Desde la psiquiatría y la psicología, ha predominado un enfoque categorial como forma de abordar y entender los problemas de salud mental1. Dicha óptica asume que las personas que comparten un diagnóstico son relativamente similares y presentan los mismos síntomas independientemente del momento evolutivo en el que se encuentren. Sin embargo, conceptualizar los trastornos mentales como entidades discretas resulta insuficiente, ya que factores que implican grandes diferencias pronósticas y terapéuticas, como, por ejemplo, el número de enfermedades comórbidas, los diferentes perfiles psicopatológicos o el grado de deterioro en el nivel de funcionamiento, no están siendo tenidos en cuenta2-6. Desde un enfoque dimensional, podría subsanarse esta dificultad, dado que permite clasificar a los sujetos a lo largo de un continuum de gravedad, estableciendo diferentes niveles en función de la manifestación del trastorno, así como de las variaciones que se producen a lo largo del tiempo.

Los modelos de estadificación clínica surgen de la combinación de ambos enfoques. En primer lugar, reconocen los atributos más representativos de los sujetos, clasificándolos en términos de todo o nada y, en segundo lugar, diferencian cuantitativamente dichos atributos mediante diferentes niveles de gravedad. El objetivo de la estadificación clínica es dividir el curso de la enfermedad en fases reconocibles que reflejen la progresión y sean relevantes para el pronóstico y el tratamiento. Por lo tanto, mediante una serie de marcadores objetivos y cuantificables se identifica el estadio de la enfermedad en el que se encuentra el paciente lo que, a su vez, permite: 1) determinar el alcance del trastorno; 2) emitir un pronóstico y 3) adoptar la estrategia terapéutica más adecuada. El objetivo final será prevenir la progresión a etapas más avanzadas, promover un retorno a fases menos graves o, incluso, la remisión completa7. Además, esta herramienta supone un avance con relación a la práctica diagnóstica convencional, dado que no solo define el grado de extensión del trastorno en un momento determinado, sino que también revela la ubicación en el continuum de su curso7.

En resumen, la aplicación de la estadificación clínica podría contribuir a alcanzar una psiquiatría de precisión, en la que se ajusten a cada persona los objetivos y las intervenciones terapéuticas más eficaces y menos dañinas8.

La noción de estadificación clínica en salud mental no es un concepto nuevo. Kraepelin, a pesar de no emplear el término, fue el primero en señalar que el curso de las enfermedades mentales parecía progresivo. Años más tarde, en 1993, Fava y Kellner9 introdujeron el concepto de estadificación clínica en el ámbito de la psiquiatría y, desde entonces, han salido a la luz una amplia gama de propuestas (ver tablas 1-3).

Una de las características que tiene que tener un trastorno para beneficiarse de un modelo clínico de estadificación implica poseer un curso clínico predecible en el tiempo10. Los estadios iniciales serán más benignos y tenderán a responder a estrategias terapéuticas más sencillas. En cambio, los estadios más avanzados precisarán herramientas terapéuticas de mayor riesgo, es decir, con mayor capacidad para producir efectos adversos o alteraciones físicas a largo plazo, así como estrategias paliativas centradas en las consecuencias y discapacidades generadas por la enfermedad11. Diversos autores1,12,13 han defendido la hipótesis según la cual el curso natural de los trastornos mentales graves se desarrolla desde un estado asintomático (en riesgo) hacia manifestaciones inespecíficas de síntomas, tales como ansiedad leve, síntomas subdepresivos y somáticos, las cuales pueden derivar finalmente en un trastorno mental específico. Asimismo, múltiples estudios han mostrado que los patrones de respuesta al tratamiento varían en función del momento evolutivo en el que se lleva a cabo la intervención terapéutica4,5,12,14.

Los modelos planteados hasta la actualidad son interesantes, sin embargo, se trata de propuestas exclusivamente teóricas. Los esfuerzos de ahora en adelante deberían dirigirse hacia su validación empírica. Además, abordan la realidad del trastorno mental de forma parcial, dado que no contemplan todas las variables que pueden tener relevancia en el transcurso del trastorno, como son el estado de salud física15,16, la calidad de vida relacionada con la salud17 o los marcadores neuroanatómicos18,19.

En las 2últimas décadas se ha considerado que la etiopatogenia del TB implica la presencia de un proceso activo de neuroprogresión que, al menos en parte, se encuentra mediado por procesos inflamatorios, de estrés oxidativo, apoptosis y cambios en la neurogénesis20-22. Dichas características lo convierten en un trastorno idóneo para beneficiarse de un modelo de estadificación clínica 20.

