Durante las últimas décadas la disfunción tiroidea ha adquirido una gran relevancia siendo de especial interés los temas centrados en el grado de nutrición yódica (NY) de la población y la disfunción tiroidea subclínica. En un primer estudio, realizado en la provincia de Jaén, la mediana de yoduria en escolares fue de 90μg/l habiendo mejorado posteriormente tanto en gestantes con una mediana de yoduria de 105,89μg/l como en población general con una mediana 110,59μg/l1,2. Esta mejoría en la NY ha ocurrido debido, probablemente, a la llamada yodoprofilaxis silente.

Por otro lado, tanto el hipertiroidismo subclínico (HiperSC) como el hipotiroidismo subclínico (HipoSC) se han visto implicados en diferentes entidades clínicas. En estudios actuales, se ha evidenciado la predisposición de los pacientes con HipoSC a sufrir disfunción endotelial vascular que es un signo precoz de arterioesclerosis3. La explicación de esta relación se basa en que los pacientes con HipoSC sufren también alteraciones en el perfil lipídico, el estrés oxidativo y la resistencia insulínica. Otros estudios apoyan que el mayor riesgo de disfunción endotelial en estos pacientes está relacionado con la hiperestimulación del receptor de la TSH por parte de dicha hormona. El tratamiento con L-tiroxina, aunque no exento de controversias sobre todo en pacientes ancianos, parece mejorar en parte los riesgos cardiovasculares citados en los pacientes con cuadros tiroideos subclínicos, pero se necesitan más datos que lo confirmen4. Asimismo, el HiperSC se ha visto implicado en una disminución de la calidad de vida de los sujetos que lo padecen, tendencia a depresión y cuadros de ansiedad; también puede producir alteraciones en el ritmo cardíaco que van desde taquicardia sinusal hasta arritmias del tipo de fibrilación auricular. Además, el exceso de hormonas tiroideas (HT) se ha asociado a un incremento del remodelado óseo conllevando, en muchos casos, el desarrollo de osteopenia severa e incremento del riesgo de fracturas5,6. De estas asociaciones entre HT y disfunción clínica deriva la necesidad de hacer determinaciones de las mismas sobre todo en situaciones de mayor riesgo, ajustando los valores de referencia a las características propias de la población a estudio, debido a que muchas variables pueden condicionar los estándares hormonales.

Asimismo, la NY tiene especial relación con los niveles de HT ya que en zonas muy yododeficientes los niveles de T4 libre (T4L) se ven claramente comprometidos; el grado de NY ha cambiado de forma natural en nuestro medio, lo cual nos hizo plantear como objetivo principal establecer los valores de referencia (VR) de TSH, T4L y tiroglobulina en nuestra área de salud según género y edad, utilizando siempre el mismo método de determinación y un solo hospital de referencia.

Se trata de un estudio descriptivo transversal multicéntrico en áreas de salud rural y urbana. El estudio se realizó en sujetos de ambos sexos y de cualquier edad y raza, que recibían asistencia en el Distrito Sanitario de Jaén (de 11 Centros de Salud distintos), no institucionalizados, que demandaron asistencia sanitaria en atención primaria, y a los que se les solicitó una analítica por un motivo no relacionado con posible enfermedad tiroidea y habiéndose descartado enfermedad tiroidea o endocrinometabólica presente o pasada, que tuvieran alguna enfermedad cuya naturaleza pudiera alterar las determinaciones analíticas de la función tiroidea, y personas que hubieran requerido tratamientos que contengan yodo, amiodarona, o con otros fármacos que alteran la función tiroidea (bexarotenos, litio, interferón, interleucina, fenobarbital, rifampicina); asimismo, se excluyeron mujeres gestantes y aquellos sujetos que habían sido sometidos en los 12 meses anteriores a cualquier estudio diagnóstico subsidiario de uso de contrastes yodados.

El tamaño muestral se calculó de forma proporcional al número de habitantes al que da cobertura cada centro de salud seleccionado. Basándonos en estudios previos y para conseguir una precisión del 1% en la estimación de una proporción mediante un intervalo de confianza asintótico normal con corrección para poblaciones finitas al 95% bilateral, asumiendo que la proporción esperada es del 4% y que el área sanitaria del distrito de Jaén da cobertura a 202.933 habitantes (99.991 hombres y 102.942 mujeres), sería necesario incluir 1.465 unidades experimentales en el estudio.

El muestreo fue estratificado por edad y género. El procedimiento de muestreo se hizo de forma consecutiva, seleccionando a los pacientes de los centros hasta obtener el tamaño de la muestra deseado. Todos los sujetos que participaron en el estudio firmaron un consentimiento informado, y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación del Complejo Hospitalario de Jaén.

