Existen evidencias que sugieren que la inflamación desempeña un papel importante en la fisiopatología de la esquizofrenia1,2. Así, se han descrito en diversos estudios cambios en los niveles de citocinas periféricas, que son proteínas involucradas en la regulación de los procesos inflamatorios, aunque su utilidad como biomarcadores fiables es aún incierta3. El metanálisis de Miller et al. (2011) observa elevación de las citocinas séricas, entre las que se encuentran la interleucina (IL)-6, IL-1β y el factor de crecimiento tumoral (TGF)-β en pacientes con un primer episodio psicótico y en aquellos con esquizofrenia que presentan una recaída aguda, normalizándose estos niveles después del tratamiento (marcadores de estado). Sin embargo, otras citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, IL-12, interferón (INF)-γ y el receptor de IL-2 soluble (sIL-2r) permanecen elevadas en pacientes crónicos (marcadores de rasgo)4. Además, se han descrito aumentos de IL-1β, IL-6, TNF-α y sIL-2r en pacientes con psicosis sin tratamiento previo5 y disminuciones significativas de IL-2 e IL-6 después del tratamiento antipsicótico6. Por el contrario, estudios realizados con pacientes crónicos con esquizofrenia identifican una concentración de IL-6 sérica más elevada, y niveles de TNF-α inferiores o similares en comparación con controles sanos (CS)7,8. Asimismo, un metaanálisis reciente encuentra cómo las concentraciones de IL-1β e IL-6, si bien disminuyen tras el tratamiento, también aparecen incrementadas en pacientes crónicos9.

También se han reportado resultados discordantes en estudios que tratan de identificar asociaciones entre las citocinas y las dimensiones clínicas10. En varios estudios realizados con pacientes con diagnóstico de esquizofrenia (SZ), el TNF-α, la IL-6 y/o el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA) mostraban una relación significativa con las dimensiones positiva11,12, negativa o cognitiva13–15. Sin embargo, otros estudios no pudieron replicar estos hallazgos. La relación entre los niveles de IL-2 y el funcionamiento cognitivo se ha observado en algunos16,17, pero no en todos los estudios15. Recientemente, una revisión sistemática de Misiak et al. (2017) concluía que los cambios en algunas citocinas podrían contribuir al deterioro cognitivo, especialmente del TNF-α, con menor evidencia de la implicación de la IL-2 e IL-618.

Una posible explicación para estos hallazgos inconsistentes puede ser el hecho de que no todos los estudios han controlado factores confusores como la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo, las comorbilidades físicas o el estrés durante la fase aguda de la psicosis19. Además, las muestras de pacientes con esquizofrenia estables no suelen ser homogéneas, ya que los pacientes se encuentran en diferentes fases de la enfermedad o en un estadio crónico tardío (>10 años)7,20. Debido a las limitaciones metodológicas observadas realizamos el presente estudio controlando los factores de confusión mencionados y seleccionando una población homogénea, esto es, pacientes cuya evolución de la enfermedad fuese inferior o igual a 10 años. Además, debido a las conocidas limitaciones de los instrumentos psicométricos que evalúan los síntomas negativos y cognitivos, y la funcionalidad, empleamos la Entrevista de Evaluación Clínica para Síntomas Negativos (CAINS), la Batería Cognitiva del Consenso MATRICS (MCCB) y la Escala de Funcionamiento Personal y Social (PSP).

El objetivo principal de este estudio ha sido determinar si los niveles de citocinas proinflamatorias en sangre periférica (TNF-α, IL-6, IL-2, IL-1β e IL-1RA) en pacientes con SZ estables, durante los primeros 10 años tras el inicio, difieren de aquellos observados en sus CS pareados, y analizar si podrían ser biomarcadores específicos de las dimensiones clínicas en estos pacientes. Otro objetivo ha sido explorar las posibles diferencias entre una fase inicial tras el primer episodio de psicosis (PEP) (0-5 años) y una etapa crónica temprana (ECT) (6-10 años).

