La implantación progresiva de la monitorización intersticial de glucosa (MIG), junto a su evolución tecnológica y financiación, han supuesto una revolución en la aproximación al control metabólico en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1). A pesar de que la relación entre la HbA1c y el desarrollo de complicaciones crónicas está ampliamente demostrada, la ingente cantidad de datos proporcionados por la MIG ha originado un cambio en la percepción del control glucémico «más allá de la HbA1c»1. De hecho, son numerosos los autores que abogan por la sustitución de los parámetros de control clásico de DM1 (HbA1c e hipoglucemias) por nuevas glucométricas derivadas de la evaluación de la MIG, tanto medidas de centralidad (tiempo en rango [TIR]) como de variabilidad glucémica (VG) (coeficiente de variación [CV], desviación estándar [DE], etc.).2

Las limitaciones aducidas para la sustitución de la HbA1c incluyen: la falta de precisión de su medición en el laboratorio en situaciones clínicas comunes (hemoglobinopatías, anemia, uremia y embarazo, entre otras), su relación variable y no predecible con la glucosa media de manera individual, así como una vida media en torno a los 3 meses, que no permite ver cambios rápidos en la evaluación del control glucémico3.

Frente a los parámetros clásicos de control, el TIR y el CV se han postulado como las métricas preferidas, en parte dada su estrecha relación con los niveles de HbA1c y de hipoglucemia, respectivamente4,5. Además, estudios preliminares han relacionado sus niveles con el desarrollo de complicaciones crónicas6. A pesar de ello, los intervalos de referencia asumidos como normales (TIR>70% y CV≤36%) no han sido derivados directamente de estudios prospectivos, sino basados en su relación lineal con los parámetros clásicos: HbA1c<7,0% y aumento de la incidencia de hipoglucemias graves, respectivamente5,7. Recientemente, algunos autores han cuestionado esta correlación debido a la falta de precisión de la relación lineal entre la HbA1c y el TIR7, semejante a la existente entre la HbA1c y la glucosa media8. De hecho, estudios recientes en pacientes con diabetes tipo 2 y monitorización continua de glucosa retrospectiva justifican la falta de correlación entre el TIR y la HbA1c por la influencia de la VG, e insisten en la necesidad de establecer objetivos individualizados de TIR teniendo en cuenta este factor9.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la correlación entre el TIR y la HbA1c y su relación con la VG, en una cohorte de pacientes pediátricos y adultos con DM1 en tratamiento con múltiples dosis de insulina (MDI) o infusor subcutáneo de insulina (ISCI) y monitorización flash de glucosa (MFG).

Estudio transversal en una cohorte de pacientes con DM1 en tratamiento intensivo con insulina (ISCI o MDI) y MFG (Free Style Libre, Abbot Diabetes Care, Witney, Reino Unido), en seguimiento en la Unidad de Endocrinología Pediátrica y el Servicio de Endocrinología y Nutrición de Adultos de un hospital terciario. La prescripción de la MFG se realizó siguiendo los criterios de financiación pública y priorización aprobados por el Sistema Nacional de Salud (discapacidad visual o limitaciones funcionales graves, hipoglucemias de repetición, y mujeres embarazadas o que planifiquen un embarazo). Se recogieron datos clínicos y analíticos (HbA1c: inmunoanálisis de inhibición turbidimétrico; NGSP, Roche Diagnostics, Ginebra, Suiza), así como datos de control metabólico a través del análisis de la descarga del dispositivo. Para ello, se analizaron los últimos 15 días de MFG previos a la consulta presencial y tras un mínimo de 3 meses de utilización del dispositivo. Se recogieron datos glucométricos de MFG definidos como: glucemia media, TIR (%) (definido como tiempo entre 70-180mg/dl de glucosa), CV (%), DE (mg/dl), Glucose Management Indicator (GMI), tiempo por encima del rango (TAR [%], definido como tiempo>180mg/dl de glucosa), tiempo por debajo del rango (TBR [%], definido como tiempo<70mg/dl de glucosa), número de escaneos y uso de sensor10. Se excluyeron aquellos pacientes con menos del 80% de uso del dispositivo. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del centro hospitalario.

Los resultados se expresaron como media y DE. La distribución normal de las variables se analizó con el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cuantitativas con distribución normal se analizaron con una prueba t de Student bilateral. Las variables no paramétricas se evaluaron mediante la prueba de U de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se evaluaron mediante el test Chi al cuadrado y, cuando fue necesario, el test exacto de Fisher. La asociación de variables cuantitativas se calculó utilizando el coeficiente de correlación lineal de Pearson. Por último, se utilizó un modelo de regresión múltiple que incorporara como variables independientes el efecto del TIR, el CV, la edad y el tipo de tratamiento realizado, así como la interacción entre TIR y CV (TIR-CV), sobre la HbA1c como variable dependiente.

Aquellos valores de p<0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Se utilizó el paquete estadístico SPSS® versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) para el análisis.

