Visão geral sobre preservação da fertilidade feminina depois do câncer

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Câncer estima a ocorrência anual de 190 mil casos novos de câncer feminino no Brasil – excluídos os cânceres de pele não melanoma –, com destaque para tumores de mama, colo do útero, cólon e reto, pulmão e tireoide. Os registros de base populacional predizem, ainda, mais de 11.840 casos novos anuais de câncer em indivíduos com idade até 19 anos, com destaque para leucemias, linfomas e tumores do sistema nervoso central.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">1</a>No cenário em que milhares de meninas, adolescentes e mulheres jovens com câncer submetem‐se anualmente a tratamentos antineoplásicos bem‐sucedidos, é possível que já tenhamos entre nós um sobrevivente de câncer na infância ou na adolescência a cada grupo de 570 indivíduos entre 20 e 34 anos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">2</a> O aumento anual na incidência de casos de câncer no mundo é de 0,3%, enquanto índices de cura aumentam cerca de 0,6% ao ano. As taxas globais de sobrevida no sexo feminino chegam a 85% para o câncer de mama em países desenvolvidos e mesmo países em desenvolvimento observam cifras próximas de 60%.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">1</a> Também considerados em geral de bom prognóstico, os tumores pediátricos respondem cada vez melhor aos tratamentos e a sobrevida média cumulativa em cinco anos atinge 62% a 77% em países europeus e nos Estados Unidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">3</a>Há muito se sabe que a quimioterapia pode levar à diminuição da reserva ovariana ou mesmo à falência funcional precoce das gônadas em mulheres jovens (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>) e à infertilidade e ao hipoestrogenismo e suas consequências. A agressão ovariana mais grave é atribuída aos quimioterápicos alquilantes, como ciclofosfamida, mostarda L‐fenilanina, clorambucil, nitrosoureias, melfalan, busulfan e procarbazina, por sua inespecificidade.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">4,5</a> Os efeitos dependem não apenas do agente em questão, mas também da dose cumulativa e da idade da paciente. Atribuem‐se lesões menos graves, que podem regredir em algum grau com o tempo, a outros agentes, como 5‐fluorouracil, metotrexate, vincristina, bleomicina, dactinomicina, etoposide e doxorrubicina.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">4,6</a> No câncer de mama, o risco de amenorreia pode variar de 6% para mulheres jovens submetidas a ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida a 70% para mulheres com mais de 30 anos submetidas a esquemas acrescentados de epirrubicina e/ou fluorouracil.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">7</a><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>A radioterapia abdominal ou pélvica com doses maiores ou iguais a 20Gy pode levar à falência ovariana em 22% das mulheres com menos de 35 anos e a cerca de um terço das mulheres com 35 anos ou mais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a> e também causar danos irreversíveis à vascularização e ao desenvolvimento uterino, esse em crianças e adolescentes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">9</a>A oncofertilidade é um campo de interesse interdisciplinar de surgimento recente, que busca mesclar os conhecimentos em oncologia e endocrinologia reprodutiva com a contribuição das técnicas de reprodução assistida para o desenvolvimento de estratégias de preservação da função gonadal e oferecer a possibilidade da maternidade (ou paternidade) biológica aos sobreviventes ao câncer.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">10</a> Este artigo pretende apresentar as estratégias de preservação de fertilidade disponíveis para mulheres sobreviventes ao câncer.Preservação da fertilidade feminina depois do câncerVárias são as ferramentas de tratamento disponíveis. A individualização é a chave para a escolha. Assim, devem ser considerados, além do tipo de câncer e do tratamento a ser feito, fatores como a idade da paciente ao diagnóstico, idade da paciente à época esperada para remissão da doença ou para a procriação, existência de parceiro sexual, tempo disponível e possibilidade de metástases, além, é claro, da quantidade de filhos já nascidos e do desejo de novas gestações.Proteção hormonalDrogas que pudessem prevenir a perda de folículos durante a quimioterapia seriam muito convenientes, pois poderiam ser usadas em qualquer faixa etária, sem necessidade de procedimentos invasivos. As drogas mais estudadas são os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRHa) que levam à supressão do eixo hipotálamo‐hipófise ovariano e à simulação do estado pré‐puberal. Questiona‐se o benefício nos folículos primordiais, já que esses não sofrem influência de gonadotrofinas. São aventados outros efeitos, como a diminuição da perfusão ovariana ou o efeito em moléculas antiapoptose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">11</a>Blumenfeld et al. detectaram uma redução de 61% para 6,7% na incidência da falência ovariana precoce em mulheres submetidas à quimioterapia combinada a análogos de GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">12</a> e, recentemente, confirmaram a eficácia de tal estratégia com um estudo no qual 96,9% das pacientes retomaram menstruações regulares, contra 63% das mulheres submetidas à quimioterapia sem a mencionada proteção.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">13</a> Apesar desses dados, o único ensaio que incluiu exclusivamente pacientes com linfoma de Hodgkin em estádios avançados tratadas especificamente com esquema BEACOPP (bleomicina, etoposida, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) demonstrou inexistência de proteção gonadal por análogos do GnRH.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">14</a>Embora um ensaio randomizado recente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">15</a> tenha demonstrado benefício do análogo do GnRH na redução da falência ovariana em pacientes com câncer de mama, uma metanálise publicada pelo mesmo grupo demonstra bem a heterogenicidade dos estudos existentes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">16</a> Além disso, outros desfechos além da amenorreia, como a diminuição da reserva ovariana, não são contemplados na maioria dos trabalhos.Embora leve a resultados controversos, o uso dos GnRHa ainda é uma estratégia praticada, pois, além de permitir abordagem imediata, não demanda a existência de um parceiro sexual, não afeta tumores hormônio‐dependentes e não requer estrutura cirúrgica ou laboratorial. Por fim, a inibição temporária do eixo hipotálamo‐hipófise‐ovariano costuma evitar os fluxos menstruais excessivos secundários à trombocitopenia induzida pela quimioterapia.A prática da proteção hormonal tende a ser considerada como de segunda escolha com o avanço dos tratamentos em reprodução assistida, mas entende‐se hoje que, se indicada, seria um meio de preservar oócitos apenas de pacientes submetidas à quimioterapia, sendo muito pouco eficaz frente à agressão radioterápica. Atenção deve ser dada à massa óssea das pacientes submetidas ao tratamento, que tende a diminuir de forma significativa em estados hipoestrogênicos prolongados e pode ser aconselhável a terapia hormonal adjuvante.Transposição cirúrgica dos ováriosA transposição cirúrgica dos ovários restringe‐se como estratégia para pacientes candidatas à radioterapia exclusiva e consiste em elevar os ovários e fixá‐los próximo aos polos renais inferiores, fora da pelve e de eventual campo de irradiação. Como a quimioterapia está indicada em grande parte dos tratamentos antineoplásicos, essa técnica tem caído em desuso e pode ser útil em tumores do colo uterino em estádios iniciais e linfomas candidatos à radioterapia localizada. Limita ainda mais o método a possibilidade de ocorrerem acotovelamentos ou estiramentos vasculares que implicariam obstruções de fluxo e lesão isquêmica ovariana de gravidade potencialmente alta.