Influência da administração de eritropoietina humana recombinante sobre o desempenho físico: estudo de revisão

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Esta substância tornou‐se comercialmente disponível a partir de 1988<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> e o tratamento com a rHuEPO contribuiu para minimizar o número de transfusões de sangue de pacientes com anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.Em virtude da dificuldade de detecção e diferenciação entre a rHuEPO e a EPO endógena, bem como do uso da técnica natural de hipóxia (HIF) intermitente, que desencadeia aumento da produção de EPO no organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>, a rHuEPO passou a ser utilizada de forma indiscriminada por atletas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> com o objetivo de melhorar o desempenho físico, embora o uso indiscriminado tenha sido oficialmente proibido pelo Comitê Olímpico Internacional (COI) em 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.A literatura reporta que a administração subcutânea de rHuEPO, em diferentes doses, pode aumentar o VO2máx e tempo de exaustão de humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7–9</a> e alterar as concentrações de lactato sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a>. Além disso, já foi descrita a presença de receptores de EPO (rEPO) em vasos sanguíneos, na musculatura esquelética, em testículos e em algumas linhagens celulares neoplásicas, o que sugere a sua potencialidade também como alvo terapêutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13–15</a> e foi demonstrado que o tratamento com o hormônio recombinante pode provocar efeitos neurais, potencializando o desempenho sem alterar a produção de eritrócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.No entanto, os efeitos desencadeados por este hormônio não se restringem ao desempenho físico e, neste sentido, já foi demonstrado que a administração de rHuEPO pode causar aumento excessivo do hematócrito e da viscosidade sanguínea, reduzindo o débito cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">18,19</a>. Por este motivo, sabe‐se que as reações adversas mais frequentes relacionadas ao tratamento com rHuEPO são hipertensão arterial sistêmica e acidente trombovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">20</a>.Com base no pressuposto, a presente revisão objetivou discutir os resultados acerca dos efeitos do uso da rHuEPO sobre o desempenho físico, abordando, inclusive, as alterações fisiológicas pouco discutidas na literatura, que vão além dos clássicos relacionados a eritropoiese e que também ajudam a explicar o aumento do rendimento atlético. Além disso, visando alertar e conscientizar atletas e profissionais do meio esportivo sobre os riscos causados pelo uso de rHuEPO, o estudo buscou relatar os principais efeitos adversos decorrentes desta prática, correlacionando os achados de estudos clínicos e experimentais.MétodosO presente trabalho de revisão sistemática utilizou as bases de dados PubMed e SciELO para selecionar os artigos científicos de interesse, no período de 1985‐2013. As palavras‐chave para seleção dos estudos foram pesquisadas, tanto em língua portuguesa, quanto em língua inglesa, como segue: eritropoietina/erythropoietin, desempenho atlético/athletic performance, resistência física/physical endurance, efeitos adversos/adverse effects e doping nos esportes/doping in sports.No total encontraram‐se 1.083 estudos, no entanto, após os critérios de exclusão e inclusão chegou‐se a 76 referências. Os critérios de exclusão adotados foram de artigos científicos relacionados somente ao uso terapêutico da rHuEPO, não apresentando, portanto, nenhum efeito relacionado a capacidade física e/ou adverso do hormônio recombinante. Os critérios de inclusão foram de estudos contendo variáveis relacionadas ao desempenho atlético e de efeitos adversos em humanos e animais, tratados com rHuEPO.Eritropoietina: estrutura, síntese e funçãoA EPO é composta por 165 aminoácidos com peso molecular em torno de 30 Kilodalton (kDa). É formada em sua maioria (40%) por carboidratos e 2‐4 cadeias sialiladas podem estar presentes em sua estrutura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">21–23</a>. A fim de evitar que esta seja depurada pelo fígado antes de alcançar o alvo fisiológico, os resíduos de ácido siálico constituem um sinalizador biológico da EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">24</a>.Este hormônio é sintetizado nos rins (90% da produção) e no fígado (10%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">20</a>, com meia vida de aproximadamente 8 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">22</a>, quando liberada, liga‐se aos seus receptores (rEPO) na superfície dos precursores das células vermelhas (BFU‐e, CFU‐e, eritroblastos) localizados na medula óssea. Essa glicoproteína, além de prolongar a sobrevivência dessas células, também inibe a apoptose das células precursoras induzindo a proliferação e diferenciação das mesmas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">25–27</a>.A transcrição da EPO é potencializada por meio da ativação do fator de transcrição induzível por HIF. A subunidade HIF‐1α quando inibida, pode associar‐se à subunidade HIF‐1β formando um heterodímero que se desloca para o núcleo da célula, com o intuito de ativar a transcrição do gene. No entanto, este mecanismo não é somente ativado frente à HIF, mas também por outros estímulos que incluem a hipoglicemia, o aumento de cálcio intracelular, bem como a liberação de insulina, estrogênios, esteroides anabólicos e de várias citocinas como as interleucinas 1 e 6, capazes de aumentar a concentração de EPO e a expressão dos rEPO, a fim de desencadear efeitos biológicos em células hematopoiéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">28–30</a>.A