En 2013, la publicación de la quinta versión del Manual Estadístico para el Diagnóstico de los Trastornos Mentales (DSM-5)1 reavivó el debate acerca de la validez de las categorías diagnósticas. El Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de Estados Unidos desligó su estrategia y prioridades de investigación de los sistemas de diagnóstico categoriales en la búsqueda de dianas terapéuticas para mejorar los resultados de tratamiento2. Con dicho fin, surge el programa Criterios de Investigación por Dominios (Research Domain Criteria, RDoC), cuyo objetivo último es sistematizar la evidencia sobre la enfermedad mental para la mejora de los resultados de tratamiento.

Pese al debate generado por esta propuesta de cambio de paradigma3,4, el programa RDoC ha tenido escasa repercusión en la literatura en castellano (véase5,6). El propósito de este artículo es dar a conocer en la literatura en castellano el marco de investigación RDoC.

Los sistemas de clasificación diagnóstica de la enfermedad mental más extendidos son el Manual Estadístico para el Diagnóstico de los Trastornos Mentales (DSM) de la American Psychiatric Association (2013) y la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) de la Organización Mundial de la Salud (2011)7. Pese al éxito de estos sistemas para la homogeneización de criterios, el grado en el que los diagnósticos son clínicamente útiles para el pronóstico y la orientación del tratamiento es una discusión recurrente en ámbito de la salud mental8-10.

Se han mencionado 3críticas principales hacia estos sistemas clasificatorios: a) alta comorbilidad entre entidades diagnósticas11,12; b) heterogeneidad de las manifestaciones clínicas de pacientes con el mismo diagnóstico13,14 y c) escasa capacidad predictiva de la respuesta al tratamiento15. En el trasfondo de estas críticas, se encuentra la naturaleza casi exclusivamente descriptiva de estos sistemas clasificatorios16, en los que las entidades diagnósticas se agrupan por un consenso experto en la similitud de sus manifestaciones sintomáticas. La metodología de estos sistemas parte de la definición de trastornos que agrupan síntomas característicos como una estrategia del diagnóstico al síntoma, sin explicitar los mecanismos de disfunción que expliquen los síntomas. Así, no proporcionan dianas específicas de tratamiento, bien farmacológico o psicoterapéutico17, lo que a menudo convierte el tratamiento en un proceso de ensayo-error18.

Así, la propuesta es la matriz RDoC, una sistematización cruzada de dominios (constructos funcionales) con unidades de análisis (niveles metodológicos de estudio de sus componentes).

La tabla 2 recoge la matriz RDoC. En ella se presentan los 5grandes dominios psicobiológicos relevantes para la psicopatología. Ubicados en las filas de la matriz, estos son: a) sistemas de valencia negativa: responsables de las respuestas de protección a situaciones o contextos aversivos, que incluyen las respuestas de miedo, ansiedad, amenaza sostenida, pérdida, y frustración y retirada de recompensa; ejemplos de sintomatología asociada a este sistema podrían ser reactividad elevada al estrés o problemas de desregulación emocional; b) sistemas de valencia positiva: responsables de las respuestas de aproximación a situaciones o contextos motivacionales positivos que incluyen motivación para la aproximación, sensibilidad inicial y sostenida a la recompensa, aprendizaje por refuerzo y creación de hábitos; ejemplos de sintomatología asociada a este sistema podrían ser la pérdida de placer en actividades habituales o pérdida de energía para tareas productivas; c) sistemas cognitivos, responsables del procesamiento de información, incluyen atención, percepción, memoria de trabajo, memoria declarativa, lenguaje y control cognitivo; ejemplos de sintomatología asociada a este sistema podrían ser problemas de memoria o en funciones ejecutivas; d) procesos sociales, responsables de la mediación de respuestas en situaciones interpersonales, incluyen comportamientos de afiliación y apego, comunicación social, percepción y comprensión de sí mismo y de otros; ejemplos de sintomatología asociada a este sistema podrían ser retraimiento social o deficiente socialización y e) sistemas de activación y regulación, responsables de la activación de los sistemas neurológicos y de regulación homeostática, que incluyen los constructos de activación, ritmos biológicos y sueño-vigilia; como ejemplo de alteraciones sintomáticas en este dominio podríamos incluir problemas de sueño o problemas con los sistemas de regulación de la excitación o arousal.

