Entre enero de 2007 y diciembre de 2010, 7 centros pertenecientes al Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) (www.cibersam.es) reclutaron 307 pacientes pediátricos y adultos atendidos consecutivamente en sus instalaciones clínicas a los que se les prescribía un ASG por primera vez o con una historia de prescripción pasada de ASG por un período no superior a 10 días. También se reclutó una cohorte de 150 controles sanos emparejados por edad y sexo con el grupo de pacientes. La tabla 1 muestra el número de pacientes y controles incluidos en el estudio por centro participante.

Los pacientes se reclutaron en salas de urgencias, unidades de hospitalización y consultas externas. Los criterios de inclusión para los pacientes eran: a) presencia de un trastorno psiquiátrico según criterios DSM-IV15, b) capacidad para otorgar consentimiento informado por escrito (por parte de los participantes y de sus padres o tutores legales cuando procediese), y c) ser pacientes naive (prescripción por primera vez de un ASG, o, en caso de haber recibido tratamiento antipsicótico en el pasado, con una duración del tratamiento no superior a 10 días). El diseño inicial del estudio SLiM solo contemplaba la inclusión de pacientes con una primera prescripción de risperidona, olanzapina o quetiapina. Más adelante, este criterio fue ampliado y se permitió la inclusión de pacientes con una primera prescripción de cualquier otro ASG. El tratamiento concomitante con estimulantes, estabilizadores del ánimo, antidepresivos, agentes anticolinérgicos y benzodiacepinas/hipnóticos también estaba permitido. El único criterio de exclusión en los pacientes era la presencia de una enfermedad médica grave.

Los controles sanos se reclutaron entre el círculo de amigos, compañeros y vecinos de los pacientes. Los criterios de inclusión para controles eran: a) ausencia de un diagnóstico psiquiátrico según criterios DSM-IV15 y b) capacidad para otorgar consentimiento informado por escrito (por parte de los participantes y de sus padres o tutores legales cuando procediese). Los criterios de exclusión eran a) presencia de una enfermedad médica grave, y b) tratamiento actual o previo con algún medicamento antipsicótico. Los controles fueron compensados por su tiempo con una tarjeta regalo de 25 € en cada visita.

La figura 1 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de reclutamiento. De los 415 pacientes y los 153 controles identificados inicialmente, un total de 307 pacientes y 150 controles cumplían los criterios de inclusión y completaron la evaluación inicial. De estos, 163 pacientes y 133 controles finalizaron el período de seguimiento de 6 meses. Los motivos de retirada del estudio fueron: negativa a continuar, pérdida de seguimiento, interrupción del ASG (solo en los pacientes), muerte y otras razones (se registraba la razón). El cambio o la adición de un nuevo ASG durante el seguimiento no se consideraron un motivo de retirada.

Figura 1.

Diagrama del flujo del procedimiento de reclutamiento y seguimiento del estudio

APG: antipsicótico de primera generación; ASG: antipsicótico de segunda generación.

aMuerte causada por complicaciones de demencia previamente diagnosticada.

(0.32MB).

El estudio SLiM es un estudio observacional, prospectivo de 6 meses de duración en el que se realizaron 4 visitas de evaluación (al inicio del estudio, a las 6 semanas, a los 3 y a los 6 meses) tanto a los pacientes como a los controles. En el mismo centro/unidad que se reclutaba a cada paciente participante, se realizó al inicio del estudio una evaluación completa que incluía el registro de datos demográficos, clínicos y de diagnóstico; escalas clínicas, historia de tratamiento psicofarmacológico y efectos secundarios; un estudio antropométrico y cardiovascular y la recogida de muestras de sangre en ayunas y orina. Posteriormente, se estableció contacto telefónico con los sujetos y se realizaron las mismas evaluaciones a las 6 semanas, y a los 3 y 6 meses en un contexto psiquiátrico ambulatorio. En estas visitas se añadió una revisión del diagnóstico y del tratamiento farmacológico en curso, así como una evaluación de los cambios en psicopatología global. Teniendo en cuenta los datos antropométricos, cardiovasculares y analíticos, y basándose en criterios establecidos, se determinó en cada visita la presencia de resistencia a la insulina16 y de síndrome metabólico17–19. Se cumplimentó una hoja de finalización para cada participante una vez realizada la última consulta. En dicha hoja se registraba la fecha de la última consulta y los motivos de retirada (cuando procedía). La tabla 2 resume las evaluaciones realizadas y el organigrama de visitas y del estudio.