expressão do rEPO também é descrita em células vasculares, musculares lisas, mioblastos, testículos e em linhagens de células tumorais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>, porém com efeitos diferentes daqueles desencadeados no tecido hematopoiético. O aumento da expressão de rEPO nas células musculares está associada à indução de proliferação celular, e no sistema nervoso central, a EPO produzida por astróctitos, desempenha papel importante na resposta às lesões neuronais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">27,30</a>.Os rEPO fazem parte da classe de receptores ligados às citocinas tipo I, onde a ligação do hormônio a eles resulta em dimerização e ativação de diferentes cascatas de sinalização intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">27</a>. A ativação do receptor ligado à janus tirosina quinase 2 (Janus tyrosine kinase ‐ JAK2), responsável por propagar o sinal, ativará o sinal secundário de transdução de moléculas, incluindo os transdutores e ativadores da transcrição 5 (Signal transducer and activator of transcription ‐ STAT5), proteínas quinase mitógeno ativadas (Mitogen activated protein kinase ‐ MAPK) e fosfatidilinositol‐3‐quinase (Phosphatidylinositol‐3‐kinase ‐ PI3K)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">25,27,31</a>.A ativação da JAK2 induz a fosforilação da tirosina e dimerização de STAT. Este mecanismo de ação, envolvendo a transdução de sinal por vias como JAK2/STAT5 do sistema de proteína G (RAS), canal de cálcio e quinases (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) é responsável pelos efeitos da EPO sobre a eritropoiese, diferenciação, proliferação e sobrevivência celular, bem como pela ativação de mecanismos antiapoptóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">25,31</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>A EPO tem a capacidade inerente de estimular a produção de hemácias e de hemoglobina, aumentando consequentemente a oxigenação tecidual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">23</a>, principalmente em situações de HIF e mediante ao treinamento físico em grandes altitudes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">32</a>.Eritropoietina humana recombinanteEm 1988 a rHuEPO tornou‐se comercialmente disponível, após evidências de que ela poderia minimizar a necessidade da transfusão de sangue e ainda melhorar o bem estar de pacientes anêmicos com doença renal crônica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,33</a>. A sua identificação foi possível através do uso da tecnologia do ADN recombinante e hoje sabe‐se que o gene da EPO humana situa‐se no cromossomo 7q11‐22, constituído por 5 éxons e 4 íntrons, responsável pela síntese de polipeptídio pós‐transcricional contendo 193 aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">34</a>.Durante a modificação pós‐traducional, a glicosilação ocorre com a adição de 3 N‐ligados (em Asn‐24, Asn‐38 e Asn‐83) e uma O‐ligados (Ser‐126) oligossacáridos ácidas, a formação de 2 ligações dissulfureto em Cys‐7 para Cys‐161 e em Cys‐29 para Cys‐33, concomitante a remoção de 27 aminoácidos. Acredita‐se que a Arg‐166 no COOH terminal é clivada antes da liberação da EPO na circulação, com a estrutura primária de um EPO madura e, portanto, rHuEPO, contendo 165 aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">35</a>.Existem algumas formas comerciais de rHuEPO disponíveis no mercado para uso terapêutico, tais como, epoetina alfa, epoetina beta e epoetina ômega. O método de síntese determina a classificação das mesmas e enquanto as epoetinas alfa e beta são sintetizadas a partir de células ovarianas de hamster chinês, a epoetina ômega é produzida em células renais de filhote de hamster<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">36,37</a>.A administração da rHuEPO pode ser feita pelas vias subcutânea (SC), intravenosa (IV) e intraperitoneal (IP). A via SC apresenta diversas vantagens sobre a via IV, principalmente por ser desnecessário o estabelecimento do acesso venoso para administração e redução de até 30% da dose semanal em pacientes sob hemodiálise<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">38</a>.Doping e eritropoetina humana recombinanteApós os Jogos Olímpicos de Inverno de Calgary e Jogos Olímpicos de Seul, esportistas de modalidades em que prepondera o metabolismo aeróbio, como ciclismo, esqui de fundo, maratona, triátlon, entre outros, passaram a utilizar abusivamente a rHuEPO, visando a melhora do desempenho atlético6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,39,40</a>. Esta prática sem supervisão médica foi oficialmente proibida pelo COI em 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.A detecção da rHuEPO tem sido realizada por métodos diretos, que identificam substâncias exógenas com base nas suas propriedades físico‐químicas, ou métodos moleculares que reconhecem transgenes de EPO diretos e indiretos, baseando‐se nos biomarcadores hematológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">41,42</a>. No entanto, alguns fatores limitam a investigação precisa da rHuEPO, como por exemplo, análogos deste hormônio, doping genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">42</a> e diferenciação entre rHuEPO e EPO endógena, devido à sua complexidade estrutural, presença de baixas concentrações nos fluidos biológicos e estrutura química bastante semelhante a de sua forma endógena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Lunby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">43</a> ainda ressaltam que inicialmente a rHuEPO pode ser detectada, mas que após o período de administração esta detecção torna‐se dificultada.O próximo período corresponde à volta da transfusão sanguínea como alternativa indetectável para o doping envolvendo a rHuEPO, que foi consumada pela operação Puerto em 2006. Apesar da especificidade do