El grado de fibrosis y de inflamación del tejido hepático marcan el pronóstico y la necesidad de iniciar un tratamiento en los pacientes con hepatitis C crónica (HCC). La biopsia hepática (BH) es la técnica de referencia para el diagnóstico de fibrosis hepática (FH)1,2,3,4,5, pero se trata de una prueba invasiva no exenta de riesgos6. La BH presenta además otros inconvenientes, como el rechazo de algunos pacientes, su elevado coste económico, la disponibilidad limitada en algunos centros hospitalarios y su variabilidad diagnóstica (que depende de la zona donde se realiza la biopsia o la interpretación por parte del patólogo7). Con frecuencia, la realización de la BH depende de la facilidad de realizarla y del consentimiento del paciente. Hay colectivos con una elevada prevalencia de HCC, como por ejemplo los reclusos de los centros penitenciarios (CP) españoles, que están excluidos de una atención sanitaria normalizada y presentan serias dificultades para acceder a la realización de una BH8. Recientemente se ha publicado un documento español de recomendaciones sobre el diagnóstico y el tratamiento de la HCC en el medio penitenciario9. Este documento señala la dificultad que entraña la realización de BH en los CP, así como la necesidad de validar métodos no invasivos y predictores de FH en la población penitenciaria.

Hasta el momento se han desarrollado varios modelos bioquímicos predictivos de FH con diferentes grados de sensibilidad (S) y especificidad (E) para el diagnóstico de FH10,11,12,13,14,15,16,17. Según algunos autores, la utilización de estos modelos podría evitar hasta un tercio de las BH que se realizan en la actualidad. El objetivo de este estudio es evaluar la utilidad de 2 modelos bioquímicos (APRI13 y FIB-414,15), sencillos y fácilmente aplicables en prisiones, para la predicción del grado de FH en la población penitenciaria con HCC.

Estudio observacional para evaluación de pruebas diagnósticas.

En el estudio se incluyeron pacientes con HCC internos en los CP de Alicante I y Sevilla I a los que de forma consecutiva se les realizó una BH entre el 1 de enero de 2001 y el 1 de noviembre de 2005, con el objetivo de conocer el grado de FH y plantear el tratamiento de la hepatitis C. Los criterios utilizados para la realización de la BH fueron: edad (superior o igual a 18 años), serología de VHC positiva realizada por enzimoinmunoanálisis (EIA) de tercera generación y viremia de VHC detectada mediante PCR (Reacción en cadena de la polimerasa) cualitativa (Sistema Roche Amplicor®), candidatos a tratamiento frente a hepatitis C y firma del consentimiento informado para la realización de la BH. Se excluyeron las mujeres embarazadas o en período de lactancia, los internos con trastornos de la coagulación, con enfermedad psiquiátrica o neurológica grave, con alteraciones anatómicas o con lesiones focales hepáticas. Las muestras de tejido hepático para poder evaluarse debían medir al menos 10mm de longitud e identificarse al menos 6 espacios porta en la muestra obtenida. Finalmente, se incluyeron 165 internos con HCC a los que se les realizó una BH que cumplía los criterios de calidad exigidos.

Las BH se realizaron bajo control ecográfico y las muestras de tejido hepático se fijaron en parafina y teñidas con hematoxilina-eoxina y tricrómico de Masson. La variable de resultado fue el grado de fibrosis histológica observado en la BH según el índice Metavir, FH 0 (ausencia de fibrosis), FH 1 (fibrosis portal con septos), FH 2 (aumento de tractos portales con rara formación de septos), FH 3 (septos numerosos sin fibrosis) y FH 4 (cirrosis histológica). Los pacientes se clasificaron en fibrosis ausente o leve (F¿1), fibrosis significativa (F¿2) y fibrosis grave (F¿3).

Las variables explicativas fueron el índice APRI, donde la aspartato-transaminasa (AST) y el límite superior de la normalidad (LSN) del valor de AST están en unidades internacionales (U): AST(/LSN) × 100/plaquetas (109), y el índice FIB-4 (edad [años] × AST/[plaquetas × ¿ALT]).

Otras variables analizadas fueron la edad, el sexo, los antecedentes de uso de drogas por vía parenteral, las determinaciones basales de plaquetas/ml, de AST (U) y ALT (U) en el momento de realización de la BH, el genotipo del VHC mediante hibridación con sondas específicas tras PCR de VHC positiva y serología del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) determinada en 2 muestras de sangre mediante 2 pruebas: EIA y Western blott.

