La literatura neuropsicofarmacológica sobre las interacciones farmacológicas con los inductores metabólicos de los fármacos está seriamente contaminada con hallazgos falsos negativos. Se niegan sistemáticamente, o al menos se minusvaloran, los efectos de los inductores y la literatura publicada sobre fármacos antiepilépticos (FAE)1 y sobre el trastorno bipolar2 no recalca su relevancia clínica. Esta segunda parte del artículo aporta información para que los clínicos puedan compensar los errores sobre los inductores de los FAE, que aparecen en la literatura. La partei trataba el tema de los inductores potentes (tabla 1) y leves (tabla 2), aportando recomendaciones clínicas sobre la corrección del efecto de los inductores mediante la modificación de la dosis de los estratos inducidos, utilizando factores de corrección (tabla 3)1. Como la literatura de la que se dispone para el cálculo de dichos factores de corrección es altamente limitada, el autor reconoce la probabilidad de que en un plazo de 5años este artículo de revisión pueda estar obsoleto, debiendo modificarse ampliamente los factores de corrección.

Lamentablemente, pensar que los factores de corrección pueden resolver completamente los problemas de los clínicos en su intento de tratar las cuestiones complejas de la neuropsicofarmacología resultaría una simplificación. Muchas de las combinaciones farmacológicas con las que se encuentran los neurólogos y/o psiquiatras en la práctica clínica diaria no están incluidas en la tabla práctica de la partei, que refleja los factores de corrección de la dosificación (tabla 3). La partei incluye un intento conservador de reflejar la complejidad de la cuestión, mediante la descripción de inductores leves que pueden comportarse también como inhibidores (tabla 4). La parteii constituye un esfuerzo para educar adicionalmente a los clínicos acerca de la naturaleza compleja de la interpretación de las interacciones farmacológicas de los FAE mediante la aportación del conocimiento farmacológico básico para ayudarles a interpretar las interacciones farmacológicas complejas.

Aunque esta segunda parte contiene mucha más información teórica que la primera, el autor ha seleccionado la información de acuerdo a su experiencia con las deficiencias de la literatura, para enseñar a los clínicos el modo de navegar sobre las aguas turbulentas de las interacciones farmacológicas con los inductores en la neuropsicofarmacología. Utilizando este enfoque práctico, el autor presenta 7 secciones y aborda 3 cuestiones: farmacología básica, la verdadera complejidad farmacológica de las interacciones entre los fármacos, y la existencia de personas que son inusualmente sensibles a la inducción.

La farmacología básica de la inducción refleja el incremento de producción de las proteínas implicadas en los mecanismos farmacocinéticos. Los inductores incrementan el metabolismo de muchos de los fármacos neuropsicofarmacológicos metabolizados por los isoenzimas del citocromo P450 (CYP), que son las más importantes enzimas oxidativas. Los inductores incrementan a veces la actividad de otras enzimas metabólicas menos comprendidas, las uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT), que constituyen las enzimas de conjugación más importantes. Recientemente ha sido aclarado que, además de las enzimas metabólicas, otro gran grupo de proteínas farmacocinéticas denominadas transportadores, que normalmente actúan en conjunción con las enzimas metabólicas para eliminar los xenobióticos del organismo, también pueden ser inducidas. Se describe brevemente la glucoproteína P (P-gp) que es el transportador más importante. El área de la literatura que describe a los receptores nucleares está creciendo rápidamente y está comenzando a aportar algo nuestro conocimiento sobre cómo los inductores incrementan la actividad de los CYP, las UGT y la P-gp.

Para resumir, la farmacología básica representa las primeras 4 secciones: a)CYP; b)UGT; c)P-gp, y d)receptores nucleares. Las secciones quinta y sexta abordan la segunda cuestión: la complejidad de la interpretación de la inducción en pacientes sometidos a un régimen de polifarmacia (que constituye la norma en pacientes con epilepsia y trastorno bipolar). Describen, respectivamente, que deben comprenderse los efectos inductivos en el contexto de la complejidad de la farmacocinética en situaciones de polifarmacia y de las interacciones farmacológicas de tipo farmacodinámico. La séptima sección no proviene de la literatura, sino de la práctica clínica del autor. Reconoce que, en raras ocasiones, los clínicos se encuentran con pacientes que son muy sensibles a la inducción y que pueden precisar incrementos masivos de algunos fármacos.

La terminología de los CYP puede resultar confusa para los clínicos, ya que la nomenclatura de los mismos incluye un número para la familia, una letra para la subfamilia y otro número para el isoenzima específico. Las primeras 3 familias de los CYP se localizan principalmente en el hígado, y están implicadas en el metabolismo de los xenobióticos, por ejemplo los fármacos3. También son importantes para la activación y desactivación de los carcinógenos, y pueden tener cierta participación no bien entendida en el metabolismo endógeno3. Las familias de los CYP superiores a «3» parecen estar principalmente implicadas en el metabolismo endógeno de moléculas complejas incluyendo el colesterol y sus derivados, los esteroides3.

