El importante desarrollo de las sociedades occidentales ha propiciado el envejecimiento de la población. En contrapartida, este hecho está relacionado con el incremento de la incidencia de las enfermedades neurodegenerativas, lo que origina un importante impacto social y económico.

Sin embargo, esta realidad afecta de forma desigual a los individuos que componen las sociedades modernas. Mientras algunos disfrutan de una longevidad acompañada de un envejecimiento saludable, con sus capacidades físicas y cognitivas conservadas, otros en mayor o menor medida, sufren un deterioro físico y enfermedades neurodegenerativas que condicionan el envejecimiento, produciendo discapacidad y acortando la supervivencia.

El componente ambiental parece tener un papel importante en la longevidad, pero resulta insuficiente para explicar las diferencias entre los individuos que envejecen en un entorno común. Estas diferencias obedecen a múltiples factores (hábitos de vida, enfermedades, situación económica, accidentes, etc.) entre los que la genética contribuye a explicar el 15-30% de nuestra supervivencia y envejecimiento1–4. La influencia de los factores genéticos es aún mayor en el último tercio de la vida (pasados los 60 años de edad)5 y en algunos aspectos relevantes del envejecimiento como el rendimiento físico, la función cognitiva y el envejecimiento óseo1–10.

A lo largo de la última década se han realizado importantes avances sobre la relación existente entre la genética y la longevidad. Las investigaciones realizadas en organismos modelo han permitido asociar genes candidatos con rutas biológicas vinculadas a la longevidad. Por una parte, los trabajos en invertebrados son diversos, aunque el organismo que más ha aportado al conocimiento del envejecimiento, la longevidad y los procesos de reparación del ADN es Caenorhabditis elegans (C. elegans)11–13. Igualmente, los trabajos realizados en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster (D. melanogaster) son destacables, habiéndose encontrado nexos con C. elegans. Así, se ha podido observar que los factores de crecimiento de insulina tipo 1 (IGF-1) y la influencia del estrés oxidativo afectan de forma determinante a la longevidad14–18. Con el objetivo de intentar crear un puente entre el hombre y los invertebrados se ha estudiado el ratón como modelo de envejecimiento, y algunos de los datos obtenidos parecen ser correlativos a los reflejados en lo estudios de C. elegans y D. melanogaster16. Estos estudios en diferentes modelos de envejecimiento, han puesto de manifiesto la existencia de genes homólogos entre humanos y animales, por lo que su estudio tiene el potencial para proporcionar información sobre la longevidad19–21, en lo que parece un cruce entre los mecanismos de regulación de la vía de señalización Ins/IGF-1 (insulina/factor de crecimiento de insulina tipo 1) y la regulación de las vías de señalización de las especies oxígeno reactivas (ROS)22,23.

Las tecnologías de genotipado masivo, los estudios de asociación de genoma completo (Genome Wide Association Studies [GWAS]) desarrolladas en los últimos años, han supuesto un gran avance en el análisis de la relación existente entre los polimorfismos encontrados en todo el genoma y la prolongación de la vida humana. Varias publicaciones recogen los metaanálisis realizados con estos estudios sin haber encontrado una asociación significativa de ningún gen con la longevidad24–26.

Sin embargo, Sebastiani et al publican en 2010 un trabajo no incluido en los metaanálisis anteriores, ofreciendo datos diferentes. Tras estudiar el genoma de 1.055 centenarios y 1.267 controles, encuentran 150 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) relacionados con la longevidad y con la supuesta capacidad para predecirla27, aunque estos resultados deben ser replicados en poblaciones diferentes.

Respecto a las enfermedades neurodegenerativas, destaca el incremento de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) al aumentar la edad. Las formas familiares están vinculadas con alteraciones en la proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2), como han recogido múltiples trabajos realizados en la última década. La vinculación entre ciertos genes y EA esporádica queda recogida en la website Alzgene, en forma de metaanálisis de la mayoría de los trabajos publicados hasta la fecha en relación a la EA, inclusive los últimos GWAS. Como resultado de estos análisis, la website propone una lista, encabezada por el gen APOE28.

Sanders et al (2010) han propuesto recientemente la hipótesis de que las variantes génicas que tienen una vinculación con la longevidad guardan una relación con la neuroprotección29. Sería posible, por tanto, que las personas longevas sin EA sean portadoras de ciertas variantes génicas de longevidad y de neuroprotección, no presentes en longevos con Alzheimer.

Con el objetivo de evaluar que variaciones genéticas pueden estar relacionadas con la longevidad y las enfermedades neurodegenerativas, particularmente la EA, hemos realizado, en primer lugar, una selección de 13 genes candidatos a partir de la literatura. Así, se han incluido genes relacionados con la regulación transcripcional (FOXO3 [Gen ID: 2309] y SIRT1 [Gen ID: 23411]), el movimiento de proteínas al interior de la mitocondria (TOMM40 [Gen ID:10452]), el transporte de lípidos (APOE [Gen ID: 348], CETP [Gen ID: 1071] y CLU [Gen ID: 1191]), endocitosis (PICALM [Gen ID: 8301]), metabolismo de neurotransmisor (COMT [Gen ID: 1312]), respuesta inmune (CR1 [Gen ID: 1378] e IL-6 [Gen ID: 3569]), metabolismo glucosa (PCK-1 [Gen ID:5105] y ZNF224 [Gen ID:7767]), vasoconstricción (ACE [Gen ID: 1636]).

Estos genes están interconectados funcionalmente con la longevidad, la EA o con ambas, como se señala en la figura 1.