En primer lugar se realizó un estudio descriptivo de los pacientes incluidos en el estudio. Para las variables cualitativas se utilizó la frecuencia absoluta y la frecuencia relativa en porcentajes para cada uno de los valores de las variables. Para las variables cuantitativas se utilizó la media y la desviación estándar o la mediana y los percentiles 25 y 75, según presentaran una distribución paramétrica o no paramétrica. La verificación del tipo de distribución de las variables se realizó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La comparación entre 2 grupos de las variables cuantitativas se realizó mediante el test de la t de Student o el test de la U de Mann-Whitney según el tipo de distribución de las variables paramétricas o no paramétricas. La asociación entre el grado de FH y los modelos bioquímicos (APRI y FIB-4) se analizó mediante la prueba de ANOVA y la prueba de Kruskal-Wallis (para comparar 3 o más grupos). Para cuantificar el grado de concordancia entre ambos modelos bioquímicos se utilizó el coeficiente de correlación intraclase. El análisis de la capacidad predictiva de FH de ambos índices bioquímicos se calculó mediante el área bajo la curva (ABC), por lo que el grado de FH obtenido en la BH fue la prueba de referencia. El punto de corte óptimo para cada modelo se calculó en base al mejor valor de la E para el diagnóstico del grado de FH según lo observado en la BH como técnica diagnóstica de referencia. Posteriormente se calculó la S, el valor predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN) y la razón de verosimilitud positiva. En el contraste de hipótesis se utilizó el grado de significación estadística p<0,05. La recogida de datos y el tratamiento estadístico se realizó mediante SPSS 11.0.

Se informó verbalmente a los pacientes previamente a las extracciones de sangre y a los sujetos que accedieron a la realización de la BH se les solicitó consentimiento informado por escrito.

Durante el período de estudio se realizó un total de 165 BH en 86 internos del CP Alicante I y en 79 internos del CP de Sevilla I , todos ellos con HCC. En la tabla 1 se describen las características de los internos a los que se les realizó BH, los datos analíticos y los resultados del grado de FH observados en la BH. Los internos con HCC incluidos en el estudio se caracterizaron por ser jóvenes, mayoritariamente varones y con antecedentes de consumo de drogas intravenosas. Ninguno de los pacientes incluidos en el estudio tenía antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y no consumían alcohol durante su estancia en prisión. Se observó ausencia de FH o fibrosis leve (¿1) en un 70,3% de las BH realizadas y un 29,7% de los pacientes tenía un grado de fibrosis significativo (¿2).

Tabla 1. Características de los pacientes incluidos en el estudio y grado de fibrosis hepática

ALT: alanina-aminotransferasa; AST: aspartato-transaminasa; UDI: usuario de drogas intravenosas; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

En la tabla 2 se muestra un análisis comparativo de las características de los pacientes según presentaran un grado de FH significativa o bien FH mínima o ausente. Los internos de mayor edad o infectados por genotipo 2 o 3 presentaban de forma significativa grados más avanzados de FH (tabla 2). El grado de FH en los pacientes infectados por genotipos 2 o 3 del VHC se distribuyó de la siguiente manera: F0 en 8 (18,2%) pacientes; F1 en 15 (34%) pacientes; F2 en 8 (18,2%) pacientes; F3 en 11 (25%) pacientes, y F4 en 2 (4,5%) pacientes. Respecto a los pacientes infectados por genotipos 1 o 4, la distribución fue la siguiente: F0 en 26 (21,6%) pacientes; F1en 66 (55%) pacientes; F2 en 17 (14,1%) pacientes; F3 en 9 (7,5%) pacientes, y F4 en 2 (1,6%) pacientes. La coinfección por VIH no se asoció a un mayor grado de FH.

Tabla 2. Análisis comparativo del grado de fibrosis hepática según las variables estudiadas

DE: desviación estándar; UDI: usuario de drogas intravenosas; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Los valores de los índices APRI y FIB-4 aumentaron según el grado de FH y mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grados de fibrosis y en ambos modelos bioquímicos (figura 1A y 1B). El coeficiente de correlación intraclase de ambos índices bioquímicos fue de 0,8.