teste de detecção direta (Isoelectric focusing test ‐ IEF), os laboratórios observaram padrões irregulares do hormônio, identificados como urina ativa e urina de esforço. Além disto, no boletim oficial da auditoria, perfis indetectáveis de EPO foram relatados com o uso do IEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">44</a>. Por outro lado, casos positivos de biossimilares de EPO e ativadores contínuos de receptores de eritropoiese (Continuous erythropoiesis receptor activator ‐ CERA) foram reportados em 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">45</a>.Em meados de 2010 e 2011 teve início uma investigação relacionada à eficiência da combinação de agentes químicos para estabilização de perfis de esteroides endógenos e da gonadotrofina coriônica humana na urina, servindo para o controle de doping. Porém, estudos adicionais serão necessários para a validação do método<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">45</a>. Em setembro de 2011 a WADA lançou o «passaporte biológico» que se refere a um mapeamento das variáveis biológicas de atletas, visando detectar variáveis fisiológicas anormais e o uso de substâncias ilícitas. No entanto, este sistema ainda não foi validado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">46</a>.Embora a rHuEPO esteja disponível no mercado há mais de uma década, o IEF proposto antes dos Jogos Olímpicos de Sydney veio substituir os testes secundários que eram utilizados. Esta metodologia permitiu identificar o primeiro caso positivo de uso da rHuEPO em 2001, seguido pela primeira detecção oficial do uso do novo estimulador de proteína da eritropoiese (Novel erythropoiesis stimulating protein ‐ NESP), um ano depois<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">24,45</a>.Diversos avanços relacionados à utilização da técnica de focalização isoelétrica para identificação da EPO permitem atualmente identificar diferenças sutis entre a glicosilação e sialilação, e desta forma possibilitam a diferenciação entre análogos endógenos e a rHuEPO recombinante. Os estudos destacam que este método foi internacionalmente aceite para a detecção de estimuladores da eritropoiese (ESA), usando um anticorpo monoclonal antiEPO altamente sensível, o AE7A5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">34</a>.Efeitos da eritropoietina humana recombinante sobre o desempenho esportivoJá está bem estabelecido que o tratamento com a rHuEPO aumenta a série vermelha sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">37</a>. Robach et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">47</a> por exemplo, relataram aumento significativo da concentração de hemoglobina (Hb) e do hematócrito em humanos, a partir do décimo dia de tratamento com rHuEPO, em resposta à administração diária de 65UI/kg. Ashenden et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">48</a> também relataram aumento desses 2 componentes, após administração de rHuEPO em doses variáveis, alterando a cada 4 semanas 10, 20, 30UI/kg. Adultos saudáveis tratados em dias alternados, com 65UI/kg de rHuEPO, por um período de 16 dias, também apresentaram aumento significativo de hemoglobina e eritrócitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">39</a>. Da mesma forma, Lundby e Robach<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">49</a> encontraram aumento a partir da quinta semana de tratamento e Ninot, Connes, Caillaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">50</a> também encontraram aumento do hematócrito e de Hb, em indivíduos treinados durante 6 semanas (3 primeiras semanas ‐ 50UI/kg e nas 2 subsequentes ‐ 20UI/kg).Dentre os estudos envolvendo animais de experimentação, também foi encontrado aumento significativo de hematócrito em ratos tratados com rHuEPO e submetidos ao treinamento aeróbio por 30min com sobrecarga de 5% do peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Da mesma forma, Verbrugge e Goodnough<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">51</a> observaram aumento da série vermelha em ratos submetidos ao treinamento físico aeróbio com o auxílio de rodas motorizadas e tratamento com rHuEPO.Em relação aos efeitos deste hormônio recombinante sobre o desempenho esportivo é importante ressaltar que este é um fenômeno que não depende somente do aumento da série vermelha do sangue, mas sim de uma combinação de diversos processos e fatores intrínsecos e extrínsecos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">52</a>. Em modalidades esportivas aeróbias, tais como corrida de longa distância, ciclismo ou esqui cross country, o principal fator que determina o desempenho físico é a eficiência relacionada ao transporte e utilização de O2 pela musculatura esquelética (VO2máx), durante o exercício. Esta utilização é dependente da concentração total de Hb, do débito cardíaco e da diferença de O2 arteriovenosa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">53</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Foi demonstrado que a rHuEPO administrada em doses reduzidas durante 12 semanas (50UI/kg durante as 3 primeiras semanas e 20UI/kg nas 5 semanas subsequentes) foi suficiente para manter os eritrócitos e o VO2máx em níveis elevados de atletas amadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">54</a>. O aumento de hematócrito, Hb e VO2máx após administração deste hormônio também foi observado por Lundby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">55</a>. Da mesma forma, Thomsen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">56</a>, após avaliarem homens saudáveis tratados com rHuEPO (50UI/kg), relataram, além do aumento de hematócrito, Hb, VO2máx (12 e 11,6% nas semanas 4 e 11, respectivamente) e aumento de 54% no tempo de exaustão. Além disto, Wilkerson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">57</a> encontraram em jovens, 4 semanas após o tratamento com