Las 3 primeras familias de los CYP forman parte de las enzimas oxidativas (tradicionalmente denominadas enzimas metabólicas de fasei). El CYP34A4 es el CYP hepático más importante, y representa más de un tercio de los CYP hepáticos. Otros 5 CYP hepáticos, el CYP1A2, el CYP2B6, el CYP2C9, el CYP2C19 y el CYP2D6, son definitivamente importantes para el metabolismo de los fármacos neuropsicofarmacológicos (tabla 5), y es posible que los clínicos que no estén familiarizados con ellos deban realizar un gran esfuerzo para aprender sus nombres y separar uno de otro, dado su nomenclatura confusa.

Existen múltiples isoenzimas CYP extrahepáticas implicados en el metabolismo xenobiótico y no incluidas en la tabla 5, aunque son menos conocidos y menos importantes. Los 2 CYP extrahepáticos más importantes pueden ser el CYP3A4 y el CYP3A5. El CYP3A4 es también el CYP más importante a nivel del intestino delgado4. El CYP3A4 del intestino delgado (con la P-gp; véase dicha sección) forma parte de lo que los farmacólogos denominan el metabolismo de primer paso. Dicho metabolismo de primer paso5 hace referencia a la disminución sustancial de ciertos fármacos al utilizar la vía de administración oral en lugar de la intravenosa (i.v.). El metabolismo a nivel del intestino y la primera vez que atraviesa el hígado es lo que se denomina metabolismo de primer paso. Aunque algunos fármacos que exhiben un metabolismo de primer paso son metabolizados por las UGT (p.ej., la asenapina), existe un consenso en cuanto a que el CYP3A4 (y la P-gp) localizadas en el intestino e hígado explican el metabolismo de primer paso para los sustratos del CYP3A4. El CYP3A5 es homóloga al CYP3A4, parece metabolizar muchos de los mismos sustratos que CYP3A4 y es particularmente importante para el metabolismo renal de los fármacos. En general, para la mayoría de los fármacos metabolizados por la subfamilia CYP3A, se cree que la contribución relativa del CYP3A5 a su metabolismo total es pequeña6.

La columna de sustratos de la tabla 5 describe qué fármacos en neuropsicofarmacología7,8 son metabolizados por los 5 CYP hepáticos más importantes. Otra columna describe los inhibidores de los CYP9–13. Los inhibidores actúan normalmente fijándose al CYP e inactivando esa molécula. La tabla se centra en los inhibidores potentes que no pueden ser desplazados fácilmente por los sustratos, aunque cualquier sustrato en las circunstancias clínicas adecuadas puede comportarse como un inhibidor competitivo clínicamente relevante de sus enzimas metabolizadoras. Ciertos inhibidores de los CYP, en particular las hormonas sexuales femeninas, pueden no solo inactivar algunos CYP (el CYP1A2 y el CYP2C19), sino también hacer disminuir su síntesis12.

La tercera columna de la tabla 5 describe el nivel de inducción, que hace referencia a cuán sensible es el CYP a la inducción (véase la sección sobre la farmacocinética compleja de la polifarmacia). La siguiente columna incluye otros inductores9,14–22aparte de los FAE (véanse los CYP inducidas por los FAE en las tablas 1 y 2). No se incluye la rifampicina para los 5 CYP, ya que es un inductor promiscuo de dichos CYP (y de otras enzimas). La última columna se centra en los efectos complejos del embarazo, que pueden incrementar o disminuir la actividad de dichos CYP12,23–26.

Las UGT son las enzimas más importantes de entre las enzimas de conjugación (tradicionalmente denominadas enzimas metabólicas de faseii), siendo las principales enzimas metabólicas para una serie de antipsicóticos, FAE y benzodiazepinas (tabla 7). Las UGT han recibido menos atención y su función es menos comprendida que la de los CYP60. El conocimiento de las UGT se sitúa unos 10-15años por detrás de los CYP, hasta el punto de que la información suministrada en esta revisión sobre los efectos inductivos de las UGT es mucho menos fidedigna que la de los inductores de los CYP, y tienen mucha más probabilidad de precisar correcciones y actualizaciones en los próximos 5-10años. Los factores que contribuyen a dicha ignorancia incluyen: a)la dificultad para desarrollar métodos analíticos de medición de los glucurónidos; b)la superposición de la actividad de las UGT y la falta de sondas selectivas; c)la complejidad del ciclo de glucuronidación, que incluye la reabsorción a través del ciclo enterohepático y la participación en la desconjugación por parte de las β-glucuronidasas, que también están presentes en las bacterias del intestino, y d)los compuestos endógenos que son frecuentemente sustratos, inhibidores o inductores de las UGT; esto se produce con mucha más frecuencia que en los CYP, lo que aporta un nivel adicional de complejidad a las interacciones farmacológicas61,62.