Figura 1. Representación de los valores de las medianas y sus intervalos de confianza del índice APRI (1A) y del índice FIB-4 (1B) según el grado de fibrosis hepática.

La capacidad predictora de FH de ambos modelos bioquímicos, calculada mediante el área bajo la curva (ABC), se muestra en las tabla 3 (APRI) y tabla 4 (FIB-4) y en las figura 2A (FH ¿ 1), figura 2B (FH ¿ 2) y figura 2C (FH ¿ 3). Un valor superior o igual a 0,55 en el APRI presenta un VPP del 91% para la presencia de cualquier grado de FH y un valor superior o igual a 1 en el FIB-4 tiene un VPP para la presencia de FH del 92%. Por otra parte, cuando los resultados de los valores eran superiores o iguales a 0,86 para el APRI y superiores o iguales a 1,3 para el FIB-4, el VPN en ambos modelos para predecir FH avanzada era elevado (el 92,5 y el 88,4%, respectivamente). Se analizó de forma separada la capacidad predictiva de ambos modelos en los pacientes infectados por VHC genotipos 1 o 4 (n = 119), los que mostraron resultados similares. Al utilizar los mismos puntos de corte, 50 internos tenían un APRI superior o igual a 0,55 y 62 internos tenían un índice FIB-4 superior o igual a 1,00. En estos pacientes la capacidad predictiva de la presencia de cualquier grado de FH (¿1) fue la siguiente: S en el 58,1 y el 61,35% para el APRI y el FIB-4, respectivamente; E en el 76,9 y el 80,8%, respectivamente; VPP en el 90 y el 91,9%, respectivamente, y VPN en el 33,9 y el 36,8%, respectivamente.

Tabla 3. Capacidad predictora del índice APRI del grado de fibrosis hepática

ABC: área bajo la curva; E: especificidad; F: fibrosis; IC: intervalo de confianza; RV (+): razón de verosimilitud positivo; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

Tabla 4. Capacidad predictora del índice FIB-4 del grado de fibrosis hepática

ABC: área bajo la curva; E: especificidad; F: fibrosis; IC: intervalo de confianza; RV (+): razón de verosimilitud positivo; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

Figura 2. Capacidad predictiva de los índices APRI y FIB-4 para el diagnóstico de los diferentes grados de fibrosis hepática: superior o igual a 1 (2A), superior o igual a 2 (2B) y superior o igual a 3 (2C), representados por las curvas operativas de rendimiento.

En este estudio destaca que un porcentaje importante del total de reclusos estudiados (70,3%) presentaban un grado de FH ausente o mínimo. La muestra de pacientes estudiada puede ser representativa de la población penitenciaria española con HCC. Ésta se caracteriza por estar constituida mayoritariamente por adultos jóvenes, con antecedentes de consumo de drogas intravenosas, que adquirieron la infección del VHC con edades inferiores a los 21 años, sin consumo de alcohol durante su estancia en la prisión y con un buen control de la infección por VIH mediante tratamiento antirretrovírico en la mayoría de los pacientes coinfectados por VIH18. Todo esto podría explicar la baja prevalencia de fibrosis significativa o grave en la población estudiada.

Los índices bioquímicos analizados mostraron una elevada capacidad predictiva para detectar la presencia de cualquier grado de FH (¿1) en los internos con HCC. Aquéllos con un valor superior o igual a 0,55 en el índice APRI o superior o igual a 1,0 en el índice FIB-4 presentaban una elevada posibilidad de tener FH (VPP>90%), pero con una S diagnóstica baja (el 62 y el 61%, respectivamente), es decir, entre un 38 y un 39% de los pacientes con algún grado de FH no tuvieron diagnóstico. Ambos modelos se comportaron con escaso valor predictivo para identificar a los pacientes con fibrosis significativa (¿2) que serían los mejores candidatos al tratamiento de la hepatitis C. Por otra parte, tanto el índice APRI como el índice FIB-4 resultan útiles para identificar a los pacientes que probablemente no presentan FH avanzada (VPN del 93 y del 88%, respectivamente).