Asimismo, la evidencia clínica apoya su desarrollo desde estadios prodrómicos (preclínicos) hacia fases más graves y resistentes al tratamiento23. Ejemplo de ello sería la disminución del tiempo de eutimia, el aumento de la frecuencia y la gravedad de los episodios, el mayor riesgo de recurrencia y el aumento de la sensibilidad a los factores estresantes con el paso del tiempo24. Aquellos pacientes que han experimentado 10 o más episodios presentan con mayor frecuencia incapacidad laboral, peor funcionamiento y calidad de vida, además de una sintomatología más grave y persistente. El concepto de carga alostática, que hace referencia a los mecanismos fisiológicos de adaptación al estrés, permitiría integrar dichos hallazgos25-27. Además, los estudios que examinan la respuesta al tratamiento revelan que tanto los tratamientos psicológicos como los farmacológicos son más eficaces si se implementan en la fases iniciales14,28.

En los últimos años, se han propuesto distintos modelos teóricos de estadificación clínica para el TB (ver tabla 1). El primero, desarrollado por Berk et al.29, consta de 7 estadios y se centra en variables de psicopatología afectiva. Comienza con un periodo asintomático, en el que principalmente se identifican factores de riesgo (estadio 0, de riesgo incrementado), a partir del cual se puede avanzar hacia el estadio 1a (presencia de síntomas leves e inespefícicos), o bien, directamente al estadio 1b (manifestación de síntomas prodrómicos). A continuación, puede presentarse el primer episodio afectivo (estadio 2, primer episodio de trastorno del estado de ánimo. El estadio 3 (recurrencia) se clasifica en función del número y tipo de episodios: estadio 3a (recurrencia con síntomas del humor subsindrómicos); estadio 3b (recurrencia con síntomas bien definidos) y estadio 3c (múltiples recurrencias). Finalmente, en el estadio 4 (enfermedad resistente), los autores describen a pacientes cuyo curso clínico se caracteriza por síntomas persistentes y resistentes al tratamiento. Años más tarde, los mismos autores propusieron las estrategias terapéuticas más adecuadas para cada uno de los diferentes estadios11.

En 2009, Kapczinski et al.27 plantearon un segundo modelo de 5 estadios que, además de incluir psicopatología afectiva, incorporaba variables cognitivas, de funcionamiento y marcadores biológicos, y establecieron para cada estadio un pronóstico y tratamiento distinto. El modelo consta de 4 estadios: uno preclínico (estadio 0, latente) y 3 clínicos. El estadio 1 se caracteriza por la presencia de episodios del estado de ánimo separados por periodos claros de eutimia. A continuación, en el estadio 2, dichos periodos de eutimia se verían contaminados por síntomas residuales. En el estadio 3 se manifestaría un marcado deterioro cognitivo y funcional, cuyo agravamiento implicaría la llegada al estadio 4, es decir, la presencia de una absoluta incapacidad funcional. Años más tarde, en 2013, Cosci y Fava7 desarrollaron un modelo de 4 estadios similar al de sus antecesores, pero eliminando el estadio preclínico, ya que consideraron que las manifestaciones prodrómicas eran altamente inespecíficas y no permitían discriminar entre los diferentes tipos de trastornos. Duffy et al.30, en cambio, teniendo en cuenta la elevada heredabilidad del TB, vuelven a incluir un estadio preclínico definido únicamente por la presencia de antecedentes familiares de TB confirmados, y consideran a la descendencia de estos pacientes como grupo de elevado riesgo. Su modelo, además de incorporar este estadio preclínico, diferencia entre 2 subgrupos de pacientes: los que progresan a un TB clásico y los que desarrollan un trastorno del espectro bipolar (pacientes con síntomas mixtos o psicóticos). El modelo se compone de 6 estadios y, en función del subgrupo al que se pertenezca, se establecen diferentes marcadores clínicos30.

Por otro lado, sin llegar a proponer modelos concretos, se han identificado variables potencialmente útiles para clasificar a los pacientes con TB en función de la gravedad, como son el nivel de funcionamiento31,32 o los marcadores biológicos31,33-36. En concreto, se han observado alteraciones en varios parámetros inflamatorios en los estadios tardíos (III-IV) del TB: interleucinas 1 (sIL-2R)34, 6 (IL-6)31,33 y 10 (IL-10)35; receptor 80 del factor de necrosis tumoral (sTNFR80)34; factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF)33; metaloproteinasa de la matriz MMP-936 y las moléculas de adhesión intercelular 1 (sICAM-1)36 (para más información ver tabla 1).