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">17,18</a>Criopreservação de embriõesO congelamento de embriões é o método de preservação fertilidade mais usado em todo o mundo, com sobrevivência embrionária ao descongelamento de até 80%,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">19</a> taxas de gravidez de 29% a 43% e nascidos vivos em 22% a 32% dos casos, a depender da idade e de características individuais de melhor ou pior prognóstico reprodutivo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">20</a> Dessa forma, pode‐se dizer hoje que o congelamento de embriões confere chances de sucesso semelhantes às obtidas com embriões frescos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">21</a>Uma importante limitação do método seria a necessidade de adiamento do tratamento antineoplásico em duas a seis semanas para a estimulação ovariana, que idealmente deve ser iniciada nos primeiros dias depois da menstruação natural. Contudo, protocolos de estimulação ovariana de início a qualquer tempo do ciclo menstrual têm sido desenvolvidos e já usados em grande escala, marcam um grande avanço da medicina reprodutiva e solucionam o problema.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>Como desvantagens, a indução de ovulação para o congelamento de embriões pode estimular tumores hormônio‐dependentes e implica a existência de um parceiro sexual ou o uso de sêmen de doador anônimo, aspectos que contraindicam o método para crianças e adolescentes. Para os casos específicos de neoplasias hormônio‐dependentes, vários estudos têm documentado o uso do letrozol (um inibidor da enzima aromatase) e do tamoxifeno (um modulador seletivo do receptor estrogênico) como opções à estimulação hormonal tradicional, sem aumento aparente da recorrência do câncer em curto prazo e com resultados satisfatórios.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">23</a> Poderia haver também um problema ético relacionado com o destino dos embriões em caso de falecimento da paciente.Criopreservação de oócitos madurosO congelamento de oócitos maduros assume grande importância ao eliminar dilemas éticos, legais e religiosos que envolvem o congelamento de embriões. Dessa forma, torna‐se particularmente interessante para mulheres sem parceiro estável e que não aceitariam a fertilização de seus oócitos por gametas de um doador anônimo, ou que por questões pessoais sejam contra o congelamento de embriões. Além disso, assume papel de destaque dentre as opções de preservação de fertilidade em adolescentes, já que essas, de modo geral, ainda não têm parceiro seguro com quem pretendam constituir prole.A evolução do conhecimento sobre o congelamento de oócitos maduros foi muito significativa nos últimos anos, com altas taxas de sobrevivência após o descongelamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">24</a> De acordo com estudo recente, as taxas de implantação e de gravidez variam de 10% a 60% e de 30% a 60%, respectivamente,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">25</a> ou seja, os resultados reprodutivos já são muito próximos dos obtidos com gametas a fresco.Novamente, o tempo disponível para início do tratamento antineoplásico seria um ponto crucial para a escolha, haja vista também haver necessidade de estimular os ovários. Aqui os protocolos rápidos de estimulação também são aplicáveis. Outra solução para o problema seria o desenvolvimento da maturação in vitro de oócitos colhidos de ovários não estimulados e, portanto, imaturos. A técnica de maturação in vitro de oócitos permite o cultivo de complexos cumulus‐oophurus (COCs) coletados a partir de folículos de pequeno diâmetro (2‐10mm). Pode ser aplicada em meninas pré e pós‐púberes. Uma proporção significativa de meninas na pré‐puberdade apresenta folículos antrais à ultrassonografia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">26</a> Mas, infelizmente, a tecnologia de maturação de oócitos in vitro ainda precisa evoluir e os resultados não permitem que a estratégia seja padronizada como tratamento e permaneça na esfera experimental.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">27,28</a> O desafio está na suplementação de fatores oocitários no meio de cultivo dos COCs para desencadear a resposta das células do cumulus a fatores estimulantes da meiose, tais como hormônio folículo‐estimulante, fator de crescimento endotelial e moduladores de AMP cíclico.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">29,30</a>Criopreservação de tecido ovarianoA criopreservação de tecido ovariano tem sido objeto de inúmeros estudos, com dados recentes que mostram recuperação completa da função gonadal após transplante autólogo de tecido ovariano congelado‐descongelado em roedores, ovelhas, primatas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">31</a> e humanos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">32</a> Trinta e cinco nascimentos em humanos com o uso da técnica de congelamento lento já foram relatados a partir do reimplante ortotópico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">32‐38</a> e um nascimento humano após o reimplante hererotópico do tecido ovariano vitrificado/aquecido também já foi documentado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">39</a> Surge como opção de preservação da fertilidade em grupos específicos de pacientes para as quais as demais técnicas não são aplicáveis ou recomendáveis: pré‐púberes, com alto risco de metástase ovariana (i.e., leucemias) ou que tenham razões pessoais para não receber estimulação ovariana.Ainda, por dispensar estimulação ovariana, a estratégia posta em prática atenderia muito bem a portadoras de neoplasias hormônio‐dependentes ou que necessitam de abordagem imediata, para as quais o tempo necessário para indução da ovulação, mesmo em protocolos considerados rápidos, postergaria o início do tratamento de forma lesiva. Particularmente sob esse aspecto, a coleta do tecido cortical ovariano para a criopreservação oferece a vantagem de poder ser feita em qualquer momento do ciclo menstrual, por procedimento de videolaparoscopia, e possibilitar a aquisição de centenas de milhares de folículos primordiais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">40,41</a>Pretende‐se tornar viável o reimplante do tecido congelado depois da remissão, podem‐se obter gravidezes até mesmo por método natural. A grande limitação está, ainda, no risco presumido de que o tecido congelado reimplantado contenha focos metastáticos que possam levar à reincidência do câncer, embora não existam relatos nos casos até hoje examinados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>Apesar dos avanços, essa técnica ainda é considerada experimental, pois não se sabe ainda a real probabilidade de êxito, há dúvidas em relação à duração do funcionamento do tecido ovariano transplantado e sobre diversas etapas do procedimento.Criopreservação de oócitos imaturosEsse método surgiu como uma opção ao congelamento de oócitos maduros, a partir da hipótese de que gametas imaturos são mais resistentes ao processo de criopreservação, por serem mais indiferenciados, pela ausência de fusos e por ter cromossomos protegidos pela membrana nuclear. Sua indicação encontraria amparo na intenção de se minimizar o tempo necessário para execução da estratégia de preservação e de se reduzirem custos e efeitos adversos da hiperestimulação ovariana controlada. Entretanto, os resultados referentes à sobrevida dos oócitos imaturos aos processos de aquecimento e à maturação in vitro não permitem sua execução como técnica terapêutica, razão pela qual permanence no ambiente experimental.Maturação folicular in vitroAtualmente, tem‐se discutido muito sobre outras opções com o objetivo de se preservar a fertilidade de pacientes oncológicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">42</a> Ainda não existe uma técnica padrão‐ouro estabelecida, que possa atender a todos os tipos de pacientes que necessitem desse tipo de assistência. Soma‐se a isso o fato de que, em certos casos, o risco de metástase ovariana é alto e, por isso, a melhor opção seria a maturação in vitro de folículos em laboratório e posterior fertilização. O uso dessa técnica descartaria o risco e permitiria a obtenção de maior número de oócitos a partir de um pequeno fragmento, em relação ao habitualmente obtido em ciclos de fertilização in vitro.