Diferentes estudios han evaluado la capacidad de los distintos modelos bioquímicos para predecir el grado de FH en pacientes con HCC. Los índices APRI13, FIB-414,15 y de Forns8 incorporan variables habituales en el seguimiento de los pacientes con hepatitis C y sus fórmulas matemáticas son fáciles de aplicar. Otros modelos bioquímicos más sofisticados como el Fibrotest y el Actitest11 o el Hepascore17, necesitan de la determinación de pruebas de laboratorio no habituales como la apolipoproteína A, la macroglobulina ¿ 2 o el ácido hialurónico y en los casos del Fibrotest y del Actitest la fórmula de cálculo sólo está disponible en Internet mediante pago previo. Obviamente, estas pruebas bioquímicas son inaccesibles en el medio penitenciario. En general, todos los estudios publicados y realizados en diferentes poblaciones de pacientes con HCC, indican que estos modelos bioquímicos tienen capacidad para predecir los grados de FH leve o ausente y las fibrosis avanzadas19,20,21,22, por lo que son menos precisos para definir los grados moderados de FH. Estos estudios señalan además diferentes puntos óptimos de corte para los diferentes grados de FH según las poblaciones estudiadas. Recientemente se ha publicado un estudio comparativo de diferentes índices bioquímicos y los autores concluyen que sólo son capaces de identificar con certeza el grado de FH en un tercio de los pacientes con HCC, especialmente si se utilizan en combinación23.

El documento español sobre diagnóstico y tratamiento de la HCC en el medio penitenciario9 recomienda identificar el grado de FH, especialmente en los internos infectados por genotipos 1 y 4 del VHC. Para los internos con genotipos 2 o 3 del VHC y ALT elevadas, el documento no considera necesario la realización de BH y recomienda el tratamiento de la HCC independientemente del grado de FH. Algunos expertos recomiendan ofrecer el tratamiento de la hepatitis C incluso a los pacientes con FH grado 1, especialmente aquéllos coinfectados por VIH e independientemente del genotipo de VHC24. En general, todos los autores están de acuerdo que con excepción de los pacientes infectados por genotipos 2 o 3 del VHC, la presencia o ausencia de FH y el grado de fibrosis pueden ayudar a decidir la prescripción o demora del tratamiento de la hepatitis C. Al utilizar los puntos de corte óptimos de este estudio para los índices de APRI y FIB-4 para la presencia de FH (superior o igual a 0,55 y 1,0, respectivamente) y las recomendaciones del citado documento español sobre realización de BH y tratamiento de la HCC, se puede mejorar la indicación del tratamiento de la HCC en aquellos CP con dificultades para realizar BH o bien cuando los internos la rechazan. Todos los presos infectados por genotipos 2 o 3 del VHC serían candidatos al tratamiento de la HCC y la presencia de FH indicada por los índices APRI o FIB-4 seleccionaría a aquéllos en los que no debe retrasarse el tratamiento. En los internos infectados por genotipos 1 o 4 del VHC la presencia de un APRI superior o igual a 0,55 o un FIB-4 superior o igual a 1,0 indicaría la necesidad de realizar una BH o justificaría el tratamiento de la HCC, en caso de que ésta no pudiera realizarse. Con estos puntos de corte entre un 8 y un 10% de los internos recibirían tratamiento sin presentar ningún grado de FH en la BH. La mayor limitación de ambos índices bioquímicos es su baja S diagnóstica ya que no se identificó a aproximadamente un 40% de los pacientes infectados por genotipos 1 o 4 y con algún grado de FH. En estos casos, debe ofrecerse a los pacientes la realización de otra prueba diagnóstica de FH, bien invasiva (BH) o no invasiva (elastografía hepática o algún otro índice bioquímico).

Con las recomendaciones del documento español sobre el tratamiento de la HCC en el medio penitenciario y la utilización de modelos accesibles, baratos y fáciles de calcular como el APRI y el FIB-4 se evitaría un porcentaje importante de BH en los internos con HCC y facilitaría su tratamiento en los CP españoles. La introducción de otras técnicas no invasivas de evaluación del grado de FH como la elastografía hepática (FibroScan®)25,26 pueden mejorar la capacidad predictiva de estos modelos bioquímicos cuando se utilicen de forma conjunta27. La aplicación de estas técnicas no invasivas evitará algunas BH en pacientes con HCC, ayudará al clínico a decidir la indicación del tratamiento y puede resultar útil para monitorizar la evolución de la FH en los pacientes con HCC.