Así mismo, Mwngi et al.18 encontraron diferencias neuroanatómicas entre los pacientes en estadio temprano, intermedio y tardío. Aquellos en estadios más avanzados presentaban mayores alteraciones cerebrales estructurales, lo que apoya la hipótesis de la neuroprogresión en el TB y la utilidad de los modelos de estadificación. En otro estudio de neuroimagen, Cao et al.19 encontraron que los pacientes en estadios tardíos tenían un menor volumen hipocampal y mayores dificultades en aprendizaje verbal que los sujetos controles. Estos estudios señalan que las alteraciones neuroanatómicas parecen ser potenciales marcadores de estadificación clínica para el TB.

Para la depresión mayor se han desarrollado modelos de estadificación clínica con 2propósitos diferentes: clasificar la progresión de la enfermedad y la resistencia al tratamiento. En esta revisión nos centraremos en los primeros (ver tabla 2), dado que los segundos se circunscriben a las depresiones resistentes.

Con estos modelos se entiende que la aplicación del modelo de estadificación en depresión podría permitir retrasar o prevenir el inicio de la enfermedad, así como aumentar el número de personas tratadas de forma adecuada, reducir la gravedad del trastorno o impedir su progresión6,37.

Fava y Kellner9 desarrollaron el primer modelo de estadificación clínica para la depresión unipolar, posteriormente actualizado en 200738. El modelo consta de 6 estadios y se basa en la sintomatología afectiva y el número de episodios. Según estos autores, la depresión comienza con una fase prodrómica caracterizada por la presencia de factores de riesgo sin síntomas depresivos (etapa 1a) o por síntomas subdepresivos que no alcanzan la gravedad de un episodio (etapa 1b). A partir de entonces, los individuos pueden presentar el primer episodio depresivo (estadio 2). A continuación, la fase residual (estadio 3) puede consistir en un periodo asintomático (etapa 3a) o en una etapa en la cual se cumplen criterios diagnósticos para un trastorno distímico (estadio 3b). El estadio 4 se caracteriza por la presencia de múltiples recurrencias (estadio 4a) y, si la distimia ha estado presente, se propone el diagnóstico de depresión doble (estadio 4b). Por último, el estadio 5 se alcanza cuando no se dan períodos de remisión y la duración del episodio depresivo es superior a los 2 años. En 2013, proponen una nueva versión7 en la que añaden el nivel de funcionamiento como variable que determina el paso entre estadios, y dividen la fase residual en 3 etapas: 1) síntomas no afectivos tales como problemas de sueño, ansiedad o disfunción sexual; 2) distimia y 3) síntomas depresivos.

En el 2008, Hetrick et al.37 proponen una adaptación del modelo de McGorry12 para trastornos psicóticos y del estado de ánimo. Dicho modelo consta de 8 estadios y tiene en cuenta los cambios en el rendimiento cognitivo y en el nivel de funcionamiento del paciente. Los 3 primeros son preclínicos y durante los 5 subsiguientes se desarrollan los síntomas característicos de un trastorno depresivo mayor (estadio 2: primer episodio depresivo; estadio 3a: remisión parcial del primer episodio depresivo; estadio 3b: recurrencia; estadio 3c: múltiples recurrencias y estadio 4: trastorno depresivo mayor grave y persistente determinado por la gravedad de la psicopatología y su repercusión fuerte sobre la cognición y el funcionamiento). Verduijn et al.39 examinaron la validez predictiva del modelo de estadificación propuesto por Hetrick37. Con dicha investigación demostraron que es razonable el uso de un modelo de estadificación basado en estadios puramente clínicos para el trastorno depresivo mayor. Sin embargo, y en contra de lo que se pensaba, el tiempo de exposición al estado depresivo parecía caracterizar mejor las etapas clínicas que el número de episodios depresivos previos.

Con relación a parámetros fisiológicos, no se encontraron investigaciones que identificaran biomarcadores capaces de discriminar la progresión de la enfermedad40. Es más, los mecanismos fisiopatológicos implicados en la etiología de la depresión no se han encontrado asociados con su progresión clínica41.

