obtenidos en ensayos clínicos121-123.

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  Este comité considera que la monoterapia con DRV/r QD o con LPV/r BID es una opción si el clínico quiere evitar o prevenir los efectos adversos causados por los ITIAN y el paciente cumple los siguientes criterios: a)ausencia de hepatitis crónica B; b)CVP menor de 50 copias/ml durante al menos 6 meses, y c)ausencia de MR en el gen de la proteasa o FV previo a IP/r (B-I).

Tras el cambio de un régimen de TAR, el clínico debe evaluar en un plazo de 3-6 semanas el mantenimiento de la supresión virológica y las determinaciones de laboratorio pertinentes que dependerán del motivo del cambio (lipidograma, función renal, etc.). Una vez demostrada la continuación de la supresión virológica, el paciente puede volver a la rutina de visitas cada 4 o 6 meses.

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  Fracaso virológico: 2 determinaciones consecutivas de CVP >50copias/ml, a las 24 semanas del inicio del TAR. El FV puede ocurrir con o sin selección de MR. Si la CVP basal es elevada, pueden precisarse más de 24 semanas para alcanzar la CVP<50copias/ml, particularmente en regímenes sin INI.

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  Repuntes virológicos transitorios (blips): valores de CVP aislados y transitorios entre 50 y 200 copias/ml. Los blips no se asocian a mayor riesgo de FV, aunque algunos autores lo han reportado así y con aparición de MR cuando son frecuentes124. En presencia de blips se recomienda evaluar la adherencia y la barrera genética del TAR frente a la resistencia.

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  Fracaso inmunológico: incapacidad de obtener un recuento adecuado de linfocitos CD4+ a pesar de mantener una CVP<50 copias/ml. No se recomienda modificar el TAR, salvo que incluya FAR o combinaciones como ZDV o TDF+ddI.

En los estudios de registro de las pautas preferentes del TAR de inicio las tasas de FV a las 48 semanas oscilan entre el 4 y el 12% (véase el apartado «Tratamiento antirretroviral inicial»). En pacientes que inician TDF/FTC+ITINN o IP/r, la incidencia de FV en estudios de cohortes españoles es del 13%125. No existen datos de incidencia o prevalencia de FV en pacientes expuestos a 2 o más regímenes de TAR diferentes.

Los factores que influyen en el fracaso terapéutico son: a)dependientes del paciente: adherencia al TAR, dificultad de acceso o seguimiento; b)dependientes de los fármacos: errores de dosificación, potencia del TAR en pacientes con CVP elevada, concentraciones plasmáticas inadecuadas o interacciones medicamentosas, y c)dependientes del virus: preexistencia de MR transmitidas o adquiridas.

El objetivo del nuevo TAR es conseguir de nuevo supresión viral mantenida (CVP<50 copias/ml). Para ello, debe instaurarse un TAR con 3, o al menos 2, FAR activos, incluyendo preferentemente al menos uno de una nueva familia. El TAR de rescate no debe retrasarse para evitar la acumulación de MR y la elevación de la CVP.

• Facilitar la adherencia y tolerabilidad al TAR. Identificar causas de mala adherencia e intentar corregirlas; pautar un TAR cómodo, bien tolerado y de escasa toxicidad, valorando las posibles comorbilidades del paciente.

• Pruebas de resistencia. Los test de resistencia mejoran la eficacia del TAR de rescate126, especialmente cuando la prueba se realiza mientras el paciente recibe el TAR que ha fracasado. Cuando se dispone de estudios genotípicos previos, deben valorarse todas las MR acumuladas en los sucesivos FV. Para algunos IP/r y ETR se ha elaborado un índice ponderado de resistencia genotípica que cuantifica el peso de cada MR y establece un índice de respuesta al fármaco127. Los test ultrasensibles de secuenciación genotípica detectan poblaciones virales resistentes minoritarias y en algunos casos podrían mejorar el resultado del TAR de rescate128. La ausencia de MR durante un FV orienta a falta de adherencia o a realización inadecuada del test genotípico (>4 semanas sin TAR).

• Tropismo viral. Debe determinarse en cada FV, excepto si se sabe que existen cepas no-R5.

• Revisar el historial terapéutico. Identificar FAR que no se toleraron o regímenes de TAR que fracasaron con fármacos de barrera genética baja que hubieran podido seleccionar MR no detectadas en el test genotípico.

• Monitorización de concentraciones plasmáticas de fármacos. No se ha demostrado que mejore la eficacia del TAR de rescate. Debe reservarse para situaciones especiales, incluyendo la sospecha de mala adherencia.

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  El objetivo del TAR de rescate es conseguir una CVP<50 copias/ml (A-II).

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  El cambio del TAR motivado por FV debe efectuarse precozmente para evitar la acumulación de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento (A-III).

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  El nuevo TAR debe contener 3 FAR totalmente activos y al menos uno de una nueva familia. Si no es posible, se recomienda la combinación de 2 FAR plenamente activos y otros que conserven actividad virológica parcial (A-I).

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  Se debe realizar un estudio de resistencia y de tropismo viral para confeccionar el mejor régimen alternativo. La prueba debe realizarse mientras el paciente está recibiendo el TAR que ha fallado o lo antes posible tras la suspensión. Si se dispone de pruebas genotípicas previas, deben valorarse todas las MR detectadas (A-I).

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  Deben analizarse las causas que motivaron el FV: adherencia, interacciones medicamentosas o alimentarias, historia farmacológica y toxicidades previas. El nuevo TAR debe ser lo más cómodo y mejor tolerado posible (A-III).