Las UGT se localizan en la membrana interna de cara al lado luminal del retículo endoplásmico del tejido hepático y extrahepático (en particular piel, pulmones, intestino delgado y riñón), con acceso directo a los metabolitos resultantes de los CYP y otros enzimas oxidativos63. Más recientemente, algunos autores han propuesto que las interacciones proteicas pueden ser importantes para la comprensión de la función de las UGT. Las UGT pueden actuar mediante la formación de complejos de diversas UGT que actúan al mismo tiempo en los substratos de glucuronización62. Si dicha idea acaba siendo verdad, no tendría sentido tratar de establecer qué UGT específica puede ser relevante para la metabolización de un sustrato específico. Además, existe información inicial acerca de que los CYP y UGT puedan interactuar en la metabolización de los fármacos62, y que la función de las UGT puede ser fundamental para la comprensión de las propiedades fisiológicas de muchos inhibidores de los CYP64.

Las UGT transfieren el grupo glucuronil de la uridina-5’ difosfoglucuronato a muchos compuestos lipofílicos. El glucurónido resultante es más soluble en agua, menos tóxico y más fácilmente excretable que el compuesto madre. Los glucurónidos representan la mayoría del material de desecho que se encuentra en la bilis y la orina. Las UGT han evolucionado para catalizar la glucuronidación de ambos compuestos endógenos (bilirrubina, hormonas tiroideas, hormonas sexuales y serotonina) y xenobióticos (p.ej., los acetaminofenos y la morfina se eliminan fundamentalmente de este modo). La importancia biológica de la glucuronidación está limitada por las limitaciones de su investigación, aunque parece razonable postular que sirve principalmente para ayudar a la eliminación de los sustratos del cuerpo65, aunque en ciertos casos puede producir compuestos más activos o tóxicos65,66.

Los genes humanos de las UGT se clasifican en 4 familias, basadas en la identidad secuencial: la familia UGT1 de los glucuronidatos de bilirrubina y fenoles xenobióticos, la familia UGT2 de los glucuronidatos de los esteroides y ácidos biliares. Se desconoce la función de la familia UGT3A, mientras que la familia de la UGT8A tiene solo un gen humano, que puede estar implicado en la biosíntesis de membranas67. Al igual que en los CYP, cada especie parece tener sus propias UGT con diversos sustratos.

La subfamilia humana de UGT1 se deriva de un único gen, con 13 promotores/primer exon y un conjunto de 2 a 5 exones compartidos67. El ARN mensajero que codifica cada isoforma de la UGT se forma por la fusión de un tipo de exón1 con los 4 exones de los exones 2 a 5. Las mutaciones genéticas en las regiones comunes del 2 al 5 pueden originar cambios en la actividad y/o la expresión de todas las isoformas, mientras que las mutaciones genéticas del único exón1, o región promotora, afectan únicamente a la única isoforma implicada68. Por ello, pueden generarse diversas transcripciones potenciales del locus de UGT1A que contienen terminaciones únicas 5’ y terminaciones idénticas 3′, incluyendo 4 enzimas localizadas en el hígado (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4 y UGT1A9) y 3 enzimas menos conocidas (UGT1A7, UGTA18 y UGT1A10) sin expresión hepática, pero con expresión principal en los epitelios gastrointestinales69. La tabla 760,70–76 incluye una descripción de las UGT que son relevantes en neuropsicofarmacología.

La familia UGT2 tiene subfamilias que son sintetizadas por una serie de genes similares localizados en un casete en el cromosoma 4. Tres isoformas específicas olfatorias se incluyen en la subfamilia UGT2A. La subfamilia UGT2B incluye enzimas metabólicas que son responsables de la glucuronidación de los esteroides y los ácidos biliares. La UGT2B tiene 12 miembros, 5 pseudogenes (genes inactivos) y 7 genes. La tabla 7 describe las 2 mejores conocidas, UGT2B7 y UGT2B15.

La relevancia de los transportadores para el metabolismo de los fármacos y en las interacciones farmacológicas ha comenzado a comprenderse recientemente, aunque dicha comprensión se ha expandido rápidamente en los últimos 10años. Aunque algunos autores han sugerido que los transportadores deberían considerarse como la faseiii del metabolismo de los fármacos, esta terminología se sigue raramente86. Funcionalmente, los transportadores se clasifican como aquellos que median en la absorción celular de los fármacos (transportadores de absorción o influjo) y los que median en la exportación de los fármacos, o metabolitos de los fármacos, al exterior de las células (transportadores de eflujo)87.

P-gp es el transportador de fármacos mejor estudiado, pero los psiquiatras o neurólogos que revisen la literatura encontrarán que induce a confusión desde un principio, ya que los artículos utilizan 3 nombres diferentes88. P-gp fue descrita inicialmente como una glucoproteína de superficie que modificaba la permeabilidad de la colchicina en el modelo celular animal. Luego se vio que existía un exceso de expresión en las muestras tumorales que se asociaba a la resistencia a múltiples fármacos; el gen era el denominado proteína resistente a múltiples fármacos1 (MDR1). Su elevada homología con los transportadores bacterianos sugería que la P-gp es un transportador de eflujo. Los estudios inmunohistoquímicos demostraron la expresión de P-gp en tejidos con funciones secretoras o excretoras (hígado, riñón y tracto gastrointestinal) y en localizaciones de las barreras sangre-tejido, tales como la barrera hemato-encefálica (BHE). Este patrón de expresión indicaba que la P-gp puede influir sobre la respuesta y toxicidad xenobiótica. Se vio que la P-gp formaba parte de una familia muy grande de genes transportadores que se fijan al ATP, algunos de ellos implicados en los trastornos genéticos humanos86, y fue renombrada como miembro1 de la subfamiliaB del casete que se fija al ATP (ABCB1). Por tanto, los artículos sobre esta materia utilizan 3 encabezamientos para la misma proteína o gen productor de la proteína: P-gp, MDR1 o ABCB1.