Se diseñó un protocolo «ad hoc» para la recogida de datos demográficos. Se registraron la edad, el sexo, la raza, el estado civil, y el nivel educativo y ocupacional de cada participante (o de su padre/madre o tutor legal si se trataba de un menor de 18 años).

El diagnóstico fue realizado por psiquiatras experimentados siguiendo criterios DSM-IV15 a través de una entrevista clínica y de la revisión de la historia clínica de los participantes. Además, se registraron los antecedentes médicos de cada participante (incluyendo historia de diabetes mellitus tipos 1 y 2), antecedentes familiares de diabetes mellitus tipos 1 y 2 o hiperlipidemia, antecedentes personales y familiares de trastornos psiquiátricos, número y duración de las hospitalizaciones (para los pacientes), resultado de la prueba de embarazo y uso/abuso de sustancias. También se registró la historia de tratamiento psicofarmacológico y somático de cada participante, incluyendo las dosis, cambios de dosis y fechas de inicio e interrupción de cualquier tratamiento previo o actual. Las dosis de antipsicóticos se transformaron a equivalentes de clorpromazina y las dosis actuales y acumuladas se calcularon en cada visita20,21.

El estudio antropométrico fue realizado por profesionales de enfermería experimentados. El peso (en kg) y la altura (en m) se determinaron en cada visita con el mismo instrumental: báscula SECA GMBH & Co., modelo 797, en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) y en el Área de Psiquiatría Universidad de Oviedo (APUO); báscula de Año Sayol, modelo Atlántida, en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP) y en el Hospital Universitario Ramón y Cajal (HURC); báscula digital Soenhle 7831 en el Hospital Universitario de Santiago Apóstol (HUSA); analizador de composición corporal BF-350, Tanita Corporation, en el Hospital Universitario 12 de Octubre (HU12O); OMROM BF-500 en el Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCUV). Con estos datos se calculó el índice de masa corporal (IMC) de la siguiente manera: peso (kg)/altura (m2). Puesto que el IMC varía en función de la edad y el sexo, su valor fue ajustado para dichas variables mediante una conversión a puntuaciones z (z-score). Para los niños y adolescentes, el IMC se ajustó por edad y sexo siguiendo gráficas normativas españolas22. Para los adultos, las puntuaciones crudas fueron transformadas a puntuaciones z basándose en el IMC del grupo de control del mismo sexo en cada visita. El perímetro abdominal se midió con una cinta métrica flexible, colocada por encima del borde superior de las crestas ilíacas. La masa grasa corporal total se midió en cada visita con el mismo dispositivo de impedancia bioeléctrica: OMRON BF-500 en HGUGM, APUO, HUSA, HURC y HCUV; OMRON BF-511 en HSCSP; Tanita BF-350 en HU12O. En cada visita, se preguntó a los participantes si estaban siguiendo un régimen dietético y si habían experimentado cambios en el apetito o en la ingesta de alimentos desde la última visita. También se registró información sobre la actividad física (horas semanales de ejercicio físico durante la semana anterior). Para la evaluación del ECG se utilizó un Cardioline Delta 1 Plus digital ECG, Versione Base (Renco, Italia) en HGUGM, un Cardioline AR600ADV ECG (Cavareno, Italia) en APUO, un Philips M1772A ECG (Andover, MA, EE. UU.) en HSCSP, un Philips Page Writer Trim I ECG (Eindhoven, Países Bajos) en HUSA, un Philips Page Writer TC30 ECG (Andover, MA, EE. UU.) en HURC, un Cardiovit ECG AT-2, Schiller AG (Baar, Suiza) en HU12O y un Nihon Kohden Cardio FAX V Ecaps 12 (Rosbach, Alemania) en HCUV. Por último, se midió la tensión arterial (TA) y la frecuencia cardíaca. Para niños y adolescentes, los valores de TA crudos fueron transformados a percentiles siguiendo las directrices de la International Task Force para TA23.

Las escalas de Impresión Clínica Global de Gravedad24 (ICG-G) y de Impresión Clínica Global de Mejoría (ICG-M)24 fueron cumplimentadas por psiquiatras experimentados. Estas escalas evalúan la gravedad y la mejoría, respectivamente, de la sintomatología global mediante una escala de 1 a 7. Son escalas especialmente útiles en estudios longitudinales, ya que proporcionan una medida ordinal repetida del estado clínico global del participante.

