El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune de compromiso multiorgánico y curso crónico1. En el Perú se estima que existían aproximadamente 50 casos por cada 100.000 habitantes para el año 20092. Su fisiopatología se caracteriza por la muerte celular y la expresión del material genético que estimula al linfocito B y a las células dendríticas, lo que conlleva la formación de autoanticuerpos y citoquinas y la eventual pérdida de la autotolerancia3, siendo la interleucina 6 (IL-6) la que complementa el daño tisular4. Junto con la IL-6, se presenta la interleucina 1β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral (FNT), los cuales estimulan la producción hepática de la proteína C reactiva (PCR)5. Además, durante el proceso inflamatorio hay aumento de proteínas plasmáticas (inmunoglobulinas, fibrinógeno y alfa globulina), las cuales elevan la velocidad de sedimentación globular (VSG)6. Tanto la PCR como la VSG son reactantes de fase aguda (RFA) presentes en esta y otras enfermedades, incluyendo también procesos infecciosos.

Durante la fiebre por actividad lúpica existe un mayor aumento de la VSG que de la PCR, y durante la fiebre por infección el aumento de la PCR es superior al de la VSG7, lo que se explica por la supresión directa de la PCR por el interferón alfa8, por la disminución de producción de la PCR por los hepatocitos9, por los anticuerpos anti-PCR10 y por los polimorfismos de la PCR relacionados con el LES11. Algunos estudios han empleado los valores de la PCR y la VSG para diferenciar los procesos infecciosos de los inflamatorios en pacientes con LES. En un estudio realizado en los Países Bajos en 1990 se reportó que la PCR mayor a 6mg/dl durante la actividad del LES sin serositis asociada, era indicativa de infección en todos los casos (2 años de seguimiento de 71 pacientes con LES)12. Otro estudio, llevado a cabo en Los Ángeles, California en el año 2011, demostró que una PCR mayor a 6mg/dl era también indicativa de infección, con una especificidad del 84% y sensibilidad del 55%13, mientras que, en un estudio realizado en Michigan en el año 2018, la razón de VSG/PCR menor o igual a 2 estuvo asociada con infección, y la mayor o igual a 15 con actividad14. En cuanto a la actividad, en el año 2018 se reportó en Alemania que un VSG parámetro (VSGp) mayor o igual a 2 tiene una especificidad del 85% para detectar actividad de enfermedad15, usando la fórmula VSG/(edad/2) para los varones y VSG/([edad+10]/2) para las mujeres.

Hasta el momento, en el Perú no se han encontrado evidencias documentadas o un estudio con diseño metodológico orientado a valorar el uso de PCR y VSG para diferenciar infección versus actividad en pacientes con LES y fiebre. Es relevante estudiar esto en la población peruana, por los polimorfismos genéticos existentes que pueden traducirse en manifestaciones de los RFA diferentes a lo reportado previamente en otras latitudes. Estos nuevos resultados complementarían la evidencia internacional disponible y permitirían ofrecer una herramienta diagnóstica acorde con la población peruana, a fin de guiar mejor el tratamiento. Por ello, se plantea este estudio de precisión diagnóstica en pacientes con LES y fiebre hospitalizados, con el objetivo de determinar la utilidad de la PCR y la VSG para discriminar infección versus actividad de LES.

Se estudiaron 4 reactantes de fase aguda (VSG, VSGp, PCR y razón VSG/PCR) para determinar sus propiedades de precisión diagnóstica y diferenciar procesos infecciosos de inflamatorios en pacientes con LES y fiebre. Hasta donde se sabe, se trata del primer estudio de este tipo en el medio peruano.

El porcentaje de población femenina (85%) fue similar al reportado en metaanálisis previos (86,57%)20, lo que demuestra que la población peruana es similar a la de otros medios. En este estudio se encontró que la PCR más alta perteneció al grupo de fiebre solo por infección, con media de 19,79mg/dl (DE: 12,35), hallazgo compatible con reportes previos realizados en diferentes poblaciones: Michigan en el 201814, California en el 201113 y Corea del Sur en el 201221, los cuales también demostraron un aumento de PCR en LES con infección. Esto se explica porque los agentes patógenos externos estimulan el aumento de la IL-6, lo que aumenta la producción hepática de la PCR5. La razón VSG/PCR más alta perteneció al grupo de fiebre solo por actividad, hallazgo compatible con un estudio realizado en Alemania en el 201715. En el presente estudió se adoptó la hipótesis de que durante la actividad de LES se producen anticuerpos anti-PCR (que lo inhiben), y el aumento de proteínas plasmáticas inflamatorias hace que se incremente la VSG8–11. Los complementos C3 y C4 fueron significativamente más bajos en el grupo de fiebre solo por actividad, hallazgo ampliamente conocido.