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  En pacientes con FV, DRV/r es el IP/r que ha demostrado mayor eficacia en todas las líneas de rescate. En presencia de MR mayores a DRV se recomienda en dosis de 600/100mg BID (A-I).

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  DTG es el INI de elección en pacientes con FV y naïve a INI (A-I). Si ha habido fracaso previo a RAL o EVG, la dosis de DTG debe ser 50mg BID acompañado de TO (A-II).

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  El uso de TPV/r, ENF o análogos de la timidina queda restringido a pacientes sin otras posibilidades terapéuticas (A-III).

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  En general, no se recomienda modificar el TAR en pacientes con FV de bajo grado (50-200 copias/ml) y que reciben un régimen de TAR de alta barrera genética frente a la resistencia. En pacientes con viremias superiores (>200 copias/ml) se recomienda realizar un test genotípico en un laboratorio de referencia y pautar un nuevo régimen de TAR en base a las MR o al historial terapéutico del paciente. No se recomienda la intensificación del TAR con un solo fármaco (A-III).

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  No se recomienda suspender el TAR en pacientes con FV avanzado y sin opciones terapéuticas. En esta situación se recomienda usar FAR que disminuyan la capacidad replicativa viral y que no seleccionen nuevas MR que comprometan futuros tratamientos (A-III).

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  En pacientes sin posibilidades terapéuticas se recomienda vigilar la evolución del recuento de linfocitos CD4+ y de la CVP, y consultar con clínicos y virólogos con experiencia en resistencia, tratamientos de rescate y con acceso a FAR de uso restringido (B-III).

Se entiende por adherencia al TAR la capacidad del paciente para implicarse correctamente en la elección, inicio y cumplimiento del mismo, a fin de conseguir una supresión adecuada de la replicación viral. La adherencia incorrecta es la primera causa de fracaso terapéutico. Entre los factores asociados con una adherencia incorrecta destacan: mala relación médico-paciente, consumo de drogas, enfermedad mental, deterioro neurocognitivo, bajo nivel educativo, barrera idiomática, falta de apoyo social y complejidad y efectos secundarios del TAR150-153. Por el contrario, el apoyo emocional, la capacidad para incluir la medicación en las actividades de la vida diaria y la comprensión de la importancia de la adherencia son factores que predicen una adherencia correcta. La adherencia describe la calidad en la ejecución del tratamiento prescrito; aspectos vinculados, como el acceso y el mantenimiento del TAR, son esenciales para el éxito del mismo154.

Antes de iniciar el TAR conviene preparar al paciente, identificar las situaciones que puedan dificultar la adherencia e intentar corregirlas. Durante la realización del TAR es fundamental evaluar periódicamente la adherencia. Se recomienda utilizar más de un método, como la entrevista, los cuestionarios estructurados, el recuento de medicación sobrante y el registro de dispensación por farmacia.

Cuando existen niveles subterapéuticos de FAR, el VIH puede replicarse y desarrollar resistencias. Debe destacar que no solo es importante el porcentaje de dosis omitidas, sino también los patrones de adhesión subóptima: las interrupciones del TAR tienen una mayor repercusión en la respuesta virológica que la omisión ocasional de dosis.

El grado de adherencia necesario para lograr el éxito terapéutico no se conoce con certeza. La relación entre la adherencia al TAR, el control virológico y el desarrollo de resistencia varía entre las diferentes clases de FAR y la situación clínica del paciente (CVP, duración de la indetectabilidad de la CVP). Así, con los IP/r la aparición de resistencias es mucho más difícil con cualquier nivel de adherencia debido a su elevada barrera genética frente a la resistencia155. El INI DTG, también tiene una alta barrera genética, pero la experiencia en la práctica clínica es aún escasa. Por tanto, ante un paciente en el que se prevé una adhesión incorrecta al TAR, es mejor iniciar un régimen de TAR basado en IP/r (o DTG), que evitan el riesgo de seleccionar MR en caso de incumplimiento.

Si se detecta falta de adherencia debe intervenirse de forma activa para corregirla. En ocasiones los pacientes presentan falta de adherencia selectiva, es decir, solo a alguno de los componentes del TAR, y esta falta de adherencia se relaciona con el desarrollo de FV156. La coformulación de FAR simplifica el TAR y puede prevenir este problema, mejorando la adherencia global157. En este sentido, el uso de regímenes completos en comprimido único constituye la estrategia más eficiente para prevenir la mala adherencia selectiva de fármacos. Además de mejorar la adherencia, el uso de regímenes en comprimido único se ha asociado con menores tasas de hospitalización y de costes en cuidados médicos158.

Las estrategias para mejorar la adherencia son múltiples. Probablemente la intervención que ha demostrado una mayor eficacia ha sido el soporte interpersonal estructurado, en el que personal sanitario entrenado emplea estrategias individualizadas159.

El tratamiento directamente observado (TDO) ha demostrado, en un metaanálisis, un discreto aumento en la probabilidad de conseguir CVP indetectable, mayor incremento de linfocitos CD4+ y adherencia superior al 95%, mientras se mantiene el TDO.

GeSIDA y el PNS, conjuntamente con la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, han revisado los factores que influyen en la adherencia, los métodos de evaluación y las posibles estrategias de intervención160. Remitimos a los lectores a este documento de consenso (http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/docs/recomendacionesAdherenciaTrtoAntirretroviral062008.pdf) para profundizar en el tema de la adherencia al TAR.