La esquizofrenia es un trastorno mental complejo de larga evolución cuyos síntomas suelen emerger durante la adolescencia y la adultez temprana. Nuestros sistemas actuales de clasificación carecen de validez diagnóstica, en particular en estas primeras fases, cuando los síntomas aún están apareciendo y no se han desarrollado lo suficiente como para ajustarse a los criterios sindrómicos existentes. Esto se debe principalmente a la dificultad para distinguir entre los cambios normativos o transitorios del neurodesarrollo y aquellos que preceden al desarrollo de un trastorno mental42. La creación de modelos de estadificación que permitan incorporar estadios prodrómicos junto con estrategias terapéuticas adaptadas posibilitaría disminuir el grado de deterioro asociado al trastorno, así como prevenir la progresión a etapas más avanzadas.

Las bases para la aplicación de los modelos de estadificación clínica en la esquizofrenia partieron de la concordancia entre los estudios neuroanatómicos del cerebro (cambios en la sustancia gris) descritos por Pantelis et al.43 y aquellos basados en la clínica por McGorry et al.12. El primer modelo teórico de estadificación para la esquizofrenia fue propuesto por Fava y Kellner9 (ver tabla 3). Este modelo consta de 5 estadios basados solo en la psicopatología. Los estadios son los siguientes: estadio 1, síntomas prodrómicos (principalmente afectivos y negativos) con limitaciones del funcionamiento; estadio 2, episodio agudo; estadio 3, síntomas residuales; estadio 4, síntomas subcrónicos (duración entre 6 y 24 meses) y estadio 5, síntomas crónicos (duración mayor de 2 años). En el 2001, Lieberman et al.44 propusieron un nuevo modelo con 4 estadios que incluía, además de variables psicopatológicas, marcadores biológicos y de funcionamiento cognitivo y social. En 2005, Singh et al.45 propusieron 5 estadios en el desarrollo de la esquizofrenia: pródromos (P1: síntomas no diagnósticos presentes en grado mínimo; P2: presencia de síntomas diagnósticos), primeros síntomas psicóticos, impresión diagnóstica de esquizofrenia y estadio crónico (diagnóstico definitivo). Previamente, Cannon et al.46 habían descrito un estadio premórbido, previo a los pródromos, en el cual se podían observar signos de retraso en el neurodesarrollo que parecían indicar un aumento del riesgo de desarrollar esquizofrenia en el futuro. Años más tarde, McGorry et al.4 desarrollaron un modelo de 8 estadios cuya novedad principal fue la inclusión de marcadores electrofisiológicos, neurobiológicos y de neuroimagen. Tras numerosas modificaciones47,48, el modelo final contempló los siguientes estadios: estadio 0, riesgo incrementado de trastorno psicótico sin la presencia de síntomas; estadio 1a, presencia de síntomas leves o inespecíficos; estadio 1b, síntomas subsindrómicos moderados; estadio 2, inicio del primer episodio psicótico; estadio 3a, remisión parcial del primer episodio; estadio 3b, recurrencia o recaída del trastorno psicótico; estadio 3c, múltiples recurrencias con mayor gravedad clínica e impacto de la enfermedad y estadio 4, enfermedad grave y persistente. En 2010, Agius et al.49 propusieron un modelo de 3 estadios basado en el impacto cognitivo, neuroanatómico y clínico de la enfermedad. Finalmente, Cosci y Fava7 plantearon un modelo que integraba las anteriores propuestas y consta de 4 estadios: 1) síntomas prodrómicos con deterioro del funcionamiento; 2) manifestaciones agudas; 3) fase residual y 4) fase crónica (de manera atenuada o persistente).

En los últimos años, encontramos varios estudios que evidencian la utilidad de un enfoque basado en el estadificación clínica para la esquizofrenia. Para empezar, en el 2016 una investigación mostró que las variaciones en la adherencia celular, en particular la molécula sICAM-1, reflejaban un modelo de estadificación bioquímico en esquizofrenia50. También, Dragioti et al.51 examinaron las diferencias que había en 3 grupos de pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia (clasificados según su edad) en la Escala del Síndrome Positivo y Negativo de la Esquizofrenia. Los resultados del estudio señalaban que el curso de la esquizofrenia parecía reflejar un proceso que va desde un funcionamiento mental coherente con conciencia de enfermedad hasta la desorganización y, finalmente, el deterioro neurocognitivo. Otro estudio reciente52 mostró que individuos con un solo episodio de esquizofrenia presentan puntuaciones menos graves en la dimensión positiva, desorganizada y en el factor de hostilidad que aquellos que han sufrido más de uno. Dichos hallazgos proporcionan apoyo empírico (validaciones parciales) a la noción de estadificación en esquizofrenia; no obstante, son necesarios más estudios que determinen marcadores clínicos y biológicos específicos para cada etapa, así como otros que tengan en cuenta la naturaleza multidimensional del trastorno.