rHuEPO (150UI/kg), aumentos significativos de Hb e VO2pico, sem efeito significativo sobre a cinética do VO2, quando comparado ao grupo controle.Recentemente Durussel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">58</a> avaliaram os efeitos da rHuEPO (50UI/kg) em homens treinados, por 4 semanas. Tanto o tempo no teste de 3.000m (10:30±1:07min:seg vs. 11min08±1:15min:seg), quanto o VO2máx (56,0±6,2mL.min−1.kg−1 vs. 60,7±5,8mL.min−1.kg−1) dos indivíduos, foram significativamente melhorados após a quarta semana de tratamento, bem como, permaneceram maximizados após 4 semanas do término da administração, com 10:46±1:13min:seg e 58,0±5,6mL.min−1.kg−1, respectivamente.Dos 10 artigos envolvendo VO2máx e tempo de exaustão de humanos tratados com rHuEPO, todos relataram melhoria destas variáveis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>). Estes resultados indicam que o tratamento com rHuEPO, com doses e períodos diferenciados, podem potencializar a condição aeróbia de indivíduos treinados e/ou de atletas. A principal explicação para isso se dá pela capacidade aumentada de transportar O2 no sangue, no entanto, como já apresentado, a capacidade aeróbia depende de vários outros fatores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">53,56</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Com isso, o presente trabalho de revisão, buscou outras explicações para a melhora do rendimento esportivo, decorrente dos efeitos da rHuEPO. Um relato interessante foi de que indivíduos treinados aerobicamente são altamente sensíveis aos efeitos da rHuEPO em sua aptidão física, e ainda, que este hormônio pode até mesmo, alterar parâmetros emocionais e comportamentais, relacionados ao prazer, autoestima e aumento da libido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">50</a>.Outros achados também ajudaram a esclarecer os efeitos deste hormônio recombinante sobre o rendimento físico. Estudos demonstraram que a rHuEPO pode também influenciar o metabolismo anaeróbio, através da avaliação do lactato sanguíneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10‐12</a>, substrato determinante do limiar anaeróbio, considerado um importante biomarcador para prescrição e monitoramento do treinamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">59,60</a>. Foi observado aumento no transporte de lactato, mediado por transportadores monocarboxilato 1 e 4 em eritrócitos, após tratamento com rHuEPO em seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>, assim como menores concentrações de lactato em resposta a exercícios com intensidades variando de 60‐100% do VO2máx, em atletas, após 8 semanas de tratamento com rHuEPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">54</a>.Lavoie et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> encontraram em animais tratados com rHuEPO, após 30min de natação com sobrecarga adicional de 5% do peso corporal, maiores concentrações de ácidos graxos livres no sangue e de glicogênio muscular, com menores concentrações de lactato sanguíneo. Estes resultados evidenciam que a utilização do substrato energético durante o exercício é afetada pela maior disponibilidade de oxigênio e menor produção energética pelo metabolismo anaeróbio.Além destes efeitos, Cayla et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">61</a> observaram que ratos treinados e tratados com rHuEPO apresentam aumento das atividades específicas de enzimas oxidativas, citocromo C oxidase e L‐3‐hidroxiacil‐CoA desidrogenase e fosfofrutoquinase, no musculoesquelético. Estes achados sugerem que a administração de rHuEPO possa levar ao aumento da resistência muscular esquelética e oxigenação de todos os tecidos. Lundby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, por sua vez, observaram que os rEPO estão presentes na vasculatura e fibra muscular esquelética e ainda que uma única injeção de rHuEPO (200UI/kg) é capaz de reduzir a expressão de RNA mensageiro (RNAm) de mioglobina, de receptores de transferrina e de rHuEPO.Há evidências de que a rHuEPO, quando administrada em altas doses, pode atravessar a barreira hemato‐encefálica, contribuindo para redução da fadiga central e melhora da cognição, de modo a aumentar a capacidade de exercício independente da eritropoiese. Entretanto, o rendimento físico e cognitivo dos indivíduos não foi alterado, sugerindo que o efeito ergogênico se dê exclusivamente por meio do aumento da capacidade em transportar O2 no sangue<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">62</a>. Em contrapartida, Schuler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> destacam que o tratamento com rHuEPO pode provocar efeitos neurais, potencializando o desempenho físico, sem necessariamente alterar a produção de células vermelhas do sangue.Estudos recentes vêm demonstrando que a rHuEPO também pode ajudar no tratamento do diabetes e da obesidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">63</a>. Foi observada redução da glicemia em ratos tratados com rHuEPO, em virtude, principalmente, de um aumento da atividade do transportador de glicose 4 (GLUT4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">64</a>. Mikolás et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">64</a> observaram também perda de peso em animais tratados com rHuEPO. Além disto, Christensen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">65</a>, após investigarem os efeitos da administração aguda de rHuEPO sobre o metabolismo da sensibilidade à insulina em indivíduos jovens saudáveis, observaram aumento do gasto energético em resposta à administração de uma única dose do hormônio (400UI/kg). Adicionalmente, já foi relatado que a rHuEPO está relacionada com a prevenção de lesão renal aguda, em um modelo experimental de treinamento físico de alta intensidade, em virtude de seu efeito antiapoptótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">66</a>.Apesar