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  Antes de iniciar el TAR se debe preparar al paciente e identificar y corregir las causas potenciales de adherencia incorrecta (A-III).

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  Una vez iniciado el TAR, se recomienda efectuar un control a las 2-4 semanas para comprobar la adherencia y eventualmente corregirla (A-III).

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  La adherencia debe monitorizarse y reforzarse coincidiendo con las visitas clínicas (A-III).

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  El control de la adherencia debe realizarse por un equipo multidisciplinar, adaptado a la disponibilidad de cada centro, que incluya médicos, personal de enfermería, profesionales de apoyo psicológico y de farmacia hospitalaria (A-III).

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  En pacientes con cumplimiento irregular es preferible utilizar pautas basadas en IP/r (y probablemente DTG) para prevenir la selección de resistencias (A-III). A pesar de la poca experiencia clínica disponible, los datos iniciales parecen apoyar que las pautas basadas en DTG pueden ser también útiles en este tipo de pacientes (B-III).

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  La combinación a dosis fijas de FAR simplifica el TAR y, por tanto, facilita el cumplimiento mantenido. El uso de regímenes completos en comprimido único constituye la estrategia más eficiente para prevenir la mala adherencia selectiva de fármacos (A-II).

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  Se debe evitar el uso de FAR cuyos efectos adversos inmediatos sean similares a manifestaciones clínicas o alteraciones de laboratorio ya presentes en un determinado paciente (A-II). La determinación del alelo HLA-B*5701 es obligada antes de prescribir ABC, ya que tiene un valor predictivo positivo de casi el 100% para el riesgo de RHS a este fármaco (A-I).

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  Se debe explicar al paciente cómo tomar correctamente una pauta de TAR y la posibilidad de que ocurran determinados efectos adversos inmediatos. Al iniciar un régimen de TAR se debe explicar qué actitud debe tomar el paciente si ocurre un determinado efecto adverso y, en cualquier caso, se debe facilitar siempre la posibilidad de comunicación directa con el médico. Los efectos adversos inmediatos leves se pueden tratar sintomáticamente, valorando la evolución de la tolerabilidad del paciente. Si el efecto tiene gran intensidad o duración prolongada, o no es asumible por el paciente, se debe cambiar el o los FAR potencialmente implicados (A-I).

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  Se debe individualizar el TAR, evaluando el riesgo o la presencia de enfermedades crónicas, de manera que la pauta elegida no contenga FAR que puedan favorecer la aparición o progresión de las mismas (A-II).

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  La retirada de algunos FAR implicados en efectos adversos tardíos puede mejorar, al menos parcialmente, la alteración clínica subyacente, aunque se desconoce si tal modificación puede alterar la historia natural de la enfermedad crónica en cuestión o la supervivencia. Los FAR contribuyen de forma colateral al riesgo o progresión de determinadas enfermedades crónicas, pero hay otros factores que generalmente son más importantes; se recomienda priorizar la intervención sobre dichos factores (A-II).

Un número significativo de pacientes con infección por el VIH reciben diversos medicamentos además de los FAR. Ocasionalmente toman productos de herboristería, suplementos dietéticos o medicinas alternativas. Las interacciones de los FAR entre sí o con otros medicamentos pueden tener una repercusión clínica importante. En un estudio con 1.497 pacientes de la cohorte suiza se estimó que el 35% de los pacientes menores de 50 años y el 51% de los mayores de esta edad podían presentar interacciones potencialmente importantes (asociaciones contraindicadas o que requerían ajuste de dosis que no había sido realizado)181.

Las interacciones más relevantes suelen ser las farmacocinéticas (dan lugar a una modificación de concentraciones), en especial las que afectan al metabolismo. Los FAR son sustratos de uno o varios sistemas enzimáticos, y a la vez pueden comportarse como inductores y/o inhibidores de los mismos. La inducción producirá una disminución de las concentraciones del otro fármaco (sustrato), pudiendo disminuir su eficacia. La inhibición ocasionará un aumento de las concentraciones con mayor riesgo de toxicidad. En general, la inducción es un proceso lento (días o semanas), mientras que la inhibición se produce rápidamente (horas). Algunos FAR pueden ser inhibidores e inductores al mismo tiempo, predominando uno u otro efecto.

El sistema metabólico más importante es el citocromo P450 (CYP) y su principal isoenzima (CYP3A4). Muchos FAR, especialmente los IP e ITINN, y muchos otros medicamentos que a menudo reciben los pacientes, son sustratos, inhibidores o inductores del CYP. La potente inhibición enzimática que producen ritonavir y COBI se utiliza para potenciar otros FAR. COBI, a diferencia de ritonavir, no presenta actividad antirretroviral.

Otra vía metabólica es la conjugación de los FAR o de sus metabolitos con otros productos, por ejemplo la glucuronidación mediante la enzima UDPGT. Diversos FAR son inductores o inhibidores de UDPGT. Ritonavir inhibe varias subfamilias del CYP y es inductor de UDPGT, mientras que ATV inhibe tanto CYP como UDPGT.

Ciertos transportadores, como la glucoproteína-P (P-gp), pueden alterar la biodisponibilidad de algunos FAR y su distribución por el organismo. Estos transportadores pueden ser también inducidos o inhibidos por diversos fármacos.

En la tabla 9 se detallan las características de los FAR como sustratos, inductores o inhibidores del CYP. Esta clasificación nos permite determinar posibles interacciones teóricas para una combinación determinada. Se indican también en ella las asociaciones contraindicadas. Los ITIAN tienen pocas interacciones metabólicas, por lo que no se han incluido.

