Dado que existe una clara asociación entre hipotiroidismo y riesgo de infertilidad1, es necesario que las mujeres con hipotiroidismo que buscan embarazo se hallen adecuadamente tratadas. Se ha recomendado un nivel de TSH <2,5mUI/l para garantizar el eutiroidismo2,3. Sin embargo, del 24 al 43% de las mujeres medicadas con levotiroxina (LT4) pueden presentar TSH elevada en la primera consulta durante el embarazo4,5, con los riesgos que ello implica6. Se propuso, por lo tanto, incrementar con 2 comprimidos más por semana (aproximadamente 30%) la dosis que recibían, apenas se tome conocimiento del embarazo7,8. No obstante, ello puede no ser suficiente9,10 y el eutiroidismo alcanzarse tarde, en el tercer trimestre9. Por esto, se ha sugerido anticipar el incremento de LT4, realizándolo previo a la concepción11,12. Alcanzando un nivel de TSH menor a 1,2mUI/l, el 83% de las pacientes no tendrá que incrementar la dosis durante el embarazo, evitando los riesgos de un tratamiento inadecuado12.

El hipertiroidismo (H+) clínico no impide la concepción, pero puede condicionar severas consecuencias materno-fetales y neonatales13-18. Esto no ocurre con el H+ subclínico. Por lo tanto es prioritario normalizar los niveles de T4 y T3 preembarazo (E)19. Los antitiroideos (AT) constituyen el tratamiento de elección. Son más empleados en mujeres con H+ leve a moderado, TRAb discretamente elevados y bocio pequeño. Metimazol (MMI) y propiltiouracilo (PTU) son igualmente eficaces en el control del H+20,21. Si bien infrecuentes, se reportaron malformaciones específicas asociadas al uso de MMI22-24 y, recientemente, otras menos severas, asociadas a PTU25 en el primer trimestre y hepatitis fulminante/insuficiencia hepática severa de aparición atemporal vinculadas a PTU26 (ver pregunta 7). La situación ideal, aunque no siempre posible, sería lograr el eutiroidismo preconcepción suspendidos los AT. En mujeres con gran bocio, T4, T3 y TRAb muy elevados, incumplidoras o refractarias a los AT estaría indicado un tratamiento ablativo. Aunque la cirugía tiene riesgo de hipoparatiroidismo, los TRAb se normalizan más rápidamente tras tiroidectomía total que tras 131I (70% vs. 25% negativos a los 18 meses)27.

Mujeres en edad fértil con TSH >2,5 y <4,2mUI/l son en su mayoría eutiroideas28,29; en aquellas con aTPO+, el riesgo de aborto puede duplicarse30-32. En un subgrupo de dichas mujeres, con valores de TSH en el rango mencionado y factores de riesgo (tabla 1), podría existir hipotiroidismo subclínico (HSC)33, a tal punto que guías recientes3 han sugerido tratamiento con LT4, que podrá suspenderse si no se logra el embarazo o luego del parto. Para definir el tratamiento, además de confirmar el valor de TSH y medir aTPO, puede ser útil la realización de la prueba de TRH, en caso de contar con la normatización de la misma1. Se observó mayor porcentaje de recién nacidos vivos34 y menor frecuencia de abortos y partos prematuros35 en mujeres eutiroideas aTPO+ tratadas con LT4, aunque otros estudios no mostraron resultados concluyentes36. Pacientes eutiroideas aTPO+ en plan de fertilización asistida mostraron el doble de riesgo de aborto que las aTPO–37,38. Estudios recientes retrospectivos30,39observaron mayor tasa de embarazos exitosos cuando el procedimiento fue realizado con TSH < de 2,5mUI/l, sugiriendo lo conveniente del tratamiento con LT4, mientras que otros no encontraron diferencia en la tasa de embarazos con TSH en rango de 2,5 a 4,2mUI/l33,40.

La evaluación de la función tiroidea durante el embarazo requiere rangos de referencia (RR) específicos para cada trimestre41, para cada método42, aplicables a poblaciones yodo-suficientes, sin autoinmunidad tiroidea y acordes a la etnia43. Guías internacionales3,44 basadas en diversos trabajos45-48(tabla 2) recomiendan que si no existieran rangos propios disponibles para TSH deberían usarse los siguientes RR: primer trimestre: 0,1-2,5mIU/l; segundo trimestre: 0,2-3,0mIU/l, y tercer trimestre: 0,3-3,0mIU/l. Sin embargo, publicaciones recientes42,43,49-55 han encontrado que el percentil 97,5 para el límite superior de TSH durante el embarazo podría ser más alto que el descrito en las guías (tabla 3) y, por lo tanto, si se aplicaran los criterios anteriormente mencionados, un porcentaje no despreciable de pacientes podría ser tratado innecesariamente52,53,56 (tabla 4). En Argentina, la información es limitada al respecto, aunque presentaciones en congresos nacionales e internacionales avalan esa tendencia57-59 (tablas 5 y 6). En cuanto a T4L, la variación metodológica usando inmunoensayos es aún mayor que para TSH60, pudiendo sus niveles ser menores que los de la no embarazada en el segundo y tercer trimestres. La medición de T4T puede usarse —de manera alternativa o complementaria— cuando se cuente con RR para el embarazo58-61 o se aplique el factor de conversión de 1,5 por cambios en TBG2,3,44,60.