Encontramos niveles elevados de IL-6 y TNF-α en pacientes con SZ, clínicamente estables, en sus primeros 10 años de evolución de la enfermedad, en comparación con sus CS de la misma edad y sexo. Cuando se incluyeron otros factores de confusión en los análisis (tabaquismo, IMC, perímetro abdominal, tratamientos psicofarmacológicos), el diagnóstico de esquizofrenia fue predictor de concentraciones más elevadas de IL-6, pero no de TNF-α. Además, no hay diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las citocinas entre PEP y pacientes con ECT.

La hipótesis previa de que la IL-6 es un marcador de estado4 es contraria a nuestros resultados, al igual que a diversos estudios posteriores que encuentran cómo los niveles de IL-6 permanecen elevados en pacientes estabilizados después de las recaídas7–9,27.

Menos numerosos son los estudios que investigan la vía inflamatoria de la IL-1 en la esquizofrenia, incluyendo marcadores como la IL-1RA e IL-1β. En una muestra amplia de pacientes con SZ se han detectado niveles elevados de IL-1RA28, y en otro estudio estos permanecían aumentados después de un año de seguimiento29. No obstante, un estudio anterior identificaba niveles elevados de IL-1RA en las fases agudas, pero más bajos después del tratamiento30. También se han encontrado resultados inconsistentes para otras citocinas proinflamatorias como la IL-27,17,31,32 y el metanálisis de Potvin et al. (2008), que describe niveles disminuidos de IL-2 in vitro, pero incrementados en condiciones in vivo en la esquizofrenia33. Nuestro estudio no identifica niveles significativamente distintos de IL-2, IL-1β o IL-1RA en pacientes estables respecto a los CS.

Por otro lado, nuestros hallazgos sugieren cómo niveles más elevados de IL-1β tendrían una influencia en la gravedad de la sintomatología global, y más particularmente en la sintomatología general y negativa, medida por las subescalas PANSS-negativa y PANSS-MN. Además, los niveles de IL-2 predicen la gravedad de un dominio específico de la dimensión negativa (motivación y placer) medido por la CAINS-MAP. Cabe mencionar que la IL-1β es uno de los principales reguladores de la respuesta inflamatoria y está estrechamente relacionada con la IL-2, que es inducida por la propia IL-1β34. Ambas citocinas muestran también una moderada correlación positiva en nuestro estudio (r=0,655, p<0,001). Puede resultar sorprendente que 2 escalas que evalúan la sintomatología negativa muestren una relación independiente con 2 citocinas diferentes. Sin embargo, creemos que se debe a que la subescala negativa de la PANSS mide diferentes constructos que la CAINS, dado que la CAINS-MAP se centra en el factor nuclear de la dimensión negativa constituida por los síntomas de abulia y anhedonia35.

Nuestros resultados contrastan con los estudios escasos que han encontrado una correlación inversa entre la IL-2 y la gravedad de los síntomas negativos en pacientes con SZ crónicos o resistentes al tratamiento17,36. Además, la dimensión negativa también se ha relacionado con niveles elevados de IL-1RA, IL-6 y TNF-α11,13,37, mientras que otros estudios no han replicado estos hallazgos. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio en describir una asociación positiva entre la IL-1β y la puntuación de la subescala negativa de la PANSS. Sin embargo, es importante señalar que la subescala negativa de la PANSS tiene varias limitaciones de validez, ya que no incorpora síntomas relevantes como abulia y anhedonia, e incluye síntomas cognitivos, como dificultades en el pensamiento abstracto38,39, si bien esta última limitación fue eliminada por el factor negativo de Marder de la PANSS.

Por otro lado, Liu et al. (2010) ya reportaron una correlación positiva entre la subescala de psicopatología general de la PANSS y los niveles de ARNm de IL-1β, de manera similar a nuestros resultados40.

Ninguna otra citocina mostró una correlación significativa con las dimensiones clínicas en nuestra muestra. Aunque en algún estudio se describe una influencia de las citocinas sobre el deterioro cognitivo en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia41, nuestros resultados no permiten apoyar estos hallazgos.

Finalmente, encontramos cómo la IL-2 predice la funcionalidad global. Sin embargo, pocos estudios han descrito una asociación entre las citocinas y la funcionalidad en la esquizofrenia. Por ejemplo, Hope et al. (2013) describieron un peor nivel de funcionamiento relacionado con los niveles de IL-1RA y TNF-R111, pero utilizaron la escala de Evaluación global del funcionamiento, que ha sido superada por la PSP, con una evaluación más precisa de la funcionalidad. Es importante destacar que la abulia y la anhedonia son algunos de los síntomas con mayor impacto en el funcionamiento global42, lo que respalda nuestros resultados.