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">43</a>Contudo, trata‐se de uma técnica ainda considerada em fase inicial de experimentação, que tem apresentado resultados promissores em estudos com primatas não humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">44‐46</a> e humanos,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">47‐50</a> assim como em estudos com mamíferos de pequeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">51</a> e grande porte.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">52,53</a> Nascidos vivos férteis de camundongos provenientes de oócitos obtidos a partir de folículos maturados in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">51</a> e também embriões em estágio de clivagem em primatas não humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">54,55</a> já foram reportados.Os resultados obtidos até o momento indicam que o cultivo tridimensional em gel de alginato parece ser o ideal para um desenvolvimento folicular adequado, uma vez que com esse tipo de cultivo já se obteve a produção de níveis apreciáveis de hormônios esteroides e a formação de antro em experimentos com primatas não humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">45,46</a> e humanos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">44,48</a> Acredita‐se que o encapsulamento do folículo em gel de alginato seja capaz de mimetizar a matriz extracelular in vivo, pois facilita a troca de moléculas entre o folículo e o meio de cultivo e auxilia na manutenção do arcabouço natural do folículo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">56</a>Sistemas de cultivo designados para o suporte do desenvolvimento de folículos humanos individuais precisam ainda ser aprimorados em muitos aspectos, especialmente quando se trata de um cultivo desde os estágios primário/secundário até antral. Definição do estágio do folículo em que ele deve ser coletado, tipo do material necessário para a manutenção da unidade do folículo in vitro, período de cultivo, composição do meio de cultivo usado, entre outros, são alguns dos pontos‐chave para que o cultivo folicular in vitro seja estabelecido como prática terapêutica.Qualidade de vidaNão restam dúvidas de que os maiores benefícios quando se fala em preservação da fertilidade depois de um câncer são os psicoemocionais, já que a impossibilidade da maternidade biológica é motivo de grande angústia e realça a impotência sentida perante uma doença em geral grave. Preservar a função ovariana e, assim, a fertilidade contempla a intenção de prover a melhor qualidade de vida possível aos sobreviventes ao câncer, principalmente no Brasil, em que a população é jovem e muitas pacientes terão a doença antes de constituir a prole.Aspectos éticosA segurança para a paciente é a principal consideração ética a ser feita ao se instituir uma proposta para preservação da função ovariana às mulheres sobreviventes ao câncer, pois de nada adiantará tentar preservar sua fertilidade se não houver o bem‐estar físico e emocional necessário para a maternidade saudável.Os princípios da autonomia, da beneficência e da não maleficência devem traçar o rumo da estratégia escolhida, com respeito até à opinião da criança se essa tem condições de compreender o que se passa. Em qualquer contexto, em que imperam incertezas e a possibilidade de óbito da paciente, é de extrema importância o seu pleno esclarecimento, bem como dos seus responsáveis legais e familiares envolvidos no processo, além da documentação do consentimento livre e esclarecido para todas as etapas.Por fim, a abordagem deve contemplar questionamentos a respeito do período de armazenamento dos gametas, embriões ou tecidos congelados em bancos, bem como seu uso póstumo e a doação para receptores ou pesquisas, que encontram respaldo ético,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">57</a> mas comumente permanecem como dilemas pessoais.Considerações finaisA esperança de poder gerar uma criança após um câncer é fator de melhoria da autoestima e pode até mesmo contribuir para a melhor aceitação do tratamento antineoplásico e seus efeitos adversos. Entretanto, o risco de insucesso deve ser esclarecido, pois não se garantem pelos meios atuais que gametas e gônadas sejam protegidos por intervenções hormonais e cirúrgicas ou resistam às técnicas de congelamento.Considerando‐se a vulnerabilidade e a imensa pressão psicoemocional geradas por um diagnóstico de câncer, e sua interferência significativa na capacidade de compreensão e aceitação do paciente e seus parentes, a interdisciplinaridade torna‐se fundamental para a abordagem adequada em oncofertilidade. Integrando‐se a atuação de médicos oncologistas, ginecologistas e especialistas em reprodução humana, psicólogos, assistentes sociais e demais profissionais de saúde as decisões, certamente, serão acertadas.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." 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A oncofertilidade aparece como uma área multidisciplinar que se dedica ao desenvolvimento de estratégias para a redução de sequelas terapêuticas em sobreviventes de câncer, em última análise, com vistas à manutenção de sua qualidade de vida e à possibilidade da procriação biológica. Este artigo tem como objetivo apresentar uma visão geral sobre as opções possíveis para a preservação da fertilidade feminina em pacientes com câncer e as perspectivas em oncofertilidade." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The cytotoxic action of antineoplastic treatments very frequently implies serious damage to the gonads, and consequences due to the hypoestrogenism, such as osteoporosis, infertility and premature ovarian failure, are expected. 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This article aims to present an overview of possible options for female fertility preservation after cancer and future perspectives in oncofertility." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AC, doxorrubicina+ciclofosfamida; CAF, ciclofosfamida+doxorubicina+fluorouracil; CEF, ciclofosfamida+epirrubicina+fluorouracil; CMF, ciclofosfamida+metotrexato+fluorouracil; MF, metotrexato+fluorouracil; EC, epirrubicina+ciclofosfamida; CHOP, ciclofosfamida+doxorrubicina+vincristina+prednisolona; CVP, ciclofosfamida+vincristina+prednisona; ABVD, adriamicina+bleomicina+vinblastina+dacarbazina." 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valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco ainda não estimado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Agentes isolados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ciclofosfamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antracíclicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metotrexato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Taxanos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Busulfan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cisplatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bleomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oxaliplatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Melphalan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Carboplatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5‐Fluorouracil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Irinotecan \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Clorambucil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " 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\t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Altas doses Ciclofosfamida/busulfan e transplante de células hematopoiéticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CMF, CEF, CAF×6 em mulheres<30 yearsMF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Irradiação ovariana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AC, EC×4 in women>40 years \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHOP, CVP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CMF, CAF, CEF ×6 em mulheres>40 anos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Protocolos para leucemia mieloide, leucemia linfoide aguda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AC ×4 em mulheres<40 anos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" 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Artigo de revisão