La actividad más frecuente fue renal (52,5%), seguida de serosa (22,5%), lo que difiere de la literatura, en la que predominan la cutánea (69,8%) y la articular (58,4%)22. La infección más frecuente fue la neumonía (25%), seguida de cutánea y musculoesquelética (10%), diferente de la infección urinaria, reportada como la principal en estudios similares23. La diferencia se debe a que solamente se incluyó a pacientes hospitalizados, lo cual excluye cualquier actividad o infección menor (que no comprometa órgano blanco). La mayoría de los pacientes correspondió al grupo de fiebre por infección y actividad (42,5%), hallazgo que se sustenta con la hipótesis de un mecanismo pivotal propuesto por A. Doria (Italia, 2008), de acuerdo con la cual la infección es una causante de actividad de LES, pero también constituye una complicación del LES24. Por un lado, la infección gatilla la inmunidad mediante mimetismo molecular, como por ejemplo en el caso del Epstein-Barr virus25, producción de superantígenos y alteración de la apoptosis, entre otros26,27. Por otro lado, la baja expresión del receptor de complemento en eritrocitos, células B y neutrófilos, así como el déficit de la lecitina de unión a manosa y el empleo de inmunosupresores, confieren susceptibilidad a infecciones24 de diferentes tipos, entre estas, comunes, crónicas y oportunistas28.

En este estudio, con referencia al análisis comparativo con la causa de fiebre dicotomizada, se encontró que la PCR≥5,4mg/dl tiene un área bajo la curva de 0,86 (especificidad del 85,7% y sensibilidad del 76,9%) para identificar procesos infecciosos con o sin actividad como causa de fiebre, en tanto que la razón VSG/PCR≥21,42 tiene un área bajo la curva de 0,83 (especificidad del 84,6% y sensibilidad del 78,6%) para identificar a una actividad de LES. En cuanto a la PCR, nuestro resultado tuvo mejor desempeño que el reportado en California (2011) con valor para infección >6mg/dl (área bajo la curva de 0,75, sensibilidad del 55% y especificidad del 84%)13. En este último estudio admitieron resultados de VSG y PCR dentro de la misma semana y no limitaron la muestra a solo pacientes febriles. Es de suponer que la inclusión de pacientes exclusivamente con fiebre y resultado de PCR y VSG dentro de los 3 días próximos a la infección optimizó el resultado del presente estudio. Se obtuvo un punto de corte de PCR para infección más bajo que el reportado en Alemania (2017) —PCR 7,2mg/dl15—, en los Países Bajos (1990) —PCR 6mg/dl12— y en Michigan (2014) —PCR 11,2mg/dl14—, y una razón VSG/PCR más alta que en Michigan (≥15 para actividad de LES14).

El menor punto de corte de PCR se podría explicar porque se incluyó a pacientes con coexistencia de infección y actividad dentro de la categoría de pacientes «con infección». Esto apoya la teoría de inhibición de PCR en caso de actividad y su relación con la etiopatogenia de la enfermedad29. Adicionalmente, ningún paciente con serositis en la casuística de este estudio perteneció al grupo de «fiebre solo actividad», lo que probablemente redujo el valor global de la PCR en ellos30. Además, el análisis empleó la variable de fiebre dicotomizada, con la finalidad de priorizar la detección de infección con o sin actividad, ya que ello implica un cambio terapéutico que incluye antibiótico y orienta la necesidad inmediata del empleo de inmunosupresores.