Existen diversas páginas web que permiten consultar posibles interacciones182-184. Debido a que la información científica relacionada con los FAR se renueva constantemente, se recomienda consultar también la ficha técnica y la información actualizada por las compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias185,186.

Algunas interacciones farmacodinámicas (modificación del efecto a nivel de receptor sin cambios en las concentraciones) tienen interés clínico. Dan lugar a adición, sinergia o antagonismo, ya sea reduciendo o aumentando la eficacia o la toxicidad. Algunos ejemplos son: el incremento del riesgo de toxicidad mitocondrial al asociar ribavirina con ddI, de toxicidad renal al asociar TDF a otros fármacos nefrotóxicos, o de anemia al asociar ZDV con los IP que actúan contra el VHC, boceprevir y telaprevir, más interferón y ribavirina.

Se han descrito interacciones importantes entre los IP con acción frente al VHC y los FAR, que pueden consultarse en una página web específica187, así como en las recomendaciones elaboradas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios188.

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  Se deben reseñar en la historia clínica todos los medicamentos, productos naturales y medicinas alternativas que toma el paciente para evaluar posibles interacciones entre ellos (A-III).

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  Se deben tener en cuenta las contraindicaciones y realizar ajustes de dosis cuando sea necesario (A-I).

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  Se debe considerar la monitorización de los niveles plasmáticos cuando se administren 2 o más fármacos con posibles interacciones farmacocinéticas relevantes, para evitar toxicidad o ineficacia terapéutica (A-II).

La infección aguda por VIH-1 se caracteriza en más de la mitad de los casos por un síndrome febril agudo autolimitado, similar a la gripe o a la mononucleosis infecciosa189,190. Las pruebas de ELISA de cuarta generación, que incluyen la determinación simultánea de anticuerpos y del antígeno p24 del VIH-1, acortan el periodo ventana y permiten el diagnóstico en el 80-90% de casos. La infección aguda (primeros 30 días) no debe confundirse con la infección reciente, que hace referencia a pacientes diagnosticados en los primeros 6 meses (180 días) de la infección.

El inicio del TAR en la infección aguda tiene ventajas importantes189,190, como acortar la duración y la gravedad de los síntomas, suprimir la replicación viral, reducir la diversidad viral y el reservorio (ADN proviral), reducir el riesgo de transmisión del VIH-1, normalizar la cifra de linfocitos CD4+, reducir la activación inmunológica y preservar o restaurar la inmunidad específica frente al VIH-1, lo que, en teoría, podría permitir el control inmunológico de la replicación viral sin TAR. Por el contrario, las desventajas del TAR son: la exposición a los FAR sin un beneficio clínico claramente demostrado, el riesgo de efectos secundarios, su duración indefinida, el desarrollo de resistencias si el cumplimiento no es adecuado, y el tratamiento innecesario de los individuos controladores de elite. Sin embargo, en la actualidad disponemos de regímenes fáciles de administrar (un comprimido al día), potentes y seguros, lo que facilita el TAR de estos pacientes.

Las estrategias terapéuticas para evitar un TAR indefinido, que se han realizado en los últimos años, han fracasado189,190: a)administrar el TAR durante un periodo limitado de tiempo (ensayos clínicos SPARTAC, PRIMO-SHM y ACTG A5217); b)administrarlo de forma intermitente, a fin de potenciar la respuesta VIH-1-específica y controlar la replicación viral sin FAR; c)combinar el TAR con inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporinaA, ácido micofenólico) o citoquinas (IL-2, interferón), y d)asociar vacunas terapéuticas (ensayos clínicos QUEST, ACTG A5187) al TAR. En la mayoría de los pacientes ninguna de estas estrategias ha conseguido que el sistema inmune controle la replicación viral de forma sostenida sin TAR, y el beneficio inmunológico y virológico alcanzado no ha durado más de 2años191. Solo se ha observado control virológico en el 4-8% de los pacientes192 que en general iniciaron el TAR precozmente (<90días), pero paradójicamente las características virológicas, inmunológicas y genéticas de estos «controladores post-TAR»193 son completamente diferentes a los controladores de elite. Por tanto, en la práctica clínica, si se inicia el TAR durante la infección aguda, este se debe mantener de forma indefinida. Las pautas de TAR deben ser las mismas que en la infección crónica, y la adición de más FAR (4 o 5) no está recomendada, ya que no se ha acompañado de ningún beneficio adicional194.

El TAR en la infección aguda/reciente debe iniciarse lo antes posible y preferiblemente en los primeros 4 meses de la infección por el VIH, ya que es cuando se puede conseguir el máximo beneficio inmunológico (alcanzar más de 900 linfocitos CD4/μl)195.

Finalmente, siempre debe valorarse la inclusión de estos pacientes en protocolos de investigación o ensayos clínicos que busquen la erradicación o la cura funcional del VIH-1.

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  El TAR debe recomendarse en todos los pacientes con infección aguda por el VIH, independientemente de los síntomas, su gravedad y su duración (A-II), y debe comenzarse tan pronto como sea posible para obtener el máximo beneficio.

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  En general, el TAR debe ofrecerse a todos los pacientes con infección reciente (B-II). En los pacientes con una cifra menor de 500 linfocitos CD4/μl debe comenzarse en los primeros 4 meses para obtener el máximo beneficio.

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  Se debe recomendar iniciar el TAR en todos los casos en los que exista un alto riesgo de transmisión del VIH-1 (A-II).