P-gp juega un papel central en la absorción, distribución y excreción de una amplia variedad de fármacos. La Pg-p se expresa en diversos tejidos que incluyen: el intestino, el riñón, el hígado, el cerebro y la placenta87. Actúa como un mecanismo de defensa natural frente a diversos fármacos, limitando su absorción intestinal y penetración cerebral, y promoviendo su eliminación en la bilis y la orina. La P-gp se expresa en la membrana apical de todo el intestino, desde el duodeno al recto, con una elevada expresión en los enterocitos del intestino delgado, lo que contribuye a una reducción de la absorción de múltiples fármacos, que son sustratos de este transportador. En los hepatocitos, P-gp se localiza en la membrana canalicular, y en el riñón en el lado luminal de las células epiteliales tubulares proximales, mediando en la eliminación de los xenobióticos en la bilis y en la orina, respectivamente. En la BHE, P-gp es uno de los principales transportadores, localizándose principalmente en la célula endotelial luminal, aunque está presente en otras células incluyendo las neuronas y los astrocitos89. La función de P-gp en la BHE no se comprende bien, pero incluye sustratos con una estructura muy diferente que se fijan a más de un sitio de acción90.

El gen ABCB1 se localiza en el cromosoma7, al igual que el CYP3A4; ambos parecen tener regulaciones y sitios de acción similares y, por tanto, parecen compartir por los mismos sustratos e inhibidores, aunque pueden tener diferente afinidad hacia ellos. Es posible que la P-gp pueda ser también inducida, y que su exceso de expresión pueda originar que el fármaco en cuestión tenga una absorción gastrointestinal limitada, o una reducción de la penetración cerebral, o un incremento de la eliminación por la bilis y la orina. En el intestino, tanto el CYP3A4 como P-gp parecen actuar conjuntamente, disminuyendo la absorción de su sustrato común y contribuyendo a lo que se ha denominado el metabolismo de primer paso (véase la sección sobre los CYP).

La inducción de las enzimas metabólicas, tales como los CYP y las UGT, y de los transportadores, tales como la P-gp, se explica porque la cantidad de dichas proteínas aumenta cuando son inducidas. El incremento de estas proteínas puede lograrse incrementando la síntesis o disminuyendo la degradación. La inducción de muchas enzimas metabólicas y transportadores parece estar mediada principalmente por el incremento de la síntesis. Se conocen 2 excepciones: el CYP2E1 y el CYP2D6. La inducción del CYP2E1 parece estar mediada por un mecanismo completamente diferente al nivel posterior a la transcripción, que origina una estabilización de la proteína que demora su destrucción. El CYP2E1 tiene una vida media corta. Los inductores del CYP2E1, tales como el etanol y la isoniazida, incrementan la vida media de CYP2E1 al disminuir su degradación. Siempre se ha considerado a CYP2D6 como uno de los CYP que no puede inducirse; por tanto, es sorprendente que la actividad del CYP2D6 se incremente durante el embarazo. En un estudio reciente utilizando ratones con CYP2D6 humanizado, Koh et al.24 propusieron que durante el embarazo se produce una disminución de un represor del CYP2D6.

El incremento de la síntesis está a menudo mediado por un grupo de receptores que activan los genes en el núcleo celular, y que se denominan normalmente receptores nucleares. Como dichos receptores nucleares tienen la capacidad de fijarse directamente al ADN y regular la expresión de los genes adyacentes, se les considera factores de transcripción.

Los receptores nucleares constan de 3 grandes dominios proteicos: a)un dominio altamente conservado y vinculado al ADN que une el receptor a las regiones promotoras específicas de los genes diana; b)un dominio menos conservado vinculado al ligando, y c)una zona que reconoce otros factores y co-activadores de la transcripción104. Existe una gran comunicación entre los diferentes receptores nucleares y otros factores de transcripción105. De hecho, uno de los receptores descritos en esta sección, el receptor de aril hidrocarburos (AhR), no es un receptor nuclear sino que forma parte de otra superfamilia de factores de transcripción.

Los receptores nucleares más importantes implicados en la inducción incluyen el receptor de pregnanoX (PXR) y el receptor constitutivo de androstano (CAR). Se cree que el receptor de glucocorticoides (RG)106 y los receptores de estrógenos (RE)107 pueden estar implicados en ciertos fenómenos de inducción. Los RE pueden ser particularmente importantes en la inducción de ciertas enzimas durante el embarazo107.

Algunas familias de receptores nucleares incluyen a los receptores de esteroides (incluyendo RG y RE) y a las hormonas tiroideas que se localizan en el citoplasma, pero que se trasladan al núcleo tras fijarse al sustrato. Existen otros receptores que inicialmente fueron denominados receptores huérfanos, puesto que su función era desconocida108. PXR y CAR se incluyen en esta categoría de receptores nucleares huérfanos; sus clasificaciones oficiales respectivas son NR1I2 y NR1I3109,110.