Se estudiaron 195 pacientes con DM1, de los cuales 70 eran pacientes pediátricos y adolescentes (menores de 20 años) y 125 adultos (≥20 años). El 42,6% eran mujeres. El 26,2% realizaban tratamiento con ISCI y el 28,7% presentaban un CV≤36%. Dentro del grupo pediátrico, la edad media fue 12,0±3,4 años, la evolución media de la diabetes 5,0±3,5 años y la HbA1c media 6,8±0,6%, realizando el 28,6% tratamiento con ISCI. La media de escaneos diarios de MFG fue de 12,4±6,8, con glucemia media de 150±27mg/dl, DE de 63,7±18,7mg/dl, CV de 42,2±8,6% y TIR de 64,5±15,9%.

Dentro del grupo de adultos (≥20 años), la edad media fue de 37,7±12,3 años, la evolución media de la diabetes 18,6±10,8 años y la HbA1c media 7,4±1,1%. La media de escaneos diarios de MFG fue de 10,2±6,6, con una glucemia media de 173±37mg/dl, DE de 68,3±21,8mg/dl, CV de 40,6±7,1% y TIR de 52,9±16,2% (tabla 1).

Al evaluar la relación entre el TIR y la HbA1c se observó una correlación lineal fuerte negativa (R=−0,746; R2=0,557; p<0,001) (fig. 1). Es decir, cada aumento absoluto de TIR del 10% supondría una modificación del 0,75% en la HbA1c. Sin embargo, esta correlación se modificó al evaluarla en pacientes con baja VG (CV≤36%) (R=−0,852; R2=0,836), presentando una correlación mayor, frente a aquellos con un índice de VG elevado (CV>36%) (R=−0,703; R2=0,551); p<0,001 (fig. 2A).

Figura 1.

Correlación entre HbA1c plasmática y tiempo en rango.

(0.14MB).

Figura 2.

Correlación de la HbA1c plasmática (A) y la GMI (B) con respecto al tiempo en rango estratificado por coeficiente de variación.

(0.29MB).

Al evaluar la relación entre el TIR y el GMI se observó una correlación lineal fuerte negativa (R=−0,846; R2=0,715; p<0,001). De la misma manera, esta correlación se modificó al evaluar los pacientes con baja VG (CV≤36%) (R=−0,980; R2=0,960) frente a aquellos con VG elevada (CV>36%) (R=−0,837; R2=0,701); p<0,001 (fig. 2B).

La correlación TIR-HbA1c se mantuvo estable al evaluar de manera independiente la población pediátrica (R=−0,724; R2=0,525; p<0,001) y adulta (R=−0,706; R2=0,498; p<0,001), así como al evaluar el tipo de tratamiento utilizado: MDI (R=−0,747; R2=0,558; p<0,001) e ISCI (R=−0,711; R2=0,506; p<0,001).

Al analizar la HbA1c como variable dependiente en un modelo de regresión múltiple que incluía el TIR, el CV, la interacción TIR-CV, la edad y el tipo de tratamiento realizado como variables independientes, las únicas variables que mantuvieron la significación estadística fueron el TIR (β=−0,031; p<0,001), el CV (β=0,843; p<0,05) y la interacción TIR-CV (β=−0,017; p<0,01).

Por último, se evaluó la correlación entre las diferentes glucométricas empleadas, observándose una mayor correlación estadísticamente significativa entre aquellas variables con mayor componente de centralidad (glucosa media, HbA1c, GMI, TIR y TAR) y aquellas con mayor componente de dispersión de los valores de glucosa (DE, CV y TBR). Por último, el mayor porcentaje de uso del dispositivo (número de escaneos y uso de sensor) se correlacionó con mejores valores en los parámetros de control metabólico (tabla 2).

La MIG ha supuesto una revolución en la aproximación al control metabólico en DM1. De hecho, algunos autores han promulgado la sustitución de la HbA1c como único parámetro de control, cuya determinación examina de manera casi exclusiva la distribución central de los valores de glucosa6. Si bien es cierto que la HbA1c presenta ciertas limitaciones bien conocidas que pueden dificultar su interpretación3, es a su vez el parámetro con mayor evidencia científica relacionada con el desarrollo de complicaciones a largo plazo11. Por ello, resulta prometedora su sustitución por nuevos parámetros glucométricos que permitan una valoración más completa del perfil glucémico sin las limitaciones de la HbA1c: centralidad (TIR), hipoglucemia (TBR), hiperglucemia (TAR) y VG (CV).