En las columnas, la matriz RDoC presenta 7 componentes de estudio de estos estos sistemas: las unidades de análisis. Ordenadas de un nivel micro a un nivel más macro, van desde lo genético a lo comportamental, cada uno vinculado a una estrategia de investigación. En los niveles más básicos de análisis, genético, molecular y celular, la metodología es propia de la investigación genómica y celular. La unidad de análisis de circuitería del SNC representa medidas de actividad y respuesta de los circuitos neuronales, con metodología basada en técnicas de neuroimagen o electroencefalografía o de pruebas validadas como marcadores sustitutivos de funcionamiento de circuitos cerebrales (por ejemplo, respuesta de orientación). La unidad fisiológica son medidas de función validadas, relacionadas con reacciones neuropsicológicas, pero que no miden la actividad del circuito directamente (por ejemplo, ritmo cardíaco o nivel de cortisol en sangre). Las unidades comportamentales se centran en la conducta observable y la metodología es la propia de la investigación clínica, mediante registros sistemáticos (por ejemplo, registro de conducta observada de un niño) o desempeño en tareas (por ejemplo, aciertos y errores en tareas de ejecución continua). Finalmente, los autoinformes son registros basados en la experiencia subjetiva informada por el paciente, a través de entrevistas o cuestionarios, una metodología propia de la investigación más macro, como la epidemiológica. La columna adicional de paradigmas sistematiza en cada estudio el tipo de tareas, métodos o diseños que se utilizan para contestar una pregunta de investigación en determinado sistema y nivel de análisis. Un aspecto importante de la investigación RDoC es la insistencia en que todas las estrategias de investigación deben cruzar diferentes unidades de análisis, de forma que se obtenga evidencia concurrente en distintas unidades sobre el mismo dominio. Así, un mismo diseño de investigación obtiene datos que validan los resultados de una unidad de análisis como indicador de otras.

Un ejemplo de la metodología RDoC es el estudio de las bases genéticas de las alteraciones en memoria de trabajo en esquizofrenia de Schwarz et al. (2016)29. En el marco RDoC, el sistema objeto de estudio es el dominio de sistemas cognitivos, concretamente el constructo memoria de trabajo (ver tabla 3). Para ello, se revisan las asociaciones genéticas entre memoria de trabajo y sus correlatos funcionales. En cuanto a unidades de análisis a nivel genético, los objetivos se centran en la expresión de genes implicados en la síntesis y degradación de la dopamina (COMT, DAT1) y la proliferación neuronal (BDFN, DISC1 y NRG1). A nivel molecular se proponen como objetivos de análisis los neurotransmisores (GABA, 5-HT) y moléculas agonistas y antagonistas de receptores nerviosos dopaminérgicos (D1, D2) o glutaminérgicos (NMDA). En la unidad de circuitos del SNC encontramos estructuras neuronales implicadas en el desarrollo de las funciones ejecutivas (córtex prefrontal). Por último, en la unidad de paradigmas se propone la investigación mediante resonancia magnética funcional, test de clasificación de tarjetas de Wisconsin o tareas de recuerdo a corto plazo (tareas n-back).

Este marco conceptual conlleva que un futuro sistema de clasificación nosológico RDoC tendrá importantes diferencias con el sistema categorial. Además, desde RDoC se parte de unos supuestos epistémicos diferentes sobre la enfermedad mental. Las principales diferencias entre RDoC y los sistemas de clasificación categoriales DSM y CIE se resumen en la tabla 4.

Estas diferencias son tanto conceptuales como metodológicas. En primer lugar, RDoC sigue una estrategia guiada por los datos (de los datos al constructo). Las unidades de análisis sirven de punto de partida y los trastornos son interrupciones del funcionamiento normal que se expresan en síntomas, por lo que el modelo nosológico tiene una base explícitamente fisiopatogénica. En el marco categorial, la enfermedad se establece a partir de una observación de consenso experto sobre los síntomas que definen una (del constructo a los datos), con lo que se determina la representatividad clínica de dichos síntomas. Sin embargo, es desde la entidad nosológica desde donde se busca la fisiopatología, por lo que la diversidad de agrupaciones de síntomas puede amenazar la búsqueda de mecanismos específicos.