Dichos psiquiatras administraron asimismo la escala del Impacto del Peso sobre la Calidad de Vida (IWQOL-Lite)25 y la escala Udvalg for Kiniske Undersogelser (UKU)26 en todas las visitas del estudio. La escala IWQOL-Lite es una escala autoaplicada con 31 elementos que analizan el impacto del peso en la calidad de vida, y consta de una puntuación total y de una puntuación para cada una de las 5 subescalas (estado físico, autoestima, vida sexual, estrés en la comunidad/en público y trabajo). La escala UKU es una escala integral que consta de un total de 54 elementos (divididos en 4 categorías) que pueden ser puntuados del 0 al 3, y está diseñada para evaluar los efectos secundarios generales de los psicofármacos.

El personal de enfermería extrajo muestras de sangre venosa en 7 tubos de polipropileno con EDTA y de suero, por la mañana (entre las 8:00 y las 10:00) en ayunas. Dichos tubos se almacenaron a una temperatura de 4°C. Una de las muestras de sangre fresca fue enviada al departamento de bioquímica de cada centro, donde se realizaron las determinaciones bioquímicas pertinentes, incluyendo determinado de perfil lipídico, glucosa, hemoglobina glicosilada A1 (HbA1c) y niveles de insulina. En todos los centros participantes, las determinaciones de glucemia, colesterol total, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicéridos fueron realizadas mediante procedimientos enzimáticos con un analizador químico automático. La determinación de HbA1c fue realizada mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los niveles de insulina fueron determinados mediante inmunoanálisis por detección de quimioluminiscencia. El departamento de bioquímica de cada centro participante registró los datos bioquímicos de acuerdo con los criterios preestablecidos de normalidad (mínimo y máximo) para cada parámetro. Los valores de referencia de cada centro fueron registrados y las determinaciones individuales fueron corregidas y homogeneizadas para su incorporación en una base de datos común.

Tanto para los pacientes como para los controles, otro de los tubos de sangre venosa fue centrifugado (2.000g × 10min, a temperatura ambiente) tras un tiempo de almacenamiento de una hora. Las muestras de suero resultantes fueron cuidadosamente trasladadas a tubos de suero y almacenadas a una temperatura ≤ −20°C hasta su envío al laboratorio de bioquímica del centro coordinador (HGUGM), donde se realizaron determinaciones (por duplicado) de niveles de adiponectina y leptina mediante técnicas de enzimoinmunoensayo ELISA (ELISA-leptina humana [ref: RD191001100], ELISA adiponectina humana [ref: RD195023100], de Biovendor Laboratorio Medicine Inc., Brno, República Checa). Todas las determinaciones bioquímicas fueron realizadas por un bioquímico experto del centro coordinador con entrenamiento previo en las diferentes técnicas.

En cada visita y para cada paciente, una de las muestras de suero almacenadas fue enviada al laboratorio de bioquímica del centro coordinador (HGUGM), donde un bioquímico experto con entrenamiento previo en la técnica de HPLC llevó a cabo la determinación de antipsicóticos en suero mediante la utilización de un sistema de HPLC Waters 2695 (Alliance HPLC system, Waters Corp. Milford, MA, EE. UU.). Los analitos fueron separados en una columna Agilent Eclipse XDB C-18 (150 × 4,6mm i.d., 5μm) con una guarda-columna Eclipse XDB C-18 de 4,6 × 12,5mm, siguiendo el protocolo descrito en Zhang et al.27. Esta técnica semicuantitativa proporciona una medida indirecta de la adherencia del paciente al tratamiento con ASG en cada visita (a través de la obtención de un resultado «positivo» o «negativo» en la prueba HPLC).

Para cada participante, una de las muestras de sangre recogidas fue almacenada a una temperatura de ≤ −20°C hasta su envío a la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona. Allí, un experto genetista previamente entrenado realizó tanto el procesamiento de ADN (codificación, almacenamiento y extracción, mediante la utilización de un kit de extracción comercial) como la genotipación. Los genes candidatos seleccionados para el estudio de farmacogenética del estudio así como sus SNP y MAF se muestran en el material complementario de la versión electrónica (anexo A). Dichos genes candidatos relacionados con los mecanismos de acción de los ASG, el control del apetito, la regulación homeostática y el aumento de peso y fenotipos relacionados (por ejemplo, la obesidad) fueron seleccionados en base a estudios previos de asociación y estudios GWAS (del inglés, Genome Wide Association Study)28–35. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de dichos genes fueron seleccionados en base a la literatura previa disponible así como al programa SYSNPS (www.sysnps.org). Dichos SNP fueron únicamente seleccionados por el programa SYSNPS si eran considerados TagSNP del gen candidato y presentaban una frecuencia del alelo menor (MAF) > 0,2. Este criterio MAF fue elegido con objeto de aumentar el poder estadístico.