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  Se debe recomendar el inicio del TAR cuando la infección aguda por el VIH ocurre durante el embarazo (A-I).

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  El inicio del TAR se hará con las mismas pautas preferentes recomendadas para la infección crónica por el VIH-1 (A-I) (tabla 3). Una pauta con 2 ITIAN (preferentemente TDF/FTC) y un INI podría reducir más rápidamente la CVP durante las primeras 4-8 semanas en comparación con los IP o ITINN (A-I), lo que podría facilitar la reducción de la transmisión del VIH. La combinación de RAL+2ITIAN (preferentemente TDF/FTC) podría tener la ventaja de alcanzar concentraciones más elevadas en las secreciones genitales (B-III).

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  Se debe efectuar siempre una prueba de resistencia y un tropismo viral al diagnóstico de la infección aguda o reciente, se vaya a iniciar TAR o no (A-II).

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  Si no se dispone del resultado del estudio de resistencia es preferible comenzar con una pauta basada en un IP/r hasta tener los resultados (A-II).

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  Una vez iniciado el TAR, debe administrarse por tiempo indefinido (A-I).

El VIH-2 posee una organización genómica similar al VIH-1, aunque con diferencias estructurales que influyen de forma significativa en su patogenicidad y en su sensibilidad a los FAR196.

Diversas circunstancias provocan que la toma de decisiones acerca del TAR en los pacientes con infección por el VIH-2 tenga una mayor dificultad: a)la historia natural del VIH-2 difiere de la del VIH-1, y carecemos de las evidencias necesarias que permitan identificar el momento óptimo de inicio del TAR en estos pacientes; b)los algoritmos genotípicos utilizados para predecir resistencias a FAR en la infección por VIH-1 no son directamente aplicables al VIH-2; c)no disponemos de evidencias procedentes de ensayos clínicos que permitan identificar los regímenes de uso preferencial en el escenario de la infección por VIH-2; d)en el momento actual tampoco disponemos de una prueba comercial para medir la carga viral del VIH-2, ni de pruebas de resistencia fenotípicas o genotípicas validadas para uso clínico. Pese a estas limitaciones, parece razonable asumir que los principios generales del TAR en los pacientes con infección por el VIH-2 deben ser los mismos que para el VIH-1.

El VIH-2 presenta importantes diferencias respecto al VIH-1 en su perfil de sensibilidad a los FAR. El VIH-2 presenta resistencia intrínseca a los ITINN197. En contraposición, es sensible a los ITIAN, aunque la barrera genética frente a la resistencia de estos es más baja que frente al VIH-1198. Además, el VIH-2 presenta una sensibilidad variable frente a los IP, siendo LPV, SQV y DRV los más activos199. RAL tiene actividad in vitro frente al VIH-2200. El uso de MVC en el tratamiento de la infección por VIH-2 está limitado por la no disponibilidad de un test de tropismo y por la capacidad del VIH-2 para utilizar, además del CCR5 y el CXCR4, otros correceptores201. Por último, el VIH-2 presenta resistencia intrínseca a ENF202. En este escenario, hasta no disponer de nuevas evidencias, parece razonable recomendar, como régimen preferente para el TAR de inicio en pacientes infectados por el VIH-2 o con infección dual por VIH-1/2, la combinación de 2 ITIAN y un IP/r.

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  Los principios generales del TAR en pacientes con infección por el VIH-2 deben ser los mismos que para la infección por el VIH-1 (A-III).

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  El régimen de TAR de inicio de uso preferente en estos pacientes es la combinación de 2 ITIAN+1IP/r (A-III).

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  El uso de ITINN, MVC o ENF está contraindicado para el tratamiento de la infección por el VIH-2 (A-I).

El TAR en el embarazo se discute en un documento de consenso elaborado por el PNS en colaboración con GeSIDA y otras sociedades científicas203. Se recomienda su lectura y la de otra guía internacional sobre el tema204, así como otras aportaciones205-209, para cualquier duda al respecto. En este apartado nos limitamos a presentar las recomendaciones acerca del TAR en este contexto. El manejo obstétrico y del recién nacido está fuera de los objetivos y del alcance de esta guía.

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  Es imprescindible realizar una serología de VIH en toda mujer embarazada (A-I) y, si fuera negativa, repetirla en el tercer trimestre (A-II).

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  El consejo preconcepcional debe formar parte de la asistencia a la mujer con infección por el VIH en edad reproductiva (A-II).

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  El TAR está indicado en todas las gestantes, independientemente del número de linfocitos CD4+ y de la CVP que presenten con el objetivo de mantener una CVP indetectable (A-I).

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  La elección de los FAR concretos se basará en el estudio de resistencia y en la seguridad de los mismos (véanse tablas 10–12). Si no hay resistencias, el TAR de elección es ZDV o TDF o ABC+3TC o FTC+LPV/r o ATV/r (A-I); en caso contrario, podrán recibir cualquiera de los FAR «recomendados» o «alternativos» tras una valoración individualizada (A-III). En la tabla 11 se recoge la actitud recomendada ante diferentes situaciones.

  Tabla 10.