An overview of female fertility preservation after cancer

Bruno Ramalho de Carvalhoa,b,

Autor para correspondencia

bruno@genesis.med.br
ramalho.b@gmail.com

Autor para correspondência.

, Jhenifer Kliemchen Rodriguesb,c, Jacira Ribeiro Camposb,d, Ricardo Mello Marinhob,c, João Pedro Junqueira Caetanob,c, Ana Carolina Japur de Sá Rosa‐e‐Silvab,d

a Genesis Centro de Assistência em Reprodução Humana, Brasília, DF, Brasil

b Brazilian Oncofertility Consortium (BOC)/Rede Brasileira de Oncofertilidade (ReBOC), Brasil

c Pró‐Criar Medicina Reprodutiva, Belo Horizonte, MG, Brasil

d Setor de Reprodução Humana, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil

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adolescentes e mulheres jovens com c&#226;ncer submetem&#8208;se anualmente a tratamentos antineopl&#225;sicos bem&#8208;sucedidos&#44; &#233; poss&#237;vel que j&#225; tenhamos entre n&#243;s um sobrevivente de c&#226;ncer na inf&#226;ncia ou na adolesc&#234;ncia a cada grupo de 570 indiv&#237;duos entre 20 e 34 anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> O aumento anual na incid&#234;ncia de casos de c&#226;ncer no mundo &#233; de 0&#44;3&#37;&#44; enquanto &#237;ndices de cura aumentam cerca de 0&#44;6&#37; ao ano&#46; As taxas globais de sobrevida no sexo feminino chegam a 85&#37; para o c&#226;ncer de mama em pa&#237;ses desenvolvidos e mesmo pa&#237;ses em desenvolvimento observam cifras pr&#243;ximas de 60&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Tamb&#233;m considerados em geral de bom progn&#243;stico&#44; os tumores pedi&#225;tricos respondem cada vez melhor aos tratamentos e a sobrevida m&#233;dia cumulativa em cinco anos atinge 62&#37; a 77&#37; em pa&#237;ses europeus e nos Estados Unidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; muito se sabe que a quimioterapia pode levar &#224; diminui&#231;&#227;o da reserva ovariana ou mesmo &#224; fal&#234;ncia funcional precoce das g&#244;nadas em mulheres jovens &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41; e &#224; infertilidade e ao hipoestrogenismo e suas consequ&#234;ncias&#46; A agress&#227;o ovariana mais grave &#233; atribu&#237;da aos quimioter&#225;picos alquilantes&#44; como ciclofosfamida&#44; mostarda L&#8208;fenilanina&#44; clorambucil&#44; nitrosoureias&#44; melfalan&#44; busulfan e procarbazina&#44; por sua inespecificidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> Os efeitos dependem n&#227;o apenas do agente em quest&#227;o&#44; mas tamb&#233;m da dose cumulativa e da idade da paciente&#46; Atribuem&#8208;se les&#245;es menos graves&#44; que podem regredir em algum grau com o tempo&#44; a outros agentes&#44; como 5&#8208;fluorouracil&#44; metotrexate&#44; vincristina&#44; bleomicina&#44; dactinomicina&#44; etoposide e doxorrubicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span></a> No c&#226;ncer de mama&#44; o risco de amenorreia pode variar de 6&#37; para mulheres jovens submetidas a ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida a 70&#37; para mulheres com mais de 30 anos submetidas a esquemas acrescentados de epirrubicina e&#47;ou fluorouracil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A radioterapia abdominal ou p&#233;lvica com doses maiores ou iguais a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy pode levar &#224; fal&#234;ncia ovariana em 22&#37; das mulheres com menos de 35 anos e a cerca de um ter&#231;o das mulheres com 35 anos ou mais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> e tamb&#233;m causar danos irrevers&#237;veis &#224; vasculariza&#231;&#227;o e ao desenvolvimento uterino&#44; esse em crian&#231;as e adolescentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A oncofertilidade &#233; um campo de interesse interdisciplinar de surgimento recente&#44; que busca mesclar os conhecimentos em oncologia e endocrinologia reprodutiva com a contribui&#231;&#227;o das t&#233;cnicas de reprodu&#231;&#227;o assistida para o desenvolvimento de estrat&#233;gias de preserva&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o gonadal e oferecer a possibilidade da maternidade &#40;ou paternidade&#41; biol&#243;gica aos sobreviventes ao c&#226;ncer&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Este artigo pretende apresentar as estrat&#233;gias de preserva&#231;&#227;o de fertilidade dispon&#237;veis para mulheres sobreviventes ao c&#226;ncer&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Preserva&#231;&#227;o da fertilidade feminina depois do c&#226;ncer</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rias s&#227;o as ferramentas de tratamento dispon&#237;veis&#46; A individualiza&#231;&#227;o &#233; a chave para a escolha&#46; Assim&#44; devem ser considerados&#44; al&#233;m do tipo de c&#226;ncer e do tratamento a ser feito&#44; fatores como a idade da paciente ao diagn&#243;stico&#44; idade da paciente &#224; &#233;poca esperada para remiss&#227;o da doen&#231;a ou para a procria&#231;&#227;o&#44; exist&#234;ncia de parceiro sexual&#44; tempo dispon&#237;vel e possibilidade de met&#225;stases&#44; al&#233;m&#44; &#233; claro&#44; da quantidade de filhos j&#225; nascidos e do desejo de novas gesta&#231;&#245;es&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Prote&#231;&#227;o hormonal</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Drogas que pudessem prevenir a perda de fol&#237;culos durante a quimioterapia seriam muito convenientes&#44; pois poderiam ser usadas em qualquer faixa et&#225;ria&#44; sem necessidade de procedimentos invasivos&#46; As drogas mais estudadas s&#227;o os agonistas do horm&#244;nio liberador de gonadotrofinas &#40;GnRHa&#41; que levam &#224; supress&#227;o do eixo hipot&#225;lamo&#8208;hip&#243;fise ovariano e &#224; simula&#231;&#227;o do estado pr&#233;&#8208;puberal&#46; Questiona&#8208;se o benef&#237;cio nos fol&#237;culos primordiais&#44; j&#225; que esses n&#227;o sofrem influ&#234;ncia de gonadotrofinas&#46; S&#227;o aventados outros efeitos&#44; como a diminui&#231;&#227;o da perfus&#227;o ovariana ou o efeito em mol&#233;culas antiapoptose&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Blumenfeld et al&#46; detectaram uma redu&#231;&#227;o de 61&#37; para 6&#44;7&#37; na incid&#234;ncia da fal&#234;ncia ovariana precoce em mulheres submetidas &#224; quimioterapia combinada a an&#225;logos de GnRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e&#44; recentemente&#44; confirmaram a efic&#225;cia de tal estrat&#233;gia com um estudo no qual 96&#44;9&#37; das pacientes retomaram menstrua&#231;&#245;es regulares&#44; contra 63&#37; das mulheres submetidas &#224; quimioterapia sem a mencionada prote&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Apesar desses dados&#44; o &#250;nico ensaio que incluiu exclusivamente pacientes com linfoma de Hodgkin em est&#225;dios avan&#231;ados tratadas especificamente com esquema BEACOPP &#40;bleomicina&#44; etoposida&#44; adriamicina&#44; ciclofosfamida&#44; vincristina&#44; procarbazina e prednisona&#41; demonstrou inexist&#234;ncia de prote&#231;&#227;o gonadal por an&#225;logos do GnRH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora um ensaio randomizado recente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> tenha demonstrado benef&#237;cio do an&#225;logo do GnRH na redu&#231;&#227;o da fal&#234;ncia ovariana em pacientes com c&#226;ncer de mama&#44; uma metan&#225;lise publicada pelo mesmo grupo demonstra bem a heterogenicidade dos estudos existentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Al&#233;m disso&#44; outros desfechos al&#233;m da amenorreia&#44; como a diminui&#231;&#227;o da reserva ovariana&#44; n&#227;o s&#227;o contemplados na maioria dos trabalhos&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora leve a resultados controversos&#44; o uso dos GnRHa ainda &#233; uma estrat&#233;gia praticada&#44; pois&#44; al&#233;m de permitir abordagem imediata&#44; n&#227;o demanda a exist&#234;ncia de um parceiro sexual&#44; n&#227;o afeta tumores horm&#244;nio&#8208;dependentes e n&#227;o requer estrutura cir&#250;rgica ou laboratorial&#46; Por fim&#44; a inibi&#231;&#227;o tempor&#225;ria do eixo hipot&#225;lamo&#8208;hip&#243;fise&#8208;ovariano costuma evitar os fluxos menstruais excessivos secund&#225;rios &#224; trombocitopenia induzida pela quimioterapia&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pr&#225;tica da prote&#231;&#227;o hormonal tende a ser considerada como de segunda escolha com o avan&#231;o dos tratamentos em reprodu&#231;&#227;o assistida&#44; mas entende&#8208;se hoje que&#44; se indicada&#44; seria um meio de preservar o&#243;citos apenas de pacientes submetidas &#224; quimioterapia&#44; sendo muito pouco eficaz frente &#224; agress&#227;o radioter&#225;pica&#46; Aten&#231;&#227;o deve ser dada &#224; massa &#243;ssea das pacientes submetidas ao tratamento&#44; que tende a diminuir de forma significativa em estados hipoestrog&#234;nicos prolongados e pode ser aconselh&#225;vel a terapia hormonal adjuvante&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Transposi&#231;&#227;o cir&#250;rgica dos ov&#225;rios</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A transposi&#231;&#227;o cir&#250;rgica dos ov&#225;rios restringe&#8208;se como estrat&#233;gia para pacientes candidatas &#224; radioterapia exclusiva e consiste em elevar os ov&#225;rios e fix&#225;&#8208;los pr&#243;ximo aos polos renais inferiores&#44; fora da pelve e de eventual campo de irradia&#231;&#227;o&#46; Como a quimioterapia est&#225; indicada em grande parte dos tratamentos antineopl&#225;sicos&#44; essa t&#233;cnica tem ca&#237;do em desuso e pode ser &#250;til em tumores do colo uterino em est&#225;dios iniciais e linfomas candidatos &#224; radioterapia localizada&#46; Limita ainda mais o m&#233;todo a possibilidade de ocorrerem acotovelamentos ou estiramentos vasculares que implicariam obstru&#231;&#245;es de fluxo e les&#227;o isqu&#234;mica ovariana de gravidade potencialmente alta&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Criopreserva&#231;&#227;o de embri&#245;es</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O congelamento de embri&#245;es &#233; o m&#233;todo de preserva&#231;&#227;o fertilidade mais usado em todo o mundo&#44; com sobreviv&#234;ncia embrion&#225;ria ao descongelamento de at&#233; 80&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> taxas de gravidez de 29&#37; a 43&#37; e nascidos vivos em 22&#37; a 32&#37; dos casos&#44; a depender da idade e de caracter&#237;sticas individuais de melhor ou pior progn&#243;stico reprodutivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Dessa forma&#44; pode&#8208;se dizer hoje que o congelamento de embri&#245;es confere chances de sucesso semelhantes &#224;s obtidas com embri&#245;es frescos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma importante limita&#231;&#227;o do m&#233;todo seria a necessidade de adiamento do tratamento antineopl&#225;sico em duas a seis semanas para a estimula&#231;&#227;o ovariana&#44; que idealmente deve ser iniciada nos primeiros dias depois da menstrua&#231;&#227;o natural&#46; Contudo&#44; protocolos de estimula&#231;&#227;o ovariana de in&#237;cio a qualquer tempo do ciclo menstrual t&#234;m sido desenvolvidos e j&#225; usados em grande escala&#44; marcam um grande avan&#231;o da medicina reprodutiva e solucionam o problema&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como desvantagens&#44; a indu&#231;&#227;o de ovula&#231;&#227;o para o congelamento de embri&#245;es pode estimular tumores horm&#244;nio&#8208;dependentes e implica a exist&#234;ncia de um parceiro sexual ou o uso de s&#234;men de doador an&#244;nimo&#44; aspectos que contraindicam o m&#233;todo para crian&#231;as e adolescentes&#46; Para os casos espec&#237;ficos de neoplasias horm&#244;nio&#8208;dependentes&#44; v&#225;rios estudos t&#234;m documentado o uso do letrozol &#40;um inibidor da enzima aromatase&#41; e do tamoxifeno &#40;um modulador seletivo do receptor estrog&#234;nico&#41; como op&#231;&#245;es &#224; estimula&#231;&#227;o hormonal tradicional&#44; sem aumento aparente da recorr&#234;ncia do c&#226;ncer em curto prazo e com resultados satisfat&#243;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Poderia haver tamb&#233;m um problema &#233;tico relacionado com o destino dos embri&#245;es em caso de falecimento da paciente&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Criopreserva&#231;&#227;o de o&#243;citos maduros</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O congelamento de o&#243;citos maduros assume grande