En cuanto a la concepción de enfermedad, RDoC parte de un enfoque explícitamente dimensional: estudia la gama completa de variación de salud a enfermedad. El continuo salud/enfermedad se ve interrumpido por una alteración en el mecanismo subyacente, el cual tiene un funcionamiento normal y disrupciones de grado. Sin embargo, el sistema y los mecanismos son comunes a todos los sujetos y pueden estudiarse en todos los individuos. Frente a ello, el marco categorial parte de la dicotomía salud/enfermedad y se centra en el estudio de la enfermedad, utilizando los individuos no patológicos como comparación.

El marco RDoC contempla la importancia de los endofenotipos, que podrían llegar a sustituir o al menos a complementar los signos y síntomas de los sistemas categoriales DSM/CIE. Los endofenotipos son fenotipos internos observables a través de mediciones bioquímicas, de imagen o de prueba de laboratorio30. Por su lado, los síntomas y signos DSM serían «exofenotipos». El concepto de endofenotipo es importante en el marco RDoC por todo lo siguiente: se asume que están más cerca del origen genético y, por tanto, su consideración puede facilitar una identificación más fiable de la base genética de los trastornos mentales; también han de ser capaces de proveer información más precisa y más válida de los sistemas biológicos de la enfermedad (como los constructos de valencia positiva y negativa)13; además, se postula que los endofenotipos son, en general, independientes del estado y, por tanto, que son identificables aun en ausencia de manifestación clínica del trastorno30; y, finalmente, puesto que muchos endofenotipos se dan en diferentes trastornos mentales, son coherentes con el enfoque transdiagnóstico de RDoC y su énfasis en la identificación de los procesos etiológicos de múltiples trastornos DSM/CIE31.

Ejemplos de endofenotipos son los relacionados con la inhibición prepulso, la memoria de trabajo o la función óculo-motriz, entre otros muchos. Todos ellos cumplirían los requisitos de ser manifestaciones anteriores a los síntomas y consecuencia de los genes o circuitos neuronales, ser marcadores biológicos con alguna evidencia de base genética y ser fenotipos internos30. El uso de endofenotipos en RDoC tiene potencial, aunque se han señalado ciertas precauciones en su análisis13.

Esto conlleva unas estrategias de estudio diferentes en cuanto a diseño. Desde RDoc se enfatiza el estudio en estrategias experimentales con individuos con diferentes manifestaciones dentro de un área de enfermedad y un grupo control de características variadas en gravedad. De esta forma se capturaría la variabilidad de salud a enfermedad. Sin embargo, en el marco categorial, el diseño típico se basa en estrategias de muestreo o asignación experimental de individuos que cumplen criterios de una determinada categoría diagnóstica y un grupo control «super-normal» sin antecedentes psiquiátricos.

El modelo RDoC parte de un modelo integrador, multidisciplinar, destinado a proporcionar una estructura que dé igual peso a los diferentes niveles de análisis19. Así, se implica en el estudio investigación genómica, fisiología, neurociencia cognitiva e investigación clínica. Todas ellas proporcionan evidencia y sirven para la generación de hipótesis. Frente a ello, en el marco categorial prima un marco explicativo de base clínica, que establece la enfermedad como unidad de análisis en la que aplicar otras metodologías de investigación que dan por preexistente una entidad psiquiátrica como enfermedad específica.

Es importante recalcar que, como marco de investigación, RDoC es ajeno a un marco nosológico, el cual es dinámico. Es decir, tanto los dominios como las etiquetas de enfermedad se consideran modificables de acuerdo con la nueva evidencia sobre mecanismos alterados. En cambio, el sistema categorial tiene un marco nosológico estático, que cambia con nuevos consensos, a menudo redefiniendo comportamientos como patológicos. Dado que este marco parte de la definición de comportamientos patológicos, y no de mecanismos, conlleva el peligro de patologización de la vida cotidiana o de sobrediagnóstico.