La relación entre el TIR y la HbA1c, ambos parámetros de centralidad, resulta de especial interés a la hora de plantear la sustitución de la HbA1c o la complementariedad entre ambas variables. Estudios recientes han descrito la fuerte relación lineal existente entre la HbA1c y el TIR5,7. De hecho, aquellos autores que respaldan esta sustitución se basan en su estrecha correlación. Sin embargo, parece razonable pensar que aquellos pacientes con mayor VG deberían presentar índices menores de TIR incluso ante la misma HbA1c, por lo que el objetivo de control del TIR debería individualizarse teniendo en cuenta la VG de cada individuo o incluso su tipo de diabetes. Hasta el momento, tan solo un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 y monitorización continua de glucosa retrospectiva durante 72h ha valorado la influencia de la VG en la correlación entre GMI y TIR9. El presente estudio es, hasta donde sabemos, uno de los primeros en valorar la relación entre estas glucométricas en población con DM1 en tratamiento con MDI o ISCI y con diferentes rangos de edad.

En nuestro estudio, al evaluar globalmente la relación entre la HbA1c plasmática y el TIR, se observa una correlación lineal fuerte semejante a aquellas previamente descritas en estudios anteriores (R=−0,746; R2=0,557; p<0,001). Es decir, cada aumento absoluto de TIR del 10% supondría una reducción del 0,75% en la HbA1c. Sin embargo, esta correlación lineal se ve claramente modificada dependiendo de la VG y del valor de TIR. De hecho, ambas rectas de regresión estratificadas según el CV se cortan en una HbA1c en torno a 7,7%, semejante al estudio publicado por Lu et al. en diabetes tipo 29. Por lo tanto, el comportamiento de la relación entre el TIR y la HbA1c plasmática depende directamente del CV. Es decir, con HbA1c>7,8%, a mayor CV, mayor sería el TIR; y al contrario, con HbA1c<7,8%, a mayor CV, menor TIR (fig. 2A). Esta dependencia entre las 3 variables (TIR, HbA1c y CV) es similar a la encontrada al evaluar el TIR frente al GMI (R=−0,846; R2=0,715; p<0,001), viéndose modificada por el CV de manera similar a la relación entre HbA1c plasmática y TIR para un punto de corte de GMI=8,1%. Además, resulta especialmente significativo como la correlación entre TIR y GMI en aquellos pacientes con baja VG es cercana a 1, es decir, prácticamente perfecta (R=−0,980; R2=0,960). Este resultado no debería ser sorprendente, ya que el GMI surge del cálculo matemático a través de la glucemia media de los últimos 15 días de la descarga, por lo que es lógico que aquellos pacientes sin prácticamente amplitud en sus excursiones, determinada por VG, se acerquen a un perfil glucémico «plano y sin fluctuaciones», haciendo coincidir TIR y GMI de una manera lineal perfecta (fig. 2B)12. De hecho, recientemente se han relacionado las divergencias entre el GMI y la HbA1c por el índice de glucosilación más que por otros factores biológicos13.

Por otro lado, nuestro estudio encontró esta relación entre las variables evaluadas, independientemente de la edad de la población estudiada (adultos o pediatría) y del tipo de tratamiento utilizado (MDI o ISCI). Es decir, la relación entre la HbA1c/GMI y el TIR se ve modificada por el CV en las diferentes poblaciones estudiadas, y no por la edad o el tipo de tratamiento utilizado, tal y como apoya el análisis de regresión múltiple.

Por último, en la tabla 2 se recogen las correlaciones entre los diferentes parámetros glucométricos más utilizados en la práctica clínica diaria según los consensos internacionales10. Resulta muy clarificadora la relación estadísticamente significativa existente entre prácticamente todas las variables evaluadas. Esta relación refleja la estrecha dependencia entre los diferentes parámetros y la dificultad de modificar alguno de ellos de manera independiente al resto, tal y como se ha descrito recientemente14. Obviamente, esta relación es especialmente estrecha entre aquellas variables que miden el mismo patrón de distribución, como centralidad (HbA1c, GMI, glucosa media, TIR) y VG-amplitud de las excursiones glucémicas (DE, CV, TAR y TBR), además de la relación entre el uso intensivo del dispositivo (porcentaje de uso y número de escaneos) y el mejor control metabólico. Esta interrelación apoya el uso de las nuevas glucométricas como variables descriptivas del control metabólico a utilizar de manera conjunta, y no como sustitución de los parámetros clásicos de control.

El presente estudio es uno de los primeros en evaluar la relación entre el TIR y la HbA1c y su relación con la VG, en una cohorte de pacientes con DM1 y MFG en edad adulta y pediátrica en tratamiento con MDI o ISCI en práctica clínica real. Si bien el relativamente reducido tamaño muestral puede considerarse una de sus principales limitaciones (especialmente en comparación con estudios de Big Data), su desarrollo en una cohorte de DM1 en seguimiento en un centro de tercer nivel asegura la evaluación global de las características clínicas y variables analíticas de control metabólico de los pacientes, clásicamente ausentes en este tipo de estudios.

En conclusión, el CV modifica la relación entre el TIR y la HbA1c/GMI y debe tenerse en cuenta a la hora de individualizar objetivos de TIR independientemente de la edad o el tipo de tratamiento utilizado. La estrecha interrelación entre las diferentes glucométricas como variables del control metabólico respalda su uso de manera conjunta y no como sustitución de los parámetros clásicos de control.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.