import&#226;ncia ao eliminar dilemas &#233;ticos&#44; legais e religiosos que envolvem o congelamento de embri&#245;es&#46; Dessa forma&#44; torna&#8208;se particularmente interessante para mulheres sem parceiro est&#225;vel e que n&#227;o aceitariam a fertiliza&#231;&#227;o de seus o&#243;citos por gametas de um doador an&#244;nimo&#44; ou que por quest&#245;es pessoais sejam contra o congelamento de embri&#245;es&#46; Al&#233;m disso&#44; assume papel de destaque dentre as op&#231;&#245;es de preserva&#231;&#227;o de fertilidade em adolescentes&#44; j&#225; que essas&#44; de modo geral&#44; ainda n&#227;o t&#234;m parceiro seguro com quem pretendam constituir prole&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A evolu&#231;&#227;o do conhecimento sobre o congelamento de o&#243;citos maduros foi muito significativa nos &#250;ltimos anos&#44; com altas taxas de sobreviv&#234;ncia ap&#243;s o descongelamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> De acordo com estudo recente&#44; as taxas de implanta&#231;&#227;o e de gravidez variam de 10&#37; a 60&#37; e de 30&#37; a 60&#37;&#44; respectivamente&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> ou seja&#44; os resultados reprodutivos j&#225; s&#227;o muito pr&#243;ximos dos obtidos com gametas a fresco&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novamente&#44; o tempo dispon&#237;vel para in&#237;cio do tratamento antineopl&#225;sico seria um ponto crucial para a escolha&#44; haja vista tamb&#233;m haver necessidade de estimular os ov&#225;rios&#46; Aqui os protocolos r&#225;pidos de estimula&#231;&#227;o tamb&#233;m s&#227;o aplic&#225;veis&#46; Outra solu&#231;&#227;o para o problema seria o desenvolvimento da matura&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de o&#243;citos colhidos de ov&#225;rios n&#227;o estimulados e&#44; portanto&#44; imaturos&#46; A t&#233;cnica de matura&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de o&#243;citos permite o cultivo de complexos <span class="elsevierStyleItalic">cumulus&#8208;oophurus</span> &#40;COCs&#41; coletados a partir de fol&#237;culos de pequeno di&#226;metro &#40;2&#8208;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#46; Pode ser aplicada em meninas pr&#233; e p&#243;s&#8208;p&#250;beres&#46; Uma propor&#231;&#227;o significativa de meninas na pr&#233;&#8208;puberdade apresenta fol&#237;culos antrais &#224; ultrassonografia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Mas&#44; infelizmente&#44; a tecnologia de matura&#231;&#227;o de o&#243;citos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ainda precisa evoluir e os resultados n&#227;o permitem que a estrat&#233;gia seja padronizada como tratamento e permane&#231;a na esfera experimental&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a> O desafio est&#225; na suplementa&#231;&#227;o de fatores oocit&#225;rios no meio de cultivo dos COCs para desencadear a resposta das c&#233;lulas do <span class="elsevierStyleItalic">cumulus</span> a fatores estimulantes da meiose&#44; tais como horm&#244;nio fol&#237;culo&#8208;estimulante&#44; fator de crescimento endotelial e moduladores de AMP c&#237;clico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Criopreserva&#231;&#227;o de tecido ovariano</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A criopreserva&#231;&#227;o de tecido ovariano tem sido objeto de in&#250;meros estudos&#44; com dados recentes que mostram recupera&#231;&#227;o completa da fun&#231;&#227;o gonadal ap&#243;s transplante aut&#243;logo de tecido ovariano congelado&#8208;descongelado em roedores&#44; ovelhas&#44; primatas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> e humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> Trinta e cinco nascimentos em humanos com o uso da t&#233;cnica de congelamento lento j&#225; foram relatados a partir do reimplante ortot&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">32&#8208;38</span></a> e um nascimento humano ap&#243;s o reimplante hererot&#243;pico do tecido ovariano vitrificado&#47;aquecido tamb&#233;m j&#225; foi documentado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Surge como op&#231;&#227;o de preserva&#231;&#227;o da fertilidade em grupos espec&#237;ficos de pacientes para as quais as demais t&#233;cnicas n&#227;o s&#227;o aplic&#225;veis ou recomend&#225;veis&#58; pr&#233;&#8208;p&#250;beres&#44; com alto risco de met&#225;stase ovariana &#40;i&#46;e&#46;&#44; leucemias&#41; ou que tenham raz&#245;es pessoais para n&#227;o receber estimula&#231;&#227;o ovariana&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda&#44; por dispensar estimula&#231;&#227;o ovariana&#44; a estrat&#233;gia posta em pr&#225;tica atenderia muito bem a portadoras de neoplasias horm&#244;nio&#8208;dependentes ou que necessitam de abordagem imediata&#44; para as quais o tempo necess&#225;rio para indu&#231;&#227;o da ovula&#231;&#227;o&#44; mesmo em protocolos considerados r&#225;pidos&#44; postergaria o in&#237;cio do tratamento de forma lesiva&#46; Particularmente sob esse aspecto&#44; a coleta do tecido cortical ovariano para a criopreserva&#231;&#227;o oferece a vantagem de poder ser feita em qualquer momento do ciclo menstrual&#44; por procedimento de videolaparoscopia&#44; e possibilitar a aquisi&#231;&#227;o de centenas de milhares de fol&#237;culos primordiais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pretende&#8208;se tornar vi&#225;vel o reimplante do tecido congelado depois da remiss&#227;o&#44; podem&#8208;se obter gravidezes at&#233; mesmo por m&#233;todo natural&#46; A grande limita&#231;&#227;o est&#225;&#44; ainda&#44; no risco presumido de que o tecido congelado reimplantado contenha focos metast&#225;ticos que possam levar &#224; reincid&#234;ncia do c&#226;ncer&#44; embora n&#227;o existam relatos nos casos at&#233; hoje examinados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos avan&#231;os&#44; essa t&#233;cnica ainda &#233; considerada experimental&#44; pois n&#227;o se sabe ainda a real probabilidade de &#234;xito&#44; h&#225; d&#250;vidas em rela&#231;&#227;o &#224; dura&#231;&#227;o do funcionamento do tecido ovariano transplantado e sobre diversas etapas do procedimento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Criopreserva&#231;&#227;o de o&#243;citos