  Fármacos antirretrovirales y embarazo

  Fármaco / Categoría FDA	Toxicidad potencial enla gestación	Comentarios
  ITIANZDV / CD4T / CDDI / BABC / C3TC / CFTC / BTDF / B	MielotoxicidadToxicidad mitocondrialReacción de hipersensibilidadNefrotoxicidadAlteración del metabolismo P/Ca	ZDV: amplia experiencia, su uso es seguro en el embarazoD4T + DDI: incremento del riesgo de muerte materna por acidosis láctica y fallo hepáticoABC: reacción de hipersensibilidad potencialmente grave en presencia de mutación HLA B5701TDF: si se opta por TDF, vigilar función renal
  ITINNEFV / DNVP / BETR / BRPV / B	Alteraciones SNCHepatotoxicidad	EFV: contraindicado por riesgo de anencefalia y defectos del tubo neural en primates y humanos en primer trimestre de la gestaciónNVP: amplia experiencia en el empleo durante la gestación; riesgo de hepatotoxicidad grave con CD4 > 250 células/μl, especialmente en coinfección por VHB y VHC. Este efecto adverso no es extrapolable en mujeres que ya estaban en TAR con NVP al inicio de la gestación y/o que han tomado NVP previamente
  IP/rRitonavir / BLPV / CSQV / BATV / BDRV / CFPV / CTPV / C	HiperglucemiaRiesgo de prematuridad	ATV: Riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal, aunque parece poco relevante en estudios realizados en embarazadasSQV y LPV: bien tolerados en el embarazo
  Inhibidores de la fusiónENF / B		Datos escasos en gestación
  Inhibidores integrasaRAL / CEVG / BDTG / B		Datos escasos en gestaciónSin datos en gestaciónSin datos en gestación
  Inhibidores CCR5MVC / B		Datos escasos en gestación
  Tabla 11.

  Manejo del tratamiento antirretroviral durante la gestación en distintas situaciones

  	Semana de inicio del TAR	Fármacos	Comentarios
  Gestante sin tratamiento y sin indicación de TAR	A partir de las 12-14 semanasa	IP/r + 2 ITIAN	En caso de interrupción de TAR con IP + 2 ITIAN, se interrumpirán todos los fármacos a la vez
  Gestante sin tratamiento y con indicación de TARb	Inicio lo más precoz posible	IP/r + 2 ITIAN, o bienNVP + 2 ITIAN(esta última solo si CD4 < 250 células/μl)	En caso de cambio de TAR compuesto por NVP + 2 ITIAN durante la gestación motivado por toxicidad o intolerancia, mantener los 2 ITIAN y añadir IP/r a los 7 diasc
  Gestante en TAR	Mantener TARSi la gestante interrumpió el TAR, reiniciar a las 12-14 semanasa	Sustituir fármacos teratogénicos (EFV)Evitar combinaciones con riesgo elevado de toxicidad (D4T + DDI) o menor eficacia (3 ITIAN)Si está con NVP, mantener aunque CD4 > 250 células/μl	En pautas de TAR con LPV/r se debe administrar BIDSi ATV/r se acompaña de TDF o fármacos anti-H2, aumentar la dosis de ATV a 400mg en el 2.° y 3.er trimestre
  Gestante con indicación de TAR y antecedentes de abandono del TARb	Inicio lo más precoz posible	Pauta de TAR según estudios de resistencias y TAR previosSi coinfección por VHB, mantener 3TC o considerar TDF + FTC	Utilizar como primera opción los antirretrovirales con mayor experiencia siempre que sea posible
  Gestante con primoinfección por VIHb	Inicio en el momento del diagnóstico	IP/r + 2 ITIN. Ajustar en cuanto se conozca el genotipo	Si el diagnóstico es en el tercer trimestre, programar cesárea electiva
  Gestante con infección por VIH desconocida en el parto	Realizar test rápido para VIH	Si positivo, administrar ZDV i.v. + NVP oral en dosis única y proceder con cesárea electiva	Consultar documento específico para ver tratamiento a administrar al RN y cómo seguir en la madre
  Mujer en TAR que desea quedar embarazada	Evitar EFV		Insistir en la adherencia y en mantener la CV indetectable previa al embarazo

  a

  En mujeres con carga viral elevada o con indicación de TAR por salud materna, debe considerarse iniciar lo más precozmente posible, siempre que se comience con fármacos seguros y que no haya una hiperémesis gravídica incontrolable.

  b

  Cuando en esta situación la presentación es próxima al parto, se puede valorar también la adición de raltegravir, dado su rápido paso placentario, a dosis de 400mg/12h, aunque la experiencia con este fármaco es escasa; y/o de NVP oral al menos 2h antes del parto asociada a AZT i.v. (véase documento específico para ampliar la información).

  c

  Para minimizar la aparición de resistencias a ITINN al suspender el TAR después del parto, algunos expertos recomiendan seguir con 2 ITIAN y añadir IP a los 7días y suspender el TAR a las 4 semanas dada la larga vida media de la NVP.
  Tabla 12.

  Recomendaciones de uso de fármacos antirretrovirales en el embarazo

  	Recomendados	Alternativosa	No recomendados (salvo que no haya otra alternativa)	Contraindicados
  ITIAN	ZidovudinaLamivudinaAbacavirbTenofovircEmtricitabina		DidanosinaEstavudina	Didanosina + estavudinad
  ITINN	Nevirapinae, si CD4 < 250 células/μl	Efavirenz en segundo y tercer trimestresf		Efavirenz en primer trimestref
  IP/r	Lopinavir/r, 400/100 BID	Darunavir/r, 600/100 BIDAtazanavir/rg 300/100h QDSaquinavir/r1.000/100 BID	Fosamprenavir/r
  Inhibidores de la fusión
  Inhibidores de la integrasa		Raltegravir (RAL) 400 c/12 h

  a

  Usar cuando no puedan utilizarse los fármacos de 1.a elección. No hay datos para etravirina, rilpivirina, elvitegravir, dolutegravir, tipranavir ni enfuvirtida.