Una de las principales limitaciones de nuestro estudio es la naturaleza transversal de los datos presentados. En segundo lugar disponíamos de un grupo de CS, pero no otro grupo de pacientes con diferente trastorno mental grave, como el trastorno bipolar, para poder contrastar estos resultados. Por lo tanto, no podemos concluir que la IL-6 sea específica para la esquizofrenia. Otra posible limitación es que la mayoría de los pacientes recibían tratamiento psicofarmacológico, lo que podría influir en los resultados. Sin embargo, mientras algunos estudios describen un efecto antiinflamatorio de los antipsicóticos43, Morch et al. (2016), en una muestra amplia, no encontraron ninguna influencia de los psicofármacos sobre la inflamación, y sugieren que «la asociación entre los marcadores inflamatorios y los antipsicóticos estaría causada por el propio trastorno»28. En nuestro estudio solo la IL-1β mostró una correlación positiva con las dosis equivalentes de antipsicótico, lo que probablemente refleja pacientes con una mayor gravedad clínica. Además, en nuestros análisis hemos considerado el tratamiento psicofarmacológico como un potencial factor de confusión.

Una fortaleza de este estudio es que se utilizaron instrumentos psicométricos adecuados y precisos para una evaluación clínica detallada, especialmente de los síntomas negativos, la cognición y el nivel de funcionamiento global. Hasta donde sabemos, ningún estudio previo sobre citocinas en la esquizofrenia ha empleado la CAINS, la MCCB o la PSP.

En conjunto, las alteraciones de citocinas en la SZ se describen ampliamente en las fases agudas, mientras que los resultados son menos consistentes en las fases de estabilidad. Además, existen datos publicados contradictorios sobre las citocinas y su relación con la psicopatología, que sugieren que este tema aún no está aclarado. En este sentido, creemos que el presente estudio ofrece resultados novedosos sobre posibles trastornos inflamatorios específicos del factor nuclear de la dimensión negativa (motivación y placer) asociados con la IL-2. Por tanto, la potencial implicación de IL-2 en la fisiopatología de los síntomas negativos, abulia y anhedonia, se presenta como una posible diana para el desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas.

Este estudio está financiado por una beca del Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III (PI13/02263) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

LGB ha recibido una beca de la Fundación de Psiquiatría y Salud Mental. Además, este autor ha recibido honorarios como ponente y soporte logístico para asistir a Congresos de Janssen-Cilag, Otsuka, Lundbeck y Pfizer.

MPGPG ha sido consultor y ha recibido honorarios/becas de Alianza Otsuka-Lundbeck, CIBERSAM, European Commission, Instituto de Salud Carlos III, Janssen-Cilag, Lilly, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Servier, Roche y Rovi.

LGA ha recibido honorarios de 7th Framework Program European Union.

PAMS ha sido consultor y ha recibido honorarios/becas de Adamed, AstraZeneca, Brainpharma, Bristol-Myers Squibb, CIBERSAM, Esteve, European Commission, Ferrer inCode, GlaxoSmithKline, Instituto de Salud Carlos III, Janssen-Cilag, Lilly, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Plan Nacional Sobre Drogas, Rovi y Servier.

JBG ha recibido becas de investigación y ha sido consultor/ponente en los últimos 5 años de: AB-Biotics, Adamed, Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Janssen-Cilag, Indivior, Lilly, Lundbeck, Merck, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Pierre-Fabre, Reckitt-Benckiser, Sanofi-Aventis, Servier, Shering-Plough y Shire, fondos de investigación del Ministerio de Economía y Competitividad–Centro de Investigación Biomédica en Red Área de Salud Mental (CIBERSAM) e Instituto de Salud Carlos III, Spanish Ministry of Health, Social Services and Equality —Plan Nacional sobre Drogas— y el 7th Framework Program of the European Union.

LFT, CIG, SRG, y ACM no tienen conflicto de intereses.