de grande parte dos estudos mostrar a importante influência da rHuEPO sobre diversos parâmetros fisiológicos, alguns trabalhos relataram a inexistência dos efeitos do hormônio sobre variáveis que poderiam maximizar o desempenho físico.Um estudo que examinou diversos registros de ciclistas em períodos rotulados de epidemia da rHuEPO, encontrou resultados de desempenho normalmente distribuídos e linearmente relacionados, quando comparados a períodos não epidêmicos. Apesar dos resultados não serem conclusivos, devido à falta de variáveis biológicas dos atletas analisados, os autores relataram que os efeitos da rHuEPO sobre os resultados de ciclistas profissionais podem ser superestimados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">67</a>.De acordo com Juel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">68</a>, o uso prolongado de rHuEPO não pode explicar o aumento do desempenho, corroborando com um único estudo que não observou efeito significativo sobre a velocidade máxima aeróbia em ratos, após administração de rHuEPO por 3 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">69</a>. Acredita‐se que o período de tratamento deste estudo tenha sido insuficiente para alterar a condição aeróbia dos animais, uma vez que grande parte dos estudos encontrados observou os efeitos do hormônio, a partir da quarta semana de tratamento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>).Por fim, vale ressaltar que o tratamento com rHuEPO parece não influenciar os efeitos relacionados a adaptações musculares esqueléticas, incluindo, hipertrofia, biogênese mitocondrial, miogênese e angiogênese em diferentes tipos de fibras musculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,69</a>.Efeitos adversos decorrentes do uso indiscriminado da eritropoietina recombinante humanaOs riscos decorrentes da administração da rHuEPO já foram relatados há algumas décadas, como o caso de mortes durante repouso envolvendo ciclistas no início dos anos 90 em competição na Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Os atletas que abusam deste hormônio recombinante geralmente consideram apenas o benefício ao desempenho e ignoram os eventuais efeitos adversos acurto e longo prazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">70,71</a>. Por este motivo, alguns programas de conscientização sobre os efeitos colaterais foram criados de modo a minimizar a utilização indiscriminada deste hormônio no meio esportivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">72</a>.Sabe‐se que os atletas apresentam predisposição à hemoconcentração em virtude da desidratação que ocorre frequentemente após o esforço físico. Com isso, a administração da rHuEPO potencializaria este efeito desencadeando aumento excessivo do hematócrito, da viscosidade sanguínea e redução do débito cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">18,19</a>. Além disto, estudos relataram que o tratamento com rHuEPO pode desencadear hipertensão em indivíduos e em atletas, em virtude justamente do aumento da viscosidade sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">55,62</a> e ainda que as reações adversas mais frequentes relacionadas ao tratamento com rHuEPO são os acidentes trombovasculares, deficiência de ferro e hipertensão arterial sistêmica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">20,73</a>.Meziri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">74</a> destacaram que a administração crônica de rHuEPO pode gerar graves efeitos colaterais cardiovasculares e desta forma os autores estudaram a rHuEPO e sua associação com o óxido nítrico, supondo que este pode proteger os efeitos nocivos cardiovasculares, em ratos treinados. Os resultados mostraram que o exercício impediu o aumento da pressão arterial induzida por um inibidor da síntese de óxido nítrico (170±5mmHg) e que os animais treinados e tratados com rHuEPO e óxido nítrico desenvolveram hipertensão arterial grave (228±9mmHg), sugerindo que a utilização de rHuEPO no esporte, a fim de melhorar o desempenho físico, representa um fator de risco elevado e fatal, especialmente com preexistência de risco cardiovascular.No mesmo sentido, Piloto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">71</a>, após avaliarem os efeitos da rHuEPO sobre alterações cardiovasculares em ratos submetidos ao exercício aeróbio crônico, relataram que o tratamento hormonal aumenta não só o número de células vermelhas, mas também pode acarretar outras modificações cardiovasculares graves, tais como hipertrofia do miocárdio, hipertensão, hiperatividade simpática e serotoninérgica.Apesar dos efeitos colaterais decorrentes de seu uso indiscriminado, sabe‐se que a administração de doses fisiológicas de rHuEPO é benéfica no tratamento de diversas doenças. Neste sentido, já foi demonstrado que a insuficiência cardíaca congestiva por anemia pode ser minimizada pelo tratamento da rHuEPO subcutânea e ferro endovenoso, melhorando assim a dispneia, fadiga, função cardíaca, função renal e capacidade de exercício, reduzindo a necessidade de hospitalização e melhorando a qualidade de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">75,76</a>.Recomendações finaisOs estudos mostraram que o tratamento com rHuEPO, sob protocolos com diferentes dosagens e tempo, promove alterações da série vermelha do sangue, aumentando os níveis de eritrócitos e de Hb, tanto em humanos, quanto em animais.Em relação aos efeitos deste hormônio recombinante sobre o desempenho atlético, todos os estudos (n=10) encontraram aumento do VO2máx e tempo de exaustão, em humanos, na quarta semana de tratamento. Interessantemente, um estudo com animais não encontrou efeito significativo da capacidade aeróbia, utilizando apenas 3 semanas de administração. Assim, os achados indicam que o período ideal para obter‐se uma ação representativa da rHuEPO sobre variáveis do desempenho