En los últimos 10 años hemos asistido a una mejoría en el estado de NY de nuestra población, evolucionando desde una mediana de yoduria en escolares de 90μg/l a una mediana en población infantil actual de 160μg/l1,2; en población general la yoduria es de 110μg/l lo cual se ajusta a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud8. En este contexto el objetivo de nuestro estudio puede estar más que justificado al intuir que las oscilaciones en los niveles de HT no se verán afectados por una deficiencia de yodo.

Por otro lado, cada vez con más frecuencia se solicitan pruebas de función tiroidea que hacen que el diagnóstico de la disfunción tiroidea subclínica sea algo muy prevalente: entre el 4-8,5% de HipoSC y un poco menor en cuanto al HiperSC aumentando este en edad avanzada9. Este diagnóstico conlleva, en muchos casos, a un «sobretratamiento», que implica no tantos beneficios como posibles efectos adversos.

Los potenciales efectos negativos de las HT en el sistema cardiovascular, a nivel del metabolismo óseo, mortalidad y trastornos psicológicos, hacen prioritario corroborar la fiabilidad de las determinaciones y resultados de HT, con el fin de un correcto diagnóstico de disfunción tiroidea4,10,11. Esta situación nos lleva a establecer rangos de referencia más precisos y específicos para cada método de laboratorio tal como lo recomienda en el caso de gestación la Asociación Americana de Tiroides (ATA)12. El principal objetivo de este estudio fue determinar los niveles de referencia de las HT, TSH y tiroglobulina en la población general en función de la edad y el género, siendo la población de objetivo prioritario los niños y las mujeres en edad reproductiva, debido al daño potencial que puede ocasionar la disfunción tiroidea sobre el crecimiento y la maduración de los primeros, y a nivel del desarrollo intelectual de la descendencia y los problemas obstétricos durante el embarazo de las gestantes13,14.

Normalmente, para la interpretación de los resultados del laboratorio se utilizan los rangos de referencia determinados por el fabricante de los kits de laboratorio, de tal manera que los resultados en un sujeto concreto pueden ser normales o anormales si están dentro o fuera del rango de referencia respectivamente15. La TSH es el marcador más sensible para hacer el diagnóstico de las enfermedades tiroideas considerando, además, que tiene una relación inversa con la concentración de T4L16,17. Sin embargo el laboratorio de nuestro centro de referencia propone un valor para el límite superior de la normalidad para la T4L de 1,33ng/dl, que difiere parcialmente con el resultado obtenido en el presente trabajo de 1,18ng/dl, valor similar al que se recoge en la documentación del kit del laboratorio que se utiliza para su determinación. Es esta discordancia entre lo encontrado en un número importante de población general y lo que el laboratorio determina como normal la que determina la necesidad de volver a recalificar los VR que utilizamos en la práctica clínica habitual. No es así en el caso de la TSH, pues los resultados obtenidos se corresponden con los valores propuestos por el laboratorio de referencia.

En cuanto al método de determinación de HT y TSH, el estándar utilizado por muchos laboratorios puede producir resultados falsamente elevados de TSH debido a la presencia de anticuerpos heterófilos contra antígenos tiroideos. Este es un tema importante para la detección de hipertiroidismo, ya que los pacientes pueden presentar TSH no suprimida, lo que dificulta el diagnóstico, incluso en presencia de los síntomas de tirotoxicosis18. No obstante, una simple determinación de TSH por inmunoanálisis proporciona el índice con mayor sensibilidad para detectar pruebas de función tiroidea anormales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que siempre puede existir una variabilidad intraindividual e interindividual que no va a depender solamente de la etnicidad o de la edad sino de la presencia de otros factores que pueden alterar estos resultados19. Este hecho hace que sea difícil establecer rangos de referencia específicos para cada población y haría cuestionarnos continuamente si lo que se está midiendo es realmente lo adecuado. Asimismo, también encontramos diferencias entre laboratorios pese a la utilización del mismo método cuando el fabricante del mismo es diferente, esto es lo que se llama sensibilidad analítica, y es lo que explicaría los resultados dispares entre los distintos laboratorios de referencia pese al uso del mismo método analítico18.

En este estudio se garantiza la fiabilidad de los resultados en el hecho de que la NY de la población es adecuada según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (media de 130,11μg/l), la población es homogénea y se han excluido del análisis estadístico los sujetos que presentaban autoinmunidad positiva o sobrecarga yódica. De cualquier modo, los resultados en los valores de TSH son semejantes a los encontrados en otras publicaciones y para los mismos rangos de edad aunque en algunos estudios los sujetos eran étnicamente diferentes20,21. En la mayoría de los estudios publicados los valores de TSH se van incrementando con la edad, siendo además más elevados en mujeres que en hombres22. Sin embargo, en el presente estudio no hemos encontrado que esto sea así pues el valor de la TSH en los mayores de 65 años es similar al resto de los grupos de edad. Si bien encontramos una correlación negativa entre los valores de TSH y yoduria, esta no es estadísticamente significativa; pero lo que no encontramos es un aumento de los niveles de TSH en aquellos sujetos que tienen valores de yoduria elevados, tal y como se ha publicado recientemente en poblaciones sometidas a yodoprofilaxis activa23,24.