Uno de los problemas para los clínicos que intentan familiarizarse con esta área de investigación es su complejidad. La función de los receptores nucleares va más allá de los efectos de los xenobióticos tales como los fármacos, pesticidas, contaminantes ambientales, carcinógenos o ciertos nutrientes complejos (como los flavonoides), o la toxicología y la farmacología. Los receptores nucleares participan en la fisiología básica, ya que los muchos compuestos endógenos incluyendo los compuestos biliares, las hormonas y las vitaminas, se fijan a estos receptores nucleares. De hecho, dichos receptores regulan uno de los procesos de biosíntesis más complejos, la transformación del colesterol en múltiples agentes biológicos complejos, con una estructura molecular derivada del colesterol, que incluye a los ácidos biliares, los corticoides, las hormonas sexuales y la vitaminaD. Para complicar aún más la literatura, existen ciertas diferencias importantes entre los receptores nucleares de los humanos y los roedores, lo que complica la extrapolación. Como la literatura sobre estos receptores nucleares está en su infancia, y es extraordinariamente compleja, a menudo describe información contradictoria. En resumen, esta sección aporta algunas pistas acerca del modo en que los inductores de los FAE pueden influir sobre los CYP, pero no se intenta resumir los mecanismosde inducción de la UGT o de la P-gp. Aunque probablemente estos mecanismos están controlados por los mismos receptores nucleares, la información publicada sobre las UGT o la P-gp es tan contradictoria104,111,112 que es imposible hacer un resumen coherente para los clínicos.

Este artículo incluye factores de corrección en la tabla 3, con idea de ayudar a corregir los efectos inductivos en la neuropsicofarmacología, lo que permitirá a continuación la modificación de las dosificaciones de los fármacos para aproximarse al efecto de los inductores en un paciente específico. Sin embargo, la literatura advierte que la extrapolación a un sujeto promedio es problemática, porque existe gran variabilidad de los efectos de los inductores en la población116. Lamentablemente, es preciso pero los factores de corrección son una mera aproximación, pero es mejor disponer de ellos que no tenerlos.

Esta quinta sección revisa 4 situaciones que pueden modificar los efectos inductivos: la vía no oral, los individuos ML, la presencia de inhibidores y la presencia de otros inductores.

Las vías no orales, en particular la vía intravenosa, están menos influenciadas por la inducción que la vía oral117. Las personas que carecen de una isoenzima activa, tales como los ML del CYP2D6 o del CYP2C19, no pueden ser inducidos en ese CYP del que carecen, pero otros CYP pueden ser inducidos. La risperidona es metabolizada principalmente a nivel del CYP2D6, pero su metabolismo se ve alterado en los ML a nivel de otros CYP2D6, quienes tienen aproximadamente la mitad de capacidad para metabolizar la risperidona118 y necesitan solamente la mitad de la dosis promedio119. Los inductores de los CYP no pueden inducir el CYP2D6, pero sí el CYP3A4, que es una enzima metabólica auxiliar del metabolismo de la risperidona. De hecho, en un paciente promedio de risperidona que tome inductores potentes del CYP3A4, esta isoenzima se convierte en la enzima metabólica más importante para el metabolismo de la risperidona, exigiendo que se duplique la dosis de risperidona en esa persona119. Un factor de corrección de 2 indica que la toma de un inductor potente del CYP3A4 (factor de corrección=2) en un ML del CYP2D6 (factor de corrección=0,5) se cancelan mutuamente contribuyendo a una eliminación cercana a la normal. En la realidad, los MP del CYP2D6 que toman inductores potentes del CYP3A4 tienen un metabolismo de la risperidona algo inferior al normal119.

Es difícil predecir los resultados en situaciones donde se combinan inductores e inhibidores. En el caso de la risperidona, los inductores de CYP3A4 tienen efectos más potentes que un inhibidor potente de la risperidona tal como la fluoxetina, que inhibe a ambas enzimas metabólicas de la risperidona119. En esta situación de combinación de inhibidores e inductores es mejor utilizar la MT para establecer el resultado. El nivel de inducción de la tabla 5, medido con el número de «+», puede ayudar a los clínicos. Los efectos de los inductores potentes del CYP3A4 y del CYP2B6 es masivo («4+» en la tabla 5), y mucho más importantes que los efectos de los inhibidores. La inducción de CYP1A2 es probablemente solo moderada («2+»en la tabla 5) y, conforme a nuestra experiencia con los inductores potentes de la clozapina, tiende a tener menos potencia que los inhibidores potentes tales como la fluvoxamina120. Por otro lado, la inducción del CYP2C9 y del CYP2C19 es mínima («1+» en la tabla 5) y claramente menor que el efecto de los inhibidores potentes. La fenitoína es metabolizada por el CYP2C9 y el CYP2C19, y es un inductor de su propio metabolismo, aunque estos efectos inductivos probablemente no tienen relevancia clínica. La fenitoína en concentraciones elevadas es un inhibidor potente del CYP2C9 y del CYP2C19, lo que es clínicamente relevante durante la intoxicación con fenitoína. En el caso de los fármacos metabolizados por las UGT, como la lamotrigina, los inductores potentes de los FAE requieren una duplicación de la dosis, mientras que el valproato, un inhibidor potente, requiere reducir la dosis a la mitad. La combinación de inductores potentes como la fenitoína y el valproato requiere el uso de dosis normales de lamotrigina. En esta situación puede ser más inteligente utilizar la MT de la lamotrigina, puesto que los efectos inhibitorios del valproato pueden ser más fuertes que los de los inductores74.