  b

  Si HLA-B 5701 es negativo, aunque con pequeño riesgo de hipersensibilidad.

  c

  Riesgo potencial de alteraciones renales y óseas y alteraciones del metabolismo calcio-fósforo tanto en animales como en pacientes VIH. Debe considerarse especialmente para el tratamiento en pacientes con confección por VHB. Además, datos recientemente publicados sugieren que es un fármaco eficaz y probablemente seguro.

  d

  Riesgo de acidosis láctica grave.

  e

  Mayor riesgo de hepatotoxicidad en gestantes coinfectadas por VHC, VHB o con linfocitos CD4 > 250 células/μl.

  f

  Categoría D, potencialmente teratógeno, aunque datos observacionales sugieren la posibilidad de mantenerlo, especialmente si el diagnóstico de embarazo se hace a partir de la 5.a-6.a semana, y sobre todo la posibilidad de utilizarlo electivamente a partir de la 8.a-9.a semana.

  g

  Hiperbilirrubinemia, riesgo potencial de kernicterus. En adultos se ha descrito un aumento de la bilirrubina no conjugada con el uso de este fármaco. Sin embargo, en una pequeña serie de 40 gestantes tratadas con este fármaco no se ha descrito una mayor incidencia de hiperbilirrubinemia en los neonatos con respecto a la población general.

  h

  Cuando se acompaña de TDF en lugar de ZDV, es imprescindible utilizar la dosis de 400/100mg en el segundo y tercer trimestre, dada la interacción existente entre TDF y ATV y las especificidades farmacocinéticas de la gestación.
• –

  El tratamiento intraparto con ZDV por vía intravenosa está indicado en mujeres con CVP mayor a 1.000 copias o desconocida en el momento del parto, con independencia del TAR que hubiese llevado previamente la paciente (A-I).

• –

  La cesárea electiva está indicada, en la semana 38, en mujeres cuya CVP previa al parto es mayor de 1.000 copias/ml (A-II).

• –

  Las madres deben abstenerse de forma absoluta de lactar a sus hijos y deberán alimentarlos con una fórmula adaptada (A-I).

• –

  En pacientes con IO se debe iniciar el TAR dentro de los primeros 15-30 días desde el inicio del tratamiento de la infección (A-II).

• –

  En el caso de la meningitis criptocócica, es prudente esperar varias semanas (5 según el estudio más amplio publicado hasta ahora, especialmente en pacientes con menos de 5 células/μl en el LCR) antes de iniciar el TAR (A-I). La negatividad del cultivo del LCR es un dato que apoya el inicio del TAR (A-II), pero, en general, debe considerarse cuando se observe un descenso de la carga antigénica (B-III). Además, se debe seguir un control estrecho de la hipertensión intracraneal (A-I).

• –

  Se recomienda iniciar siempre el TAR durante el tratamiento de la TB, independientemente del recuento de células CD4+, ya que se disminuye el riesgo de muerte (A-I).

• –

  El momento óptimo de iniciar el TAR depende del recuento de células CD4+. Si el recuento es menor de 50 células/μl, debe iniciarse lo antes posible, tras comprobar la tolerabilidad al tratamiento antituberculoso y no más tarde de las 2 primeras semanas (A-I). Si el recuento de CD4+ es mayor de 50 células/μl, puede retrasarse el inicio del TAR hasta finalizar la fase intensiva del tratamiento antituberculoso (8 semanas) (A-I).

• –

  Con las recomendaciones previas se disminuye el riesgo de efectos adversos y el desarrollo de SIRI, sin comprometer la supervivencia (A-I).

Pautas de TAR. La principal dificultad en el tratamiento adecuado simultáneo de la TB y la infección por VIH radica en las posibles interacciones medicamentosas. Estas son especialmente relevantes en el caso de las rifamicinas, por ser potentes inductores del sistema enzimático CYP3A4, implicado en el metabolismo de la mayoría de las familias de FAR.

Como principio general debe intentarse, siempre que sea posible, incluir rifampicina en el tratamiento de la TB y usar un régimen de TAR con fármacos sin problemas de interacciones. Para el paciente que inicia TAR, la elección del régimen debe seguir las mismas normas que para la población sin TB y debe incluir, por tanto, 2 ITIAN y un tercer fármaco. Para pacientes que han recibido previamente TAR y han desarrollado resistencia o intolerancia, el régimen debe conformarse de acuerdo con los principios para la elección de FAR en pacientes en tratamiento para TB que se resumen a continuación. Las recomendaciones pueden sintetizarse en los siguientes puntos220-224:

• –

  Elección de los ITIAN. No existe interacción significativa entre los fármacos antituberculosos y los ITIAN, ni hay evidencia de la potenciación de la toxicidad entre ellos. Por tanto, ABC, TDF, 3TC o FTC pueden ser utilizados en estos pacientes sin riesgos añadidos (A-I).

• –

  Elección del tercer fármaco. La mayor experiencia y los mejores resultados se han obtenido con EFV, por lo que este constituye el FAR de elección (A-I). La dosis de EFV es la estándar en todos los pacientes (600mg/día), independientemente del peso, sin necesidad de aumentarla a 800mg/día (A-I).

• –

  Alternativas terapéuticas como terceros fármacos. Existe experiencia o evidencia suficiente para recomendar como alternativas pautas que incluyan NVP a dosis habituales (A-II), RAL a dosis de 800mg/12h (A-II), aunque la dosis de 400mg/12h ha demostrado eficacia, y MVC a dosis de 600mg/12h (A-III).