El hipotiroidismo puede originar eventos adversos en el embarazo: aborto, prematuridad, hipertensión gestacional, etc.63-65. Ello se observa más frecuentemente en el hipotiroidismo clínico (HC) (T4L o T4T baja para el trimestre con TSH elevada o TSH mayor de 10 independientemente de la T4)44. Aunque existen controversias66, se admite que también el HSC (T4L o T4T normal para el trimestre con TSH mayor del percentil 97,5) puede producir eventos adversos63,67,68, más frecuentemente en mujeres con aTPO positivos35,69. A pesar que la evidencia es escasa70, el tratamiento con LT4 debería lograr el eutiroidismo lo antes posible durante el embarazo para prevenir dichas complicaciones63,68,71. Las dosis recomendadas no son precisas y están basadas en la opinión de expertos9,72,73. En un reciente trabajo se sugiere emplear 1,2 a 1,4μg/kg/día de LT4 para pacientes con HSC, dependiendo de la TSH basal, y 2,3μg/kg/día para pacientes con HC. El 89% de los HSC y el 77% de los HC alcanzaron el eutiroidismo con esas dosis sin movimientos adicionales74. Otro trabajo similar ha confirmado estas observaciones75.

La hipotiroxinemia aislada se define con T4L o T4T por debajo del percentil 2,5 (o del 10 de acuerdo a otros autores) con TSH dentro del rango de referencia76. La T4L puede ser más baja que el límite inferior de la no embarazada en el segundo y tercer trimestres, y ello puede llevar a errores diagnósticos en ese período (ver pregunta 4). La hipotiroxinemia es más frecuente en áreas yodo-deficientes77 y, además, las embarazadas no siempre mantienen la ingesta de yodo recomendada por la OMS (250mcg/día)78. Un estudio realizado en el noroeste argentino (NOA) en 627 gestantes sin patología tiroidea, durante el primer trimestre, mostró que el 79% de ellas no llegaba a cubrir los requerimientos de ingesta de yodo79. La hipotiroxinemia materna al inicio de la gestación no parece ocasionar alteraciones obstétricas80, pero ha sido relacionada con alteraciones psiconeurointelectuales del niño: disminución del coeficiente intelectual, defectos motores y del lenguaje, etc.81-84. En relación con el tratamiento, 2 trabajos realizados en España han demostrado el efecto beneficioso en los test psicométricos de los hijos de madres hipotiroxinémicas que recibieron yodo en el embarazo temprano vs. los niños del grupo control85,86. En cuanto al uso de LT4, un estudio doble ciego demostró que tanto el tratamiento del hipotiroidismo como el de la hipotiroxinemia aislada no mejoraron la función cognitiva en los niños evaluados a los 3 años de edad87, aunque el tratamiento pudo haber comenzado demasiado tarde, luego de la semana 12. Una reciente guía de la ETA sugiere, aún sin evidencia firme, la posibilidad de tratamiento con LT4 en la hipotiroxinemia aislada descubierta en el primer trimestre, no así en caso que el diagnóstico sea más tardío88.

Conocidas las severas consecuencias para la salud materno-fetal (F) / neonatal (NN) del H+ clínico 13-14, los AT deben indicarse de inmediato para normalizar las hormonas tiroideas. La vinculación de MMI con embriopatía específica22,23 (atresia coanas/esófago: OR 1823-2289; malformaciones mayores asociadas a MMI 4%, en controles 2%90,91) y de PTU con hepatotoxicidad severa/letal (1/10.000 población general, al menos 5 casos durante embarazo)26,89,9 determinaron que las últimas guías3,44 recomienden iniciar PTU o cambiar MMI por PTU durante el primer trimestre, volviendo a MMI finalizado el mismo. Publicaciones recientes no demostraron disminución de la tasa global de malformaciones con este cambio89, y evidenciaron que también el PTU puede provocarlas, aunque menos severas que con MMI25. La mayoría de estas malformaciones se observaron cuando los AT se administraron hasta la semana 6-10 de gestación25,93. Por otra parte, la imprecisión en la equivalencia MMI/PTU21(1/10, 1/15 o quizás más) podría desequilibrar la función tiroidea.

Las dosis iniciales de MMI son variables (usualmente 10-30mg/día), dependiendo de la severidad del H+. Para lograr el objetivo terapéutico (T4L cercana al límite superior del RR de la no embarazada con TSH que puede permanecer suprimida94), la dosis de AT a emplear dependerá de los niveles de T4L y de los de TRAb medidos a partir de la semana 18-20. Valores normales o ligeramente elevados de TRAb en madres que requieren AT hasta el parto, se asocian con más frecuencia a TSH F/NN elevada, evidenciando que la dosis de AT materna fue excesiva para el feto95,96. Por el contrario, TRAb muy elevados y altos requerimientos de AT97 maternos permiten inferir que dichos TRAb pueden condicionar H+ F. Los parámetros ecográficos fetales98 (ver pregunta 8) contribuirán a decidir la dosis de AT a emplear.