La literatura da pocas recomendaciones sobre el modo de predecir lo que ocurre con las combinaciones de los inductores. El autor tiene experiencia en 2 tipos de situaciones utilizando combinaciones de: a)FAE con potentes propiedades inductoras con otros inductores del CYP1A2, y b)FAE con potentes propiedades inductoras con FAE inductores leves del CYP3A4. Cuando los pacientes toman fármacos metabolizados por CYP1A2, el tabaquismo parece influir en la inducción por parte de AhR, mientras que la inducción por parte de los FAE es mediada por PXR y/o CAR. Por tanto, el hábito de fumar y los inductores de los FAE parecen tener efectos inductores aditivos e independientes120.

Cuando los pacientes toman fármacos metabolizados por el CYP3A4, el efecto de los inductores potentes tales como la carbamazepina, la fenitoína o el fenobarbital es mucho más potente que el de los inductores leves de CYP3A4 tales como clobazam, eslicarbazepina, oxcarbazepina, rufinamida o topiramato (tabla 4). En estos casos, la administración de un inductor leve cuando un paciente toma un inductor potente puede no tener efecto alguno. Por contra, el intercambio de un inductor potente tal como carbamazepina por oxcarbazepina suele asociar con una disminución de los efectos inductivos (aumentando los niveles del sustrato del CYP3A4), y en cambio el pasar de un inductor leve, tal como la oxcarbazepina, a la carbamazepina se asocia a un incremento importante de los efectos inductivos (disminuyendo los niveles del sustrato de CYP3A4). No existen muchas comparaciones en la literatura acerca de la intensidad de los inductores de CYP3A4, aunque Ohno et al.121, tras revisar la literatura utilizando un complejo modelo matemático, proporcionan algunas comparaciones de los efectos de los diversos inductores del CYP3A4. Ellos describieron incrementos de 7,7 en el metabolismo por parte de la rifampicina (450-600mg/día), 4,7 por parte de la fenitoína (300-400mg/día), 3,0 por parte de la carbamazepina (200-600mg/día), 1,4 por parte de efavirenz, un agente antirretroviral (600mg/día), y 1,2 por parte del hipérico (600-900mg/día).

Los factores de corrección (tabla 3) ayudan a los clínicos a interpretar el efecto de la adición de inductores potentes a un fármaco. La sección anterior trata de aportar a los clínicos una primera visión de la complejidad al explicar que la ruta de administración, el ser un ML, o la prescripción conjunta de inhibidores u otros inductores, influyen en los efectos inductores de los FAE. Esta sección trata de centrarse en la complejidad añadida de la prescripción en el mundo real, describiendo como ejemplos las combinaciones en pares de 3 FAE importantes: carbamazepina, fenitoína y AVP, carbamazepina-AVP, carbamazepina-fenitoína y fenitoína-AVP. El autor se ha encontrado con cientos de pacientes epilépticos y/o psiquiátricos que toman estas combinaciones, y ha visto que normalmente los neurólogos y/o psiquiatras que tratan a estos pacientes no tienen ni idea de la complejidad de estas interacciones farmacológicas, probablemente las interacciones más complicadas en neuropsicofarmacología, y las más inciertas en cuanto a su resultado.

La partei describe: a)a la fenitoína como un inductor potente de múltiples enzimas, que en concentraciones plasmáticas elevadas puede saturar al CYP2C9 y al CYP2C9, y b)a muchos de los fármacos denominados inductores leves en este artículo, incluyendo el VPA, como fármacos que pueden ser inhibidores con relevancia clínica. Por tanto, el primer nivel de complejidad es que a menudo los fármacos pueden ser tanto inductores como inhibidores. La tabla 8 trata de aportar una visión sobre la dificultad en la interpretación de estas interacciones farmacológicas, puesto que pueden combinar componentes complejos tanto farmacodinámicos como farmacocinéticos. Para manejar las interacciones farmacológicas de estos 3 FAE se deben comprender otros niveles de complejidad, sabiendo que la unión a las proteínas plasmáticas es muy importante para la fenitoína y el AVP, y a veces posiblemente relevante para la carbamazepina. Otro nivel de complejidad es que los mecanismos farmacodinámicos son también importantes para interpretar estas interacciones farmacológicas. Como este artículo de revisión se centra en la inducción, no puede revisar detalladamente las uniones proteicas o la farmacodinámica, aunque la tabla 8 proporciona una amplia descripción de los complejos mecanismos farmacológicos de estas 3 interacciones farmacológicas. Otras publicaciones previas aportan una información más amplia, incluyendo los mecanismos farmacodinámicos y las uniones proteicas74,122,123. En resumen, el autor propone que los psiquiatras y neurólogos no deberían utilizar estas 3 combinaciones a menos que comprendan a fondo los mecanismos farmacológicos que están detrás de las interacciones farmacológicas y hagan uso de la MT.