imaturos</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esse m&#233;todo surgiu como uma op&#231;&#227;o ao congelamento de o&#243;citos maduros&#44; a partir da hip&#243;tese de que gametas imaturos s&#227;o mais resistentes ao processo de criopreserva&#231;&#227;o&#44; por serem mais indiferenciados&#44; pela aus&#234;ncia de fusos e por ter cromossomos protegidos pela membrana nuclear&#46; Sua indica&#231;&#227;o encontraria amparo na inten&#231;&#227;o de se minimizar o tempo necess&#225;rio para execu&#231;&#227;o da estrat&#233;gia de preserva&#231;&#227;o e de se reduzirem custos e efeitos adversos da hiperestimula&#231;&#227;o ovariana controlada&#46; Entretanto&#44; os resultados referentes &#224; sobrevida dos o&#243;citos imaturos aos processos de aquecimento e &#224; matura&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> n&#227;o permitem sua execu&#231;&#227;o como t&#233;cnica terap&#234;utica&#44; raz&#227;o pela qual permanence no ambiente experimental&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Matura&#231;&#227;o folicular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; tem&#8208;se discutido muito sobre outras op&#231;&#245;es com o objetivo de se preservar a fertilidade de pacientes oncol&#243;gicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> Ainda n&#227;o existe uma t&#233;cnica padr&#227;o&#8208;ouro estabelecida&#44; que possa atender a todos os tipos de pacientes que necessitem desse tipo de assist&#234;ncia&#46; Soma&#8208;se a isso o fato de que&#44; em certos casos&#44; o risco de met&#225;stase ovariana &#233; alto e&#44; por isso&#44; a melhor op&#231;&#227;o seria a matura&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de fol&#237;culos em laborat&#243;rio e posterior fertiliza&#231;&#227;o&#46; O uso dessa t&#233;cnica descartaria o risco e permitiria a obten&#231;&#227;o de maior n&#250;mero de o&#243;citos a partir de um pequeno fragmento&#44; em rela&#231;&#227;o ao habitualmente obtido em ciclos de fertiliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contudo&#44; trata&#8208;se de uma t&#233;cnica ainda considerada em fase inicial de experimenta&#231;&#227;o&#44; que tem apresentado resultados promissores em estudos com primatas n&#227;o humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">44&#8208;46</span></a> e humanos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">47&#8208;50</span></a> assim como em estudos com mam&#237;feros de pequeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> e grande porte&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> Nascidos vivos f&#233;rteis de camundongos provenientes de o&#243;citos obtidos a partir de fol&#237;culos maturados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> e tamb&#233;m embri&#245;es em est&#225;gio de clivagem em primatas n&#227;o humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a> j&#225; foram reportados&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados obtidos at&#233; o momento indicam que o cultivo tridimensional em gel de alginato parece ser o ideal para um desenvolvimento folicular adequado&#44; uma vez que com esse tipo de cultivo j&#225; se obteve a produ&#231;&#227;o de n&#237;veis apreci&#225;veis de horm&#244;nios esteroides e a forma&#231;&#227;o de antro em experimentos com primatas n&#227;o humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a> e humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;48</span></a> Acredita&#8208;se que o encapsulamento do fol&#237;culo em gel de alginato seja capaz de mimetizar a matriz extracelular <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; pois facilita a troca de mol&#233;culas entre o fol&#237;culo e o meio de cultivo e auxilia na manuten&#231;&#227;o do arcabou&#231;o natural do fol&#237;culo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sistemas de cultivo designados para o suporte do desenvolvimento de fol&#237;culos humanos individuais precisam ainda ser aprimorados em muitos aspectos&#44; especialmente quando se trata de um cultivo desde os est&#225;gios prim&#225;rio&#47;secund&#225;rio at&#233; antral&#46; Defini&#231;&#227;o do est&#225;gio do fol&#237;culo em que ele deve ser coletado&#44; tipo do material necess&#225;rio para a manuten&#231;&#227;o da unidade do fol&#237;culo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; per&#237;odo de cultivo&#44; composi&#231;&#227;o do meio de cultivo usado&#44; entre outros&#44; s&#227;o alguns dos pontos&#8208;chave para que o cultivo folicular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> seja estabelecido como pr&#225;tica terap&#234;utica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Qualidade de vida</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o restam d&#250;vidas de que os maiores benef&#237;cios quando se fala em preserva&#231;&#227;o da fertilidade depois de um c&#226;ncer s&#227;o os psicoemocionais&#44; j&#225; que a impossibilidade da maternidade biol&#243;gica &#233; motivo de grande ang&#250;stia e real&#231;a a impot&#234;ncia sentida perante uma doen&#231;a em geral grave&#46; Preservar a fun&#231;&#227;o ovariana e&#44; assim&#44; a fertilidade contempla a inten&#231;&#227;o de prover a melhor qualidade de vida poss&#237;vel aos sobreviventes ao c&#226;ncer&#44; principalmente no Brasil&#44; em que a popula&#231;&#227;o &#233; jovem e muitas pacientes ter&#227;o a doen&#231;a antes de constituir a prole&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A seguran&#231;a para a paciente &#233; a principal considera&#231;&#227;o &#233;tica a ser feita ao se instituir uma proposta para preserva&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o ovariana &#224;s mulheres sobreviventes ao c&#226;ncer&#44; pois de nada adiantar&#225; tentar preservar sua fertilidade se n&#227;o houver o bem&#8208;estar f&#237;sico e emocional necess&#225;rio para a maternidade saud&#225;vel&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os princ&#237;pios da autonomia&#44; da benefic&#234;ncia e da n&#227;o malefic&#234;ncia devem tra&#231;ar o rumo da estrat&#233;gia escolhida&#44; com respeito at&#233; &#224; opini&#227;o da crian&#231;a se essa tem condi&#231;&#245;es de compreender o que se passa&#46; Em qualquer contexto&#44; em que imperam incertezas e a