físico é de, no mínimo, 4 semanas de tratamento.Pelo fato dos estudos utilizarem diferentes protocolos de dosagens, o entendimento e a padronização das doses, que supostamente potencializaria o desempenho atlético com maior eficácia, foram dificultados. No entanto, observou‐se que grande parte dos estudos utiliza de protocolos, incluindo doses de 50 e 60UI/kg, nas primeiras semanas, com redução ao longo do tratamento.Apesar dos estudos atribuírem a melhora do desempenho em razão da rHuEPO maximizar o transporte de O2 no sangue, a presente revisão buscou apresentar outros efeitos da rHuEPO que ajudassem a explicar este fenômeno, uma vez que este efeito, isoladamente, é insuficiente para explicar o rendimento atlético, que depende de vários outros fatores, incluindo principalmente tipo de treinamento físico e genética.Foi observado em diferentes estudos que além dos clássicos relacionados à eritropoiese, o tratamento com o hormônio pode influenciar o metabolismo anaeróbio, reduzindo as concentrações de lactato sanguíneo e ainda promover aumento das concentrações de ácidos graxos livres no sangue, de glicogênio muscular e de atividades específicas de enzimas oxidativas, citocromo C oxidase, L‐3‐hidroxiacil‐CoA desidrogenase e fosfofrutoquinase no musculoesquelético.Além disso, há relatos de que indivíduos treinados aerobicamente são altamente sensíveis aos efeitos da rHuEPO, bem como que o tratamento com o hormônio pode desencadear alterações emocionais e comportamentais, relacionados ao prazer, autoestima e aumento da libido.Os efeitos adversos apresentados pelos estudos apontam sobre os riscos do uso indiscriminado de rHuEPO. O aumento da viscosidade sanguínea pode desencadear um quadro de acidentes trombovasculares em indivíduos tratados com o hormônio, além de outras reações adversas que também podem ocorrer, tais como hipertensão arterial e deficiência de ferro. Vale ressaltar que a rHuEPO em doses fisiológicas promove efeitos benéficos, podendo ser utilizado para o tratamento de diversas doenças, no entanto, esta prática sem prescrição médica é extremamente perigosa, além de ser considerada doping no âmbito esportivo.Por fim, vale ressaltar a importância de novos estudos envolvendo o tratamento com rHuEPO e diferentes protocolos de treinamento físico. Assim como novos esclarecimentos sobre os efeitos adversos, de modo a alertar e conscientizar atletas e indivíduos, que pretendem fazer uso deste hormônio recombinante ilícito.Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses." 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MétodosForam selecionados artigos científicos publicados nas bases de dados PubMed e SciELO, no período de 1985‐2013, utilizando as seguintes palavras‐chaves: eritropoietina/erythropoietin, desempenho atlético/athletic performance, resistência física/physical endurance, efeitos adversos/adverse effects e doping nos esportes/doping in sports. ResultadosTodos os estudos (n=10) encontraram melhora nas variáveis de consumo máximo de oxigênio (VO2máx) e tempo de exaustão em humanos, utilizando diferentes protocolos de dosagens, que podem variar de 50‐60UI/kg nas primeiras semanas, com redução ao longo do tratamento. Dentre as reações adversas mais frequentes estão os acidentes trombovasculares, deficiência de ferro e hipertensão arterial sistêmica. ConclusãoO tratamento com rHuEPO em diferentes doses e períodos pode potencializar o desempenho físico de humanos, em virtude dos diferentes efeitos gerados, incluindo aumento no transporte de O2, redução das concentrações de lactato sanguíneo, aumento das concentrações de ácidos graxos livres no sangue e do glicogênio muscular." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "ObjetivoDiscutir los resultados relativos a los efectos del uso de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), sobre el rendimiento físico, así como los efectos adversos de su uso, así como la relación de los resultados de estudios experimentales y clínicos. MétodosSe seleccionaron los artículos científicos publicados en revistas incluidas en PubMed y SciELO, en el período de 1985‐2013, usando las siguientes palabras clave: eritropoietina/erythropoietin, desempenho atlético/athletic performance, resistência física/physical endurance, efeitos adversos/adverse effects e doping nos esportes/doping in sports. ResultadosTodos los artículos (n=10), en relación con la influencia del tratamiento con rHuEPO en el rendimiento deportivo, mostraron una mejoría en las variables de consumo máximo de oxígeno (VO2máx) y el tiempo hasta el agotamiento en seres humanos, utilizando diferentes protocolos de dosis, que oscilan desde 50‐60UI/kg en las primeras semanas con reducción progresiva durante el tratamiento. Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran los accidentes vasculares trombóticos, la ferropenia y la hipertensión arterial. ConclusiónEl tratamiento con dosis de rHuEPO y en diferentes períodos puede mejorar el rendimiento físico en los seres humanos, debido a los diferentes efectos generados, incluyendo el aumento del transporte de O2, la reducción de las concentraciones de lactato en sangre, aumento de las concentraciones de ácidos grasos libres en la sangre y glucógeno muscular." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveDiscuss the influence of rHuEPO on physical performance, as well as the adverse effects of this practice, exposing results from experimental and clinical studies. MethodsWere selected articles published in the basis, PubMed and SciELO databases, in the period 1985‐2013, using the following keywords eritropoetina/erythropoietin, desempenho atlético/athletic performance, resistência física/physical endurance, efeitos adversos/adverse effects e doping nos esportes/doping in sports. ResultsAll articles (n=10) related to the influence of treatment with rHuEPO on sports performance, found improvement in the variables of maximal oxygen uptake (VO2max) and time to exhaustion in humans, using different protocols dosages between 50 to 60IU/kg during the first weeks with reduced throughout treatment. Among the most common adverse effects are the thrombovascular accidents, iron deficiency and hypertension. ConclusionTreatment with rHuEPO doses and at different periods, can enhance physical performance in humans, because of the different generated effects, including increased O2 transport, reduction of blood lactate concentrations, increased concentrations of free fatty acids in the blood and muscle glycogen." 