La propuesta RDoC no ha estado exenta de críticas conceptuales y metodológicas. La propuesta RDoC ha sido acusada de ser demasiado «abierta» como para guiar la práctica clínica y se ha señalado que la matriz es provisional y abierta a revisión32.

Una crítica importante se refiere a la validez de la propuesta de sistemas y unidades de análisis de la matriz de RDoC, así como al significado y la utilidad de los dominios en casos clínicos fuera del ámbito de la investigación27. Se ha cuestionado la capacidad de los resultados de las unidades de análisis para guiar decisiones clínicas por la dificultad de determinar que alguien es un «caso». Por otra parte, se ha cuestionado la omisión en la matriz RDoC de cualquier apreciación de la diferencia entre sano y enfermo, o la poca importancia dada al curso de las enfermedades, poniendo énfasis en los resultados de los tratamientos, por hacer que sea más difícil el proceso de toma de decisiones clínicas27. Por ello, se ha propuesto que es fundamental que RDoC diseñe un conjunto de puntos de referencia provisionales y estrategias a partir de las cuales se pueda evaluar su progreso, y comprobar su validez incremental (respecto a DSM y CIE) en la predicción teórica y de criterios externos relevantes. Estas críticas señalan que es imprescindible incluir en la evaluación de RDoC factores clínicos importantes, como la historia natural y la respuesta al tratamiento32. Aunque estos aspectos no están actualmente integrados por completo en la matriz RDoC, bajo la provisionalidad de RDoC hay una filosofía de mejora basada en la evidencia, siempre abierta a revisión. Asimismo, RDoC es una propuesta estratégica más que de contenido, por lo que la acusación de provisionalidad o falta de guía clínica puede no ser justa. Como marco de investigación nosológico y etiopatogénico3,14,20, y a pesar de que el objetivo a largo plazo es proporcionar una vía por la que los resultados de investigación puedan traducirse en decisiones clínicas28, en la actualidad RDoC tiene como objeto sistematizar la evidencia disponible.

Un segundo aspecto muy criticado de la propuesta RDoC es el de profesar un fundamentalismo biológico que excluye influencias sociales o culturales33-36: se ha acusado a esta propuesta de confundir la mediación biológica con etiología biológica13. También se ha señalado que la cercanía de RDoC con conceptos como endofenotipo37 supone una debilidad de la aproximación, ya que existe una escasa e inconsistente evidencia de que los endofenotipos medien en la relación entre los genes y los fenotipos de comportamiento13. En este sentido, es importante señalar que el marco RDoC enfatiza la integración del conocimiento sobre genes, células y circuitos neuronales con el conocimiento sobre cognición, emoción y comportamiento14. RDoC no reduce la psicopatología a causas biológicas: no entiende que la psicopatología venga causada por el SNC, sino que sucede en el SNC y, por tanto, sus manifestaciones deben ser detectables en ese nivel. En ese sentido, el enfoque original no es tanto biologicista como biopsicosocial, si bien gran parte de la investigación que fundamenta la propuesta está originada en el ámbito de la neurociencia.

En cuanto a la metodología, se ha cuestionado que sea un sistema basado en resultados y que se haya centrado en la generación de hipótesis34. En cuanto a la estrategia de investigación, señala que los resultados están amenazados por los muestreos propuestos. Dado que los estudios provienen de diferentes laboratorios con acceso a diferentes poblaciones, muestreadas de diferentes maneras y analizadas por diferentes investigadores, RDoC debe hacer énfasis en la replicabilidad. Por otro lado, se plantea que el hecho de usar pacientes con sintomatología variada y sujetos sanos puede amenazar la precisión clínica: aunque diferentes trastornos tengan síntomas similares, y aunque la etiología que subyace a estos sea diferente, puede que las medidas no sean suficientemente sensibles para considerar los trastornos como categorías separadas. RDoC desplaza su atención de los trastornos a los mecanismos, por lo que no trata tanto de encontrar un punto de corte de disfunción como un mecanismo disfuncional.