possibilidade de &#243;bito da paciente&#44; &#233; de extrema import&#226;ncia o seu pleno esclarecimento&#44; bem como dos seus respons&#225;veis legais e familiares envolvidos no processo&#44; al&#233;m da documenta&#231;&#227;o do consentimento livre e esclarecido para todas as etapas&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; a abordagem deve contemplar questionamentos a respeito do per&#237;odo de armazenamento dos gametas&#44; embri&#245;es ou tecidos congelados em bancos&#44; bem como seu uso p&#243;stumo e a doa&#231;&#227;o para receptores ou pesquisas&#44; que encontram respaldo &#233;tico&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> mas comumente permanecem como dilemas pessoais&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Considera&#231;&#245;es finais</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A esperan&#231;a de poder gerar uma crian&#231;a ap&#243;s um c&#226;ncer &#233; fator de melhoria da autoestima e pode at&#233; mesmo contribuir para a melhor aceita&#231;&#227;o do tratamento antineopl&#225;sico e seus efeitos adversos&#46; Entretanto&#44; o risco de insucesso deve ser esclarecido&#44; pois n&#227;o se garantem pelos meios atuais que gametas e g&#244;nadas sejam protegidos por interven&#231;&#245;es hormonais e cir&#250;rgicas ou resistam &#224;s t&#233;cnicas de congelamento&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando&#8208;se a vulnerabilidade e a imensa press&#227;o psicoemocional geradas por um diagn&#243;stico de c&#226;ncer&#44; e sua interfer&#234;ncia significativa na capacidade de compreens&#227;o e aceita&#231;&#227;o do paciente e seus parentes&#44; a interdisciplinaridade torna&#8208;se fundamental para a abordagem adequada em oncofertilidade&#46; Integrando&#8208;se a atua&#231;&#227;o de m&#233;dicos oncologistas&#44; ginecologistas e especialistas em reprodu&#231;&#227;o humana&#44; psic&#243;logos&#44; assistentes sociais e demais profissionais de sa&#250;de as decis&#245;es&#44; certamente&#44; ser&#227;o acertadas&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflitos de interesse</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alto risco &#40;amenorreia permanente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37; das mulheres expostas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco intermedi&#225;rio &#40;amenorreia permanente em 20&#37; a 80&#37; das mulheres expostas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Baixo risco &#40;amenorreia permanente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; das mulheres expostas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Risco ainda n&#227;o estimado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agentes isolados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ciclofosfamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antrac&#237;clicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Taxanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Busulfan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cisplatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bleomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oxaliplatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melphalan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Carboplatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#8208;Fluorouracil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Irinotecan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clorambucil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ara&#8208;C &#40;citarabina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Actinomicina&#8208;D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anticorpos monoclonais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dacarbazina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alacloides da Vinca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inibidores da Tyrosina&#8208;quinase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Procarbazina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mercaptopurina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ifosfamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etoposide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Thiotepa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fludarabina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agentes combinadosRadioterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mostarda nitrogenada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CMF&#44; CAF&#44; CEF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 em mulheres 30&#8208;39 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ABVD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Altas doses Ciclofosfamida&#47;busulfan e transplante de c&#233;lulas hematopoi&#233;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CMF&#44; CEF&#44; CAF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 em mulheres<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 yearsMF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Irradia&#231;&#227;o ovariana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AC&#44; EC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 in women<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 years&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CHOP&#44; CVP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CMF&#44; CAF&#44; CEF &#215;6 em mulheres<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Protocolos para leucemia mieloide&#44; leucemia linfoide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AC &#215;4 em mulheres<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 14132087
Idioma original: Portugués

DOI:10.1016/j.recli.2015.04.003

Datos actualizados diariamente

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2017 Octubre	3	1	4
2017 Septiembre	13	6	19
2017 Agosto	11	9	20
2017 Julio	9	4	13
2017 Junio	6	4	10
2017 Mayo	20	9	29
2017 Abril	7	3	10
2017 Marzo	15	4	19
2017 Febrero	6	3	9
2017 Enero	9	6	15
2016 Diciembre	17	14	31
2016 Noviembre	16	5	21
2016 Octubre	14	9	23
2016 Septiembre	16	10	26
2016 Agosto	22	7	29
2016 Julio	24	13	37
2016 Junio	2	0	2
2016 Abril	2	0	2
2016 Enero	1	0	1
2015 Diciembre	1	0	1
2015 Octubre	2	13	15

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