Figura 1.

Interconexión funcional de los genes estudiados.

(0.07MB).

FOXO3, es regulado por SIRT-1 como respuesta al estrés oxidativo, lo que incrementa la capacidad de FOXO3 para detener el ciclo celular y aumentar la resistencia al estrés oxidativo, así como la inhibición de inducir la apoptosis30. Polimorfismos en TOMM40 parecen estar condicionando la edad de inicio de la EA, independientemente del alelo 4 de riesgo de APOE (APOE¿4), el mayor factor de riesgo para la EA esporádica31,32. APOE está relacionado con un mayor depósito de placa de beta-amiloide y deterioro de los mecanismos de reparación33,34, mientras que SIRT-1 parece estar relacionado con la supresión de la producción de beta-amiloide y la neuroprotección35,36, por lo que tienen efectos opuestos sobre la apoptosis. La apoptosis neuronal, la liberación y acción de neurotransmisores afecta a la transmisión de lo estímulos nerviosos. PICALM esta relacionado con el tráfico vesicular37, esencial en la liberación de neurotransmisores como la dopamina que es degradada por la enzima codificada por COMT38,39.

CETP y CLU, al igual que APOE, pueden interaccionar con lípidos. CETP esta relacionado con los niveles de HDL en plasma40, mientras que CLU participa en el intercambio de lípidos entre las apolipoproteínas41,42. Además, ha sido relacionado con la protección contra la toxicidad de beta-amiloide in-vitro, a diferencia de APOE, y la respuesta inmune al igual que CR1 e IL-643–45. IL-6 está relacionado con la disminución de la expresión de PCK1, represión que afecta al metabolismo de la glucosa, al igual que hace ZNF22446–51. La expresión de IL-6 parece estar condicionada en algunos casos por la acción proinflamatoria de ACE52–54.

En segundo lugar, con objeto de caracterizar el grado de variación genética en estos genes, se ha establecido un conjunto de SNPs representativos de una región del genoma con alto desequilibrio de ligamiento (tagSNPs) que incorpora la información genética poblacional extraída del proyecto HapMap55, así como las variantes descubiertas que parecen relacionarse con la longevidad y demencia, que recogemos en la tabla 1.

Actualmente el proyecto cuenta con 112 participantes. Se están incluyendo sujetos activamente por dos investigadores de dos residencias diferentes del País Vasco. Las características de los individuos incluidos se presentan en la tabla 2.

El grupo de personas con edad superior a los 90 años es cada vez más numeroso en las sociedades desarrolladas. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa es la edad. Esto origina que entre las personas nonagenarias las enfermedades neurodegenerativas afecten al 50% de los sujetos, siendo la más frecuente la EA.

Frente a esta realidad se encuentra un verdadero paradigma, las personas longevas que disfrutan de un envejecimiento saludable. Con objeto de dar explicación a los procesos que rodean a la longevidad, diversos estudios realizados en modelos animales han permitido obtener una valiosa información sobre la implicación de algunos genes. En algunos casos esta vinculación se ha podido trasladar a estudios en humanos, si bien, son necesarios más estudios específicos para encontrar nuevos genes relacionados con la longevidad.

Paralelamente, el estudio de los genes implicados en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas centra actualmente un importante número de recursos científico-tecnológicos. Fruto de estos esfuerzos se ha podido observar que ciertos genes asociados a la longevidad son protectores de procesos neurodegenerativos, como la EA.

Por ello, el estudio de un grupo de personas nonagenarias representa una oportunidad de conocer la influencia de la dotación genética en la longevidad y los procesos neuroprotectores/neurodegenerativos. Conocer qué alelos pueden estar infra/sobre representados en este grupo, puede poner de manifiesto alguna posible vinculación con la longevidad. De igual modo, al comparar los nonagenarios con EA con aquellos libres de enfermedad, se pueden observar vinculaciones entre alelos con la protección o el riesgo. Asimismo, la información asociada de los participantes permitirá crear subgrupos, según factores ambientales, lo que permitirá observar interacciones entre ambiente y variaciones genéticas en el desarrollo de un envejecimiento saludable.

El presente proyecto de investigación se encuentra en ejecución. Los datos de asociación con la longevidad que sean obtenidos podrán servir de base para futuros estudios de comparación con otras poblaciones. En el caso de confirmarse será necesario por último, estudios in vitro o in vivo para demostrar la pérdida o ganancia de función debido a la variación genética identificada.

En cuanto a las limitaciones de este tipo de estudio se concretan en dos aspectos principales. Por una parte, la dificultad de obtener una muestra de personas longevas bien caracterizada. En parte esta limitación se subsana gracias al conocimiento que les proporciona a los investigadores participantes el seguimiento continuado de sus pacientes en las residencias. Sin embargo, esto genera un sesgo en la recogida de muestras al reducirlo al ámbito institucional, máxime cuando la mayoría de las personas nonagenarias no están institucionalizadas. Por ello, los investigadores del presente proyecto intentarán extender la recogida a sujetos nonagenarios no institucionalizados, supeditada a la obtención del historial clínico.

Por otra parte, aunque se ha utilizado la información del proyecto HapMap55, las frecuencias alélicas y haplotípicas en personas nonagenarias tienen un carácter prospectivo, por lo que las estimaciones en la proporción de las frecuencia haplotípicas son solo orientativas.

El estudio de la variabilidad genética de las personas nonagenarias nos puede dar información sobre la implicación de determinados alelos en la longevidad y la neuroprotección.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.