Finalmente, un último aspecto crítico importante y poco señalado del marco RDoC es que, a pesar de que no se niega la existencia de factores ambientales y del desarrollo, la perspectiva del despliegue de la enfermedad mental durante el desarrollo no es explícita en la matriz RDoC38,39. Una dificultad fundamental es que la presencia de procesos de desarrollo es ubicua en toda psicopatología y que los factores ambientales influyen a lo largo de cada momento. Por ejemplo, el estrés pediátrico puede implicar cambios neurológicos progresivos que, al acumularse, pueden dar lugar a vulnerabilidades para la psicopatología adulta. La observación transversal de síntomas clínicos no recogerá suficiente información del curso de la enfermedad. Así, se ha resaltado la necesidad de vincular la psicopatología del desarrollo como una fuente de información en RDoC40, de forma que se puedan generar explicaciones fisiopatogénicas, y de manera que ciertos trastornos podrían explicarse como el resultado final de procesos anormales de neurodesarrollo, como, por ejemplo, en el caso de la esquizofrenia41. Las influencias ambientales también tienen un efecto global, desde las influencias hormonales prenatales42 y hasta los factores de adversidad sociales43,44, que son integrables en modelos biológicos a través de factores epigenéticos. La vinculación de la vía del desarrollo con la ambiental sería un desarrollo ulterior, no solo prometedor sino necesario45, para explicar la variabilidad en manifestaciones clínicas entre población adulta e infantojuvenil en áreas psicopatológicas consideradas equitativas, como el trastorno depresivo mayor. En este sentido de integración de perspectivas de desarrollo y ambientales, se ha mencionado la importancia de la vinculación de las vías clínica y básica del proyecto RDoC con los métodos de la epidemiología psiquiátrica y ambiental46. El papel de la epidemiología moderna como disciplina se ajusta al proyecto RDoC, y aportaría la capacidad de esta disciplina para contrastar y modelizar grupos grandes de alta variabilidad en los que encontrar el rango completo de expresión dimensional con datos a lo largo de toda la vida47.

Neurociencia y psiquiatría se han desarrollado de forma paralela. Han sido separadas artificialmente por la divergencia de sus enfoques filosóficos, métodos de investigación y tratamiento. Sin embargo, la investigación de las últimas décadas deja claro que la separación de ambas disciplinas es contraproducente y seguramente arbitraria. Los avances en la comprensión de las enfermedades mentales demandan confluencia de estas 2disciplinas.

Quizá lo que mejor ejemplifica esta contraposición sean las limitaciones de los sistemas categoriales tradicionales (DSM/CIE) para orientar la investigación en tratamiento17,18. En este contexto, RDoC pretende mejorar la comprensión de la psicopatología, a través de la propuesta de un enfoque integrador que guíe la investigación de la enfermedad mental. Por el momento, el principal objetivo es identificar la relación entre disfunción biológica y alteraciones funcionales, teniendo en cuenta el desarrollo neurológico y los factores ambientales.

Bajo RDoC subyace la idea de que si la psicopatología no necesariamente empieza en lo biológico, debe expresarse en lo biológico. Tras identificar el sustrato biológico de la psicopatología, el siguiente paso es llegar a una nosología psiquiátrica que guíe los tratamientos. Sin embargo, como marco de investigación, resulta difícil prever el impacto de sus resultados. Una cuestión clave es cómo los hallazgos de RDoC se traducirán en un modelo nosológico y de diagnóstico concreto que, en última instancia, pueda guiar la práctica clínica.

Por el momento habrá que apostar por el desarrollo de programas de formación en neurociencias e investigación traslacional para lograr la integración estratégica de la investigación básica dentro de la práctica clínica y así conseguir un impacto positivo en los sistemas de salud mental y en la sociedad48.

El presente trabajo ha sido financiado por ayudas del Instituto de Salud Carlos III (ISCII) FEDER (PI16/00165) y del Comisionado para las Universidades e Investigación DIUE de la Generalitat de Catalunya (2017 SGR 452).

Todos los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses. Las fuentes de financiamiento no tuvieron ninguna participación en el desarrollo de este estudio.