Durante los últimos 15años como clínico y asesor de pacientes difíciles en neuropsicofarmacología, el autor se ha encontrado con un pequeño número de pacientes con perfiles farmacocinéticos extremadamente raros que parecen ser altamente sensibles a los efectos inductivos, y precisan de dosis masivas de ciertos fármacos para lograr concentraciones séricas terapéuticas. Tras muchos años de consideración, el autor cree que el mejor modo de comprenderlos sería decir que son candidatos a tener perfiles genéticos inusuales a nivel de los receptores nucleares, lo que les hace extremadamente sensibles a los efectos inductivos en las diferentes rutas metabólicas.

La tabla 9124–128 incluye a 6 pacientes identificados por el autor como posibles poseedores de una respuesta excesiva a los inductores, por lo que se realizó un seguimiento de los mismos. La prevalencia de estas 6 personas raras se desconoce, aunque el autor calcula que representan entre 1/1.000 y 1/100 de los pacientes con enfermedades mentales graves. Dos de los 6 pacientes necesitaron dosis muy elevadas de los sustratos de CYP3A4 en presencia de inductores potentes de los FAE (casos1 y 3). Un paciente aparentó ser muy sensible a la inducción de las UGT y precisó dosis de lamotrigina y lorazepam extremadamente elevadas (caso5). Cuatro de los 6 pacientes parecieron tener grandes efectos inductivos secundarios al AVP, demostrados por los efectos en la MT de dicha droga (casos1 y 4), de clozapina (caso2) y olanzapina (caso3). El caso más sorprendente sobre el AVP en el que el paciente desarrolló un carcinoma renal metastásico en el contexto de una esclerosis tuberosa que requirió >10g/día de divalproex sódico para lograr concentraciones séricas terapéuticas del AVP, al administrarse conjuntamente con la fenitoína (caso6). Tres UGT (UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7) están presentes a concentraciones elevadas en los riñones71. Como se describió en la partei, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7 están probablemente implicadas en el metabolismo del VPA74.

Este artículo, dividido en 2 partes, aporta información a los clínicos para compensar la falta de atención en la literatura acerca de las propiedades inductivas de los FAE. La partei introduce la cuestión de los efectos inductores potentes (tabla 1) y leves (tabla 2), incluyendo recomendaciones clínicas para corregir el efecto de los inductores potentes mediante modificaciones de las dosis de los sustratos inducidos, utilizando factores de corrección (tabla 3).

La parteii trata de educar a los clínicos acerca de la complejidad de la interpretación de las interacciones farmacológicas de los FAE, aportando un conocimiento farmacológico básico para ayudar a mejorar su capacidad de interpretar las interacciones farmacológicas complejas.

Se revisa la farmacología básica de los CYP, las UGT, la P-gp y los receptores nucleares. Seis isoenzimas CYP (el CYP1A2, el CYP2B6, el CYP2C9, el CYP2C19, el CYP2D6 y el CYP3A4) son definitivamente importantes para el metabolismo de los fármacos neuropsicofarmacológicos. El CYP2B6 y el CYP3A4 son muy sensibles a la inducción. El CYP1A2 es moderadamente sensible, mientras que CYP2C9 y CYP2C19 son solo levemente sensibles. Por último, el CYP2D6 no puede ser inducida por los fármacos (tabla 5). Las variaciones genéticas del CYP2C9, el CYP2C19 y el CYP2D6 son suficientemente conocidas para su uso clínico. Los ML son personas que carecen de las CYP activas específicas; a pesar de que han sido identificadas para el CYP2C19 y el CYP2D6, sus frecuencias varían con la raza (tabla 6).

Las UGT son las enzimas de conjugación más importantes (tradicionalmente denominadas enzimas metabólicas de faseii). Constituyen las enzimas metabólicas principales para algunos antipsicóticos, algunos FAE y algunas benzodiazepinas (tabla 7). La literatura ha prestado menos atención a las UGT, siendo menos conocidas que los CYP60. Entre las UGT importantes para la neuropsicofarmacología están la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A4, la UGT2B7 y la UGT2B15 (tabla 7). No existe información definitiva acerca del modo en que los inductores influyen en su actividad. De igual modo, no está claro el modo en que las variaciones genéticas o los inhibidores (como el AVP) influyen sobre cualquiera de estas UGT específicas.

Otro gran grupo de proteínas farmacocinéticas, llamadas transportadores, pueden ser también inducidas. Normalmente actúan en conjunción con las enzimas metabólicas para eliminar los xenobióticos del cuerpo. La P-gp constituye el transportador más importante, siendo un componente fundamental de la BHE. Nuestro limitado conocimiento de la P-gp no puede extrapolarse la práctica clínica. Los prospectos de Estados Unidos y Europa no están de acuerdo en la relevancia de los transportadores ni en la terminología utilizada para describirlos. Además, la literatura no llega a un acuerdo acerca de qué fármacos neuropsicofarmacológicos son sustratos, inhibidores o inductores de la P-gp.