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A ativação da JAK2 (Janus tyrosine kinase) induz a fosforilação da tirosina e dimerização de STAT (Signal transducer and activator of transcription), desencadeando a transdução do sinal por vias como JAK2/STAT5 do sistema, RAS (proteína G), canal de cálcio e quinases (adaptado de Ng et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">31</a>)." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1068 "Ancho" => 2920 "Tamanyo" => 164283 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Parâmetros que determinam a capacidade aeróbia (adaptado de Jelkmann e Lundby<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">53</a>)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "↑S: aumento significativo; IV: intravenosa; OR: oral; sem.: semanas." 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4‐8 sem. ‐ 20 UI/kg; A cada 15 dias ‐ 100 mg Fe; Grupo EPO + OR: 1‐3 sem. ‐ 50 UI/kg; 4‐8 sem. ‐ 20 UI/kg; 105 mg Fe/diariamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EPO + IV e EPO + OR: ↑S nas sem. 4, 8 e após última aplicação; Grupo placebo sem alteração \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Juel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">68</a></td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 homens saudáveis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1‐2 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ 8,1% na sem. 11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑54% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 dose a cada 2 dias; 3 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 doses em 3 dias; 4‐13 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 dose por sem.; 100 mg Fe/diariamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Thomsen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">56</a></td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 homens saudáveis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1‐2 sem. ‐ 60 UI/kg; 1 dose a cada 2 dias; 3 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑S na sem. 4 e 11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑S nas sem. 4 e 11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑54% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 doses em 3 dias; 4 ‐ 13 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 dose por sem.; 100 mg Fe/diariamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Lundby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">55</a></td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 homens saudáveis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1‐2 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 dose a cada 2 dias; 3 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 doses em 3 dias; 4‐15 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 dose por sem.; 100 mg Fe/diariamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Lundby e Robach<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">49</a></td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 homens saudáveis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1‐3 sem. ‐ 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑S a partir da sem. 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 a 4 doses semanais; Próximas 11 sem. – 60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 dose semanal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Rasmussen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">62</a></td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 homens saudáveis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Grupo 3 dias: ∼402 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">--‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 doses em 3 meses; Grupo 3 meses: ∼60 UI/kg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 e 2 sem. ‐ 1 dose por dia; 3‐13 sem. ‐ 3 doses por sem. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Durussel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">58</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 homens saudáveis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 UI/kg ‐ a cada 2 dias por 4 sem.; ∼100 mg de Fe/4 sem. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑S a partir da sem. 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑S após sem. 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑S após sem. 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1431700.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Efeitos da eritropoietina humana recombinante sobre o conteúdo de eritrócitos e hemoglobina, consumo máximo de oxigênio (VO2máx) e tempo de exaustão, em humanos submetidos a diferentes protocolos de administração" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:75 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. 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Estadísticas

Artigo de Revisão

Influencia de administración de human eritropoyetina recombinante en el rendimiento físico: un estudio de revisión

Effects of administration of human recombinant erythropoietin on physical performance: Study review

P.C. Caetano Júniora,

Autor para correspondencia

paulocaetanoj@hotmail.com

Autor para correspondência.