El genotipado fue enmascarado en cuanto a la pertenencia a grupo paciente o control y en cuanto al tipo de tratamiento ASG recibido. El polimorfismo 5-HTTLPR (gen SLC6A4) fue genotipado siguiendo un protocolo estándar36. Los SNP rs6265 (gen BDNF) y rs1049353 (gen CNR1) fueron genotipados mediante ensayo Taqman 5’-exonucleasa. El resto de SNP fueron genotipados mediante PCR cuantitativa competitiva, mediante la utilizacón de sondas aleloespecíficas con detección de señal FRET. En una submuestra de individuos seleccionada de forma aleatoria, se llevó a cabo un segundo estudio de genotipación para confirmar el patrón de reproducibilidad.

En cada visita y para cada participante, se recogieron muestras de orina y se realizó un análisis de orina rutinario, además de una prueba de detección de tóxicos en orina y una prueba de embarazo (cuando procediese). La detección de anfetaminas, cannabis, cocaína, opiáceos, benzodiacepinas y barbitúricos se realizó mediante inmunoanálisis en HGUGM, HSCSP, HU12O, HUSA y HURC; mediante espectrofotometría (de punto final) con luz monocromática en APUO; y mediante cromatografía en capa fina en HCUV.

Teniendo en cuenta los datos antropométricos y cardiovasculares, se estableció para cada participante y en cada visita la presencia o ausencia de síndrome metabólico. Para participantes adultos, la definición de síndrome metabólico fue establecida en base a la declaración conjunta de la AHA/NHLBI19. En el caso de niños y adolescentes, dicha definición se estableció siguiendo una adaptación de los criterios de Cook et al., 200317, y Correll y Carlson, 200618. Estos criterios agrupan los factores de riesgo más relevantes para el desarrollo de enfermedad cardiovascular: obesidad abdominal, glucemia en ayunas elevada y/o diabetes, alteraciones del perfil lipídico e hipertensión arterial (tabla 3).

Tanto en los participantes niños y adolescentes como en los adultos, la resistencia a la insulina fue estimada mediante el índice HOMA-IR16, que se calcula fácilmente a partir de una sola determinación de niveles insulina y glucosa en ayunas (tabla 3).

Con el fin de integrar toda la información disponible y facilitar la gestión y explotación de datos, se creó una base de datos común. Tanto la introducción de datos como el diseño y gestión de la base de datos fueron realizadas en el centro coordinador (HGUGM).

Para la descripción de las características de la muestra al inicio del estudio, las variables continuas se expresaron en forma de media, desviación estándar (DE) y rango; y las variables categóricas en forma de frecuencias y porcentajes. Se llevaron a cabo comparaciones de los datos demográficos y clínicos de los diferentes grupos participantes en la visita basal del estudio. Los grupos de comparación fueron: pacientes (toda la muestra) frente a controles (toda la muestra), pacientes pediátricos frente a adultos, y controles pediátricos frente a adultos. Para comparar variables categóricas discretas se empleó la prueba exacta de Fisher o la de Chi-cuadrado. Dado que todas las variables cuantitativas incluidas en el análisis (edad, días de exposición previa a ASG, dosis actuales y acumuladas de ASG al inicio del estudio) mostraban un patrón de distribución no normal, se emplearon pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney) para las comparaciones. Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SPSS 18.037 y se consideraron significativas aquellas diferencias con p < 0,05. Todas las pruebas fueron de dos colas.

Las características demográficas y clínicas basales de los 307 pacientes (71 pediátricos y 236 adultos) y de los 150 controles sanos (18 pediátricos y 132 adultos) que fueron incluidos en el estudio SLiM se muestran en la tabla 4. Dicha tabla incluye asimismo datos referentes a los ASG prescritos y a los tratamientos concomitantes, tanto para toda la muestra de pacientes en general como para cada grupo de edad en particular.

Un porcentaje significativamente mayor de pacientes (47%) que de controles sanos (11%) se retiró del estudio a lo largo del seguimiento. Los principales motivos de retirada del estudio se muestran en la figura 1 y en la tabla 4.

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.