Al crecer rápidamente la literatura sobre los receptores nucleares está comenzando a aportar cierto entendimiento de los mecanismos de los inductores. La inducción de las enzimas metabólicas tales como los CYP y las UGT, y los transportadores tales como la P-gp, implica que la cantidad de dichas proteínas se incrementa durante la inducción. Dicho incremento se explica casi siempre mediante el incremento de la síntesis mediada por un grupo de receptores que activan los genes en el núcleo celular, denominados receptores nucleares. Dichos receptores nucleares son considerados factores de transcripción, ya que pueden unirse directamente al ADN y regular la expresión de los genes adyacentes. Los receptores nucleares más importantes implicados en la inducción son el PXR y el CAR. Los receptores hormonales RG y RE pueden tener también cierto papel en la inducción. AhR no es un receptor nuclear, aunque forma parte de otra superfamilia de factores de transcripción, y media en los efectos inductivos del humo del tabaco sobre el CYP1A2. La literatura ha comenzado a explorar el modo en que las variaciones genéticas en el AhR, el PXR y/o el CAR pueden explicar las diferencias entre las personas,a la respuesta a los inductores. Los receptores nucleares y el AhR parecen actuar de modo coordinado, con gran superposición de estos factores de transcripción, y con acciones amplias en los CYP, las UGT y los transportadores. Por tanto, no será fácil establecer a nivel de la inducción de las variaciones genéticas específicas a nivel de genes individuales.

La tabla 3 incluye los factores de corrección para los FAE con propiedades inductivas potentes. Sin embargo, la literatura advierte que la extrapolación a las personas es problemática, dado que existe gran variabilidad de los efectos de los inductores en la población. Las vías no orales, en particular la vía intravenosa, se ven menos influidas por la inducción que la vía oral. Los ML no pueden ser inducidos en el CYP que carecen, aunque pueden ser inducidos en otros CYP. Es difícil predecir los resultados cuando existen combinaciones de inductores e inhibidores. La literatura proporciona muy pocas recomendaciones acerca del modo de explicar lo que sucede con las combinaciones de inductores. El autor tiene experiencia con 2 tipos de situaciones que utilizan las combinaciones de: a)FAE con potentes propiedades inductoras con otros inductores del CYP1A2, y b)FAE con potentes propiedades inductoras con FAE inductores leves del CYP3A4. Cuando los pacientes toman fármacos metabolizados por el CYP1A2, el hábito de fumar parece influir en la inducción a través del AhR, mientras que la inducción por parte de los FAE es mediada por el PXR y/o el CAR. Por tanto, el tabaquismo y los inductores de los FAE parecen tener efectos aditivos e independientes. Cuando los pacientes toman fármacos metabolizados por el CYP3A4, el efecto de los inductores potentes tales como la carbamazepina, la fenitoína o el fenobarbital es mucho más potente que el de los inductores leves del CYP3A4 tales como el clobazam, la eslicarbazepina, la oxcarbazepina, la rufinamida o el topiramato (tabla 4). En dichos casos, la administración de un inductor leve cuando el paciente toma un inductor potente puede no tener efecto alguno.

La tabla 8 utiliza como ejemplo las combinaciones de carbamazepina-AVP, carbamazepina-fenitoína y fenitoína-AVP para demostrar la complejidad de ciertas interacciones farmacológicas de los FAE. Para comprender el resultado de estos 3 pares de combinaciones no solo es necesario tener en cuenta los efectos inhibitorios e inductivos, sino las interacciones farmacológicas de tipo farmacodinámico y la unión a las proteínas plasmáticas. Otras publicaciones previas dan más información, incluyendo los mecanismos farmacodinámicos y la unión a las proteínas plasmáticas, para comprender las interacciones farmacológicas en neuropsicofarmacología74,122,123.

Durante los últimos 15años como clínico y asesor de pacientes difíciles en neuropsicofarmacología el autor se ha encontrado con un pequeño número de pacientes con perfiles farmacocinéticos extremadamente raros, probablemente debido a sus perfiles genéticos raros a nivel de los receptores nucleares, que les hace altamente sensibles a los efectos inductivos de los FAE en diferentes rutas metabólicas. La tabla 9 describe a 6 pacientes, incluyendo: a)2 que precisaron altas dosis de sustratos del CYP3A4 en presencia de FAE con potentes propiedades inductoras; b)4 con grandes efectos inductivos secundarios al AVP; c)uno muy sensible a la inducción de las UGT, requiriendo dosis extremadamente elevadas de lamotrigina y lorazepam, y d)un paciente con esclerosis tuberosa que precisó tomar >10g/día de divalproex sódico para lograr las concentraciones séricas terapéuticas de AVP, al tomarlo en combinación con la fenitoína.

Ninguna organización comercial ha participado en la escritura de este documento, para su publicación. El autor reporta la ausencia de relación financiera, con intereses comerciales, durante los últimos 36 meses.