, T.S. Cunhab, L.C. Lemesa, S.R. Ribeiroa, W. Ribeiroa

a Laboratório de Fisiologia e Farmacologia, Instituto de Pesquisa e Desenvolvimento (IP&D), Universidade do Vale do Paraíba (UNIVAP), São José dos Campos, São Paulo, Brasil

b Instituto de Ciência e Tecnologia, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São José dos Campos, São Paulo, Brasil

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bem como do uso da t&#233;cnica natural de hip&#243;xia &#40;HIF&#41; intermitente&#44; que desencadeia aumento da produ&#231;&#227;o de EPO no organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; a rHuEPO passou a ser utilizada de forma indiscriminada por atletas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> com o objetivo de melhorar o desempenho f&#237;sico&#44; embora o uso indiscriminado tenha sido oficialmente proibido pelo Comit&#234; Ol&#237;mpico Internacional &#40;COI&#41; em 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A literatura reporta que a administra&#231;&#227;o subcut&#226;nea de rHuEPO&#44; em diferentes doses&#44; pode aumentar o VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> e tempo de exaust&#227;o de humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> e alterar as concentra&#231;&#245;es de lactato sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; Al&#233;m disso&#44; j&#225; foi descrita a presen&#231;a de receptores de EPO &#40;rEPO&#41; em vasos sangu&#237;neos&#44; na musculatura esquel&#233;tica&#44; em test&#237;culos e em algumas linhagens celulares neopl&#225;sicas&#44; o que sugere a sua potencialidade tamb&#233;m como alvo terap&#234;utico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a> e foi demonstrado que o tratamento com o horm&#244;nio recombinante pode provocar efeitos neurais&#44; potencializando o desempenho sem alterar a produ&#231;&#227;o de eritr&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto&#44; os efeitos desencadeados por este horm&#244;nio n&#227;o se restringem ao desempenho f&#237;sico e&#44; neste sentido&#44; j&#225; foi demonstrado que a administra&#231;&#227;o de rHuEPO pode causar aumento excessivo do hemat&#243;crito e da viscosidade sangu&#237;nea&#44; reduzindo o d&#233;bito card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Por este motivo&#44; sabe&#8208;se que as rea&#231;&#245;es adversas mais frequentes relacionadas ao tratamento com rHuEPO s&#227;o hipertens&#227;o arterial sist&#234;mica e acidente trombovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base no pressuposto&#44; a presente revis&#227;o objetivou discutir os resultados acerca dos efeitos do uso da rHuEPO sobre o desempenho f&#237;sico&#44; abordando&#44; inclusive&#44; as altera&#231;&#245;es fisiol&#243;gicas pouco discutidas na literatura&#44; que v&#227;o al&#233;m dos cl&#225;ssicos relacionados a eritropoiese e que tamb&#233;m ajudam a explicar o aumento do rendimento atl&#233;tico&#46; Al&#233;m disso&#44; visando alertar e conscientizar atletas e profissionais do meio esportivo sobre os riscos causados pelo uso de rHuEPO&#44; o estudo buscou relatar os principais efeitos adversos decorrentes desta pr&#225;tica&#44; correlacionando os achados de estudos cl&#237;nicos e experimentais&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">M&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente trabalho de revis&#227;o sistem&#225;tica utilizou as bases de dados PubMed e SciELO para selecionar os artigos cient&#237;ficos de interesse&#44; no per&#237;odo de 1985&#8208;2013&#46; As palavras&#8208;chave para sele&#231;&#227;o dos estudos foram pesquisadas&#44; tanto em l&#237;ngua portuguesa&#44; quanto em l&#237;ngua inglesa&#44; como segue&#58; eritropoietina&#47;<span class="elsevierStyleItalic">erythropoietin</span>&#44; desempenho atl&#233;tico<span class="elsevierStyleItalic">&#47;athletic performance</span>&#