El H+ F debe sospecharse cuando existan niveles elevados de TRAb (habitualmente >3-5 veces3,44,99 el límite superior del rango de referencia) a partir de la semana 20 en madres con H+ activo o en remisión, antecedentes de pérdidas F/NN e H+ NN previo. Como predictor de H+ F, un nivel de corte de TRAb de 50% medido por ensayo de primera generación (equivalente a 10UI/l utilizando ensayo de segunda generación con receptor de TSH humano100) tiene un VPN >99%97,101, mientras que el VPP es solo de 40-55%97,101 porque algunas madres con TRAb muy elevados no tienen hijos H+. Además de los TRAb, una FCF >160 latidos por minuto (lat × min) sostenida98 y datos ecográficos a partir de la semana 20: bocio (signo precoz)98, RCIU, aceleración de la maduración ósea (núcleo femoral distal visible antes de la semana 31)98 e insuficiencia cardíaca avalarían el diagnóstico. Debido a su pasaje placentario, la administración materna de MMI constituye el tratamiento del H+ F. Madres eutiroideas o bajo LT4 postablación con sospecha de H+ F deberán recibir MMI 10-25mg/día, con el agregado o ajuste de LT4 para evitar el hipotiroidismo materno (única situación de tratamiento conjunto de MMI y LT4 durante el E). El H+ NN puede presentarse desde el nacimiento (taquicardia, bocio, exoftalmos, irritabilidad, no ganancia de peso, etc.) o posteriormente si recibió AT prenatal. Los rangos de referencia neonatales102 figuran en la tabla 7. El H+ NN se trata con MMI 0,5-1mg/kg/día y propranolol 0,5-1mg/kg/día ajustando las dosis hasta la depuración de los TRAb, habitualmente antes de los 4 meses103.

El hipotiroidismo central neonatal (HCEN) podría afectar a hijos de madres H+ con tratamiento insuficiente o nulo106-108 en magnitud similar al H+ NN107. El exceso de hormonas tiroideas maternas (y/o fetales, en caso de existir H+ F) a partir de la segunda mitad del embarazo impediría la maduración del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo-fetal, condicionando una supresión prolongada y reversible de la TSH F106,107,109. Se diagnostica por niveles neonatales de T4L<0,9ng/dl, T4 <8mcg/dl con TSH inapropiadamente normal (generalmente <8mUI/l)106,107,110 o suprimida, patrón precedido por una fase de eutiroidismo o H+ en el 40-50% de los casos107,110. La abolición del pico de TSH a las 24h110 y la prueba de TRH hiporrespondiente (en casos dudosos) confirmarían el diagnóstico. Los RR de las hormonas tiroideas y TSH en infantes y neonatos102 se muestran en la tabla 7. Confirmado el diagnóstico, se requiere tratamiento con LT4 en dosis de 5-6μg/kg/día o 25-50μg/día, en ocasiones por tiempo prolongado para minimizar el riesgo de daño neurológico. El HCEN no se detecta en la pesquisa NN que solo mide TSH, por lo cual su frecuencia puede estar subestimada. Para prevenirlo se requiere del diagnóstico temprano y adecuado tratamiento del H+ materno, lo que aboga en favor de la pesquisa universal en el embarazo.

Diversas sociedades de endocrinología3,44,111 han recomendado la pesquisa de disfunción tiroidea con TSH en mujeres con factores de riesgo de presentar tiroideopatía (tabla 1), aunque algunos de sus integrantes se inclinaban por la pesquisa universal3. Aun aceptando evaluar grupos de riesgo, la edad mayor de 30 años ha sido cuestionada112,113 y se admite que un 30-80% de las disfunciones podrían no ser detectadas114-116. Algunos estudios costo-efectivos117-119 avalarían la pesquisa universal; otros trabajos que no analizan dichos aspectos, no la justifican68. En nuestro medio, no se han realizado aún trabajos de costo-efectividad probablemente por la complejidad que ello implica120. Recientemente se ha considerado que la pesquisa universal estaría justificada para la detección de HC88 por su impacto adverso indiscutido y una frecuencia (2 a 3 por 1.000) que supera en mucho a la del hipotiroidismo congénito121. Existen en nuestro país resultados aún no publicados acerca de la prevalencia de disfunción tiroidea clínica y subclínica detectada por pesquisa universal122. Si la TSH se hallara por encima de valores de corte (ver pregunta 4), o inhibida, podría solicitarse T4 libre (o total) para determinar si la disfunción es clínica o subclínica. La determinación de aTPO cuando la TSH es elevada no sería imprescindible, ya que está recomendado el tratamiento del hipotiroidismo aun con aTPO negativos (ver recomendación 1 de la pregunta 5). Si la TSH resulta inhibida y la T4 libre o (total) elevada, solicitar determinación de TRAb.