Por otro lado, el desempeño de VSG y VSGp fue pobre (área bajo la curva de 0,53 y 0,47, respectivamente) para identificar el proceso infeccioso. En cuanto a la VSG, en la literatura no se encuentra consenso sobre su utilidad. En Alemania, en el año 2017, no se encontró variación significativa de la VSG con infección, actividad o ambas en el LES15; en Israel se encontró un aumento del VSG durante la actividad31; en Maryland (2013) se observó una asociación entre el aumento de VS≥25mm/h y aumento del Sytemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Sledai)32, y en Corea del Sur se presentó aumento de la VSG asociado con infección versus actividad (41,26 versus 25,21mm/h)21. En cuanto a la VSGp, en Alemania se demostró que el VSGp>1,1 tenía una sensibilidad del 68,2% y una especificidad del 62,5% para identificar actividad de LES15. Queda demostrado que el VSG tiene resultados muy dispersos y poco consistentes. Esto se debe a que se trata de un reactante de fase aguda que varía según la edad33, la raza34, las proteínas plasmáticas35 y la anemia, entre otros36. El número de sujetos incluido impidió parear la variable con los mencionados factores confusores.

La búsqueda de nuevas herramientas para discriminación diagnóstica conlleva muchos desafíos y exhibe varios vacíos. Por ejemplo, debido tanto a la heterogeneidad biológica de las manifestaciones de las causas de fiebre en estos pacientes, como a que ningún sistema de clasificación es 100% perfecto, siempre se encuentran casos de pacientes con LES que no elevan la PCR estando infectados, como también aquellos que la elevan sin tener infecciones. Esto se manifiesta en que ninguno de los indicadores evaluados (sensibilidad, especificidad y valores predictivos) alcanza el 100% y representa parte de las dificultades para discriminar infección de actividad. En otro ejemplo, en una revisión sistemática del año 2017, a pesar de los resultados alentadores para anti-DNA de doble cadena, anticuerpos anti-C1q y estimulador de linfocito B, no se pudo obtener conclusiones consistentes para definir cuál es el mejor de ellos37; además, su disponibilidad es limitada en nuestro entorno. En cuanto al C3 y al C4, con sugerentes hallazgos en el presente estudio, algunos autores señalan que su utilidad como biomarcador de actividad es inconsistente38, lo que hace necesario buscar otras alternativas como la razón VSG/PCR.

El presente estudio tiene limitaciones y fortalezas. Entre las principales limitaciones se reconoce inicialmente el tamaño de la muestra, así como usar datos de historias clínicas. Estos últimos no sesgan en forma importante los resultados y, por el contrario, se vinculan con el amplio periodo estudiado (10 años), involucrando un equipo médico con amplia experiencia en uno de los principales hospitales de referencia del Perú, que son definitivamente fortalezas del estudio. Con respecto a la población estudiada (dividida en casos con fiebre por algún proceso infeccioso c/s actividad y casos con fiebre solo por actividad), esta solo incluyó a pacientes hospitalizados, lo que inevitablemente perfila que los casos exhiban una infección o actividad más severas, con mayor respuesta inflamatoria y, en consecuencia, potencialmente polarizando los valores de PCR y VSG para infección y actividad, respectivamente. La no existencia de sujetos con serositis en el grupo de fiebre solo por actividad también podría acentuar esta polarización y diferencia entre ambos grupos y es también una limitación. Sin embargo, es la propia condición de paciente hospitalizado lo que permitió medir oportunamente el PCR y el VSG, lo cual se convierte a su vez en una fortaleza del estudio. Finalmente, una fortaleza adicional del estudio es el hallazgo de ciertos marcadores de discriminación que ameritan seguir explorándose en futuras investigaciones clínicas, como es el caso de los complementos C3 y C4.

En conclusión, con los hallazgos presentados se ofrece, en el contexto peruano, una nueva ayuda al diagnóstico para paciente con LES y fiebre admitidos para estudio y manejo. Se sugiere hacer una búsqueda activa de infección oculta en cualquier paciente con LES y fiebre, especialmente si cuenta con PCR≥5,4mg/dl. Del mismo modo, se sugiere valorar el oportuno manejo de inmunosupresores si la razón de VSG/PCR≥21,4.

Las bases de datos generadas o analizadas durante esta investigación se encuentran disponibles mediante el autor corresponsal, por medio de solicitud razonable y justificada.

Esta investigación fue financiada por los investigadores mediante recursos propios o el apoyo de las instituciones a las cuales están vinculados. Dichas instituciones no tuvieron injerencia en el diseño del estudio, la recolección de datos, el análisis y la interpretación de los datos, la redacción del artículo o la decisión de enviarlo para su publicación.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.