En mujeres en edad fértil (entre 20 y 40 años), los valores de TSH se muestran similares a los de los varones y no se diferencian de los publicados por otros autores. Este hecho hace cuestionar cuál debe ser el punto de corte para el diagnóstico de hipotiroidismo primario en mujeres en edad fértil o gestantes, pues quizá el límite indicado por la ATA12 de 2,5μUI/ml para el primer trimestre o para diagnóstico de HipoSC sea excesivamente estricto ya que la mayoría de los estudios muestran un valor de la TSH en el percentil 97,5 en mujeres de esta edad por encima de este valor25,26. Ya en un trabajo previo realizado por nuestro grupo establecimos los rangos de referencia de TSH para cada trimestre de gestación mostrando que en primer trimestre el límite superior de la normalidad se posicionaba en 4,18μUI/ml2, existiendo en España estudios similares que muestran una mayor concordancia con nuestros VR que con los VR propuestos por la ATA12.

En el caso de los niños, los resultados de HT concuerdan con los VR de nuestro laboratorio y son semejantes a los valores descritos por otros autores en este rango de edad20,21,27. Con relación a los valores de la T4L, hay muchos estudios que muestran un descenso conforme avanza la edad lo cual parece depender de la autorregulación tiroidea que conlleva a una menor necesidad de hormona tiroidea libre disponible en las personas mayores. En nuestro estudio, hemos encontrado diferencias significativas en los valores de T4L entre las niñas de uno a 14 años de edad y las mujeres de 15 a 65 años siendo los valores más altos en las primeras que en las segundas. Tampoco hemos encontrado correlación entre los valores de T4L y la yoduria. Es de reseñar que quizá los valores calculados para el intervalo de edad 1-15 años no se pueden considerar como valores de referencia claramente, ya que debido a la dificultad para reclutar un tamaño muestral adecuado haya ocasionado una muestra no del todo representativa.

La prevalencia de HipoSC es similar a lo publicado en otros estudios tanto nacionales como internacionales, y menos del 1% tiene un HiperSC definido como TSH por debajo del límite inferior de la normalidad para nuestro rango de referencia28,29.

En cuanto a la hipotiroxinemia, entidad a la que últimamente se le está dando importancia sobre todo con relación al desarrollo neuromotor de los hijos nacidos de madres con este problema30, alcanza una prevalencia del 2,3%. Solo 3 sujetos del total de la muestra presentaban hipertiroidismo bioquímico.

Las fortalezas de este estudio radican en que se trata del primer estudio realizado en España en una población que abarca todos los grupos de edad, de un área de salud concreta con adecuada NY, y según el método analítico del laboratorio de referencia pudiendo establecer así, con fiabilidad, los VR para esta población por grupos de edad y género, cumpliendo de este modo el objetivo planteado como principal. Asimismo, la homogeneidad étnica de la muestra, el que las determinaciones analíticas se han realizado por el mismo laboratorio y que el seguimiento ha sido realizado por un único investigador hace que la fiabilidad de los resultados sea aún mayor; no obstante, no carece de debilidades: en primer lugar la forma de reclutamiento de los sujetos sanos plantea un sesgo de selección al tratarse de sujetos no seleccionados al azar sino de los que acuden a los servicios de atención primaria lo cual ya imprime cierto carácter de «patológicos», aunque hemos intentado minimizar el riesgo de incluir sujetos que pudieran influir los resultados analíticos, estableciendo unos precisos criterios de exclusión.

Como conclusión, podemos decir que hemos establecido el valor de referencia de TSH y de T4L para cada rango de edad y género en una población con niveles de yodo adecuados tomando como límite inferior de la normalidad el p2,5 y el límite superior de la normalidad el p97,5 (tabla 2). Asimismo, podemos concluir que en este caso los valores de HT, de TSH y de la tiroglobulina no se ven influidos por la yoduria.

Pablo Olmedo Carrillo. Investigador principal. Trabajo de campo.

Piedad Santiago Fernández. Diseño y dirección del estudio.

Eduardo García Fuentes. Determinación de la yoduria.

Tomás Ureña Fernández. Coordinador en los centros de salud de Atención Primaria.

Carmen Gutiérrez Alcántara. Preparación y discusión del artículo.

Carolina Sánchez-Malo. Preparación y discusión del artículo.

Manuela Gassó Campos. Puesta a punto de las técnicas analíticas para hacer la determinación de las hormonas tiroideas y anticuerpos antitiroideos.

María José Martínez Ramírez. Diseño del estudio. Preparación y discusión del artículo.

Este estudio no tiene conflicto de intereses.