• –

  Fármacos que no pueden utilizarse. No se pueden coadministrar con rifampicina los otros ITINN (RPV y ETR), ningún IP (potenciado o no con ritonavir) ni EVG. En el caso excepcional de que un IP fuese la única opción de TAR, debe sustituirse rifampicina por rifabutina y realizar el ajuste correspondiente en las dosis de los fármacos (A-I).

• –

  Es necesario ajustar las dosis de los ITIAN, excepto en el caso de ABC (A-II).

• –

  No se requiere ajuste de dosis para los ITINN, IP, ENF, ni los INI RAL y DTG (A-II).

• –

  MVC requiere ajuste de dosis si se emplea en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4, como los IP (excepto TPV/r), ketoconazol, itraconazol, claritromicina y telitromicina (A-II).

• –

  Se desaconseja el uso de coformulaciones a dosis fijas de FAR en pacientes con insuficiencia renal significativa. En estos casos deben emplearse los FAR por separado y realizar los ajustes pertinentes (B-III).

• –

  En los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal se recomienda vigilar estrechamente la función renal y evitar los fármacos potencialmente nefrotóxicos (A-III).

• –

  En los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada se debe realizar el ajuste de dosis recomendado por las fichas técnicas de cada medicamento, teniendo en cuenta las posibles interacciones entre los diferentes fármacos, más frecuentes y peligrosas en esta situación (A-II).

• –

  En pacientes coinfectados por el VHC se recomienda iniciar el TAR, independientemente de la cifra de linfocitos CD4+ (A-II).

• –

  En pacientes que precisan tratamiento de la hepatitisC, en general es preferible iniciar el TAR (A-III).

• –

  En pacientes coinfectados por VIH-1 y VHB con indicación de tratamiento frente al VHB, se debe iniciar el TAR con un régimen que incluya TDF (A-I).

• Elección de los FAR. La elección de los FAR en un paciente coinfectado por virus de la hepatitis ha de tener en cuenta su potencial hepatotoxicidad, la existencia de cirrosis hepática, la coinfección por VHB y la indicación de tratamiento anti-VHC.

La hepatotoxicidad asociada al TAR es más frecuente en pacientes coinfectados. Sin embargo, si se exceptúan los casos asociados a dideoxinucleósidos (d-AN) y NVP, que pueden causar fallo hepático agudo y toxicidad crónica, los FAR utilizados actualmente se asocian con un bajo riesgo de hepatotoxicidad y la mayoría de los episodios de hepatitis tóxica por TAR son leves230.

Por otra parte, no se ha demostrado de modo consistente que ningún FAR ejerza un efecto protector sobre la esteatogénesis ni la fibrogénesis hepática.

En pacientes con cirrosis claseA de Child-Pugh se puede usar cualquier FAR, con las consideraciones antes expuestas. En pacientes con insuficiencia hepatocelular (clasesB y C de Child-Pugh) vale la pena tener en cuenta que, con respecto a los ITINN, los IP/r presentan un mayor margen terapéutico. Los datos farmacocinéticos obtenidos con FPV permiten la dosificación individualizada en pacientes con cirrosis Child-PughB y C231.

La monitorización de los niveles plasmáticos, teóricamente útil en pacientes con insuficiencia hepatocelular, no está disponible en la mayoría de los centros y su utilidad en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática no se ha demostrado.

Por sus características farmacocinéticas, los INI ofrecen ventajas en estos pacientes. RAL ha demostrado niveles séricos adecuados, sin necesidad de ajuste de dosis y buena tolerabilidad en pacientes en estadioC de Child232. En base a los datos obtenidos en voluntarios sanos, DTG tampoco precisa ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática moderada233. En los pacientes que reciben tratamiento anti-VHC con RBV están contraindicados d4T y ZDV porque aumentan el riesgo de toxicidad. Además, existen múltiples interacciones entre los FAR y los antivirales de acción directa (AAD) frente al VHC, excepto sofosbuvir, que condicionan la modificación de la dosis o desaconsejan su coadministración234-239 (tabla 14).

• –

  En pacientes con hepatopatía crónica y función hepática conservada, incluida la cirrosis claseA de Child, se puede utilizar cualquier FAR (A-I), aunque es razonable evitar los dideoxinucleótidos (A-III).

• –

  En pacientes con insuficiencia hepatocelular, los INI no precisan ajuste de dosis (A-I). Los IP/r presentan mayor margen terapéutico que los ITINN (A-II).

• –

  Debe evitarse la asociación de RBV con ddI, d4T y ZDV (A-I).

• –

  Excepto sofosbuvir, los AAD disponibles (telaprevir, boceprevir, simeprevir y daclatasvir) presentan interacciones farmacocinéticas significativas con los ITINN y los IP/r, que requieren ajuste de dosis o contraindican la coadministración (A-I).

• –

  El TAR es un pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH con sarcoma de Kaposi o linfomas no Hodgkin (A-II).

• –

  En pacientes con otro tipo de neoplasias, como consideración general, si no realizan TAR, este ha de empezarse tan pronto como sea posible (A-II).

• –

  RAL por sus características farmacológicas, su excelente tolerabilidad y las mínimas interacciones, debe ser el FAR de elección en pacientes que reciban quimioterapia, siempre que sea posible (A-III).

• –

  Se recomienda incluir criterios de coste-efectividad en la toma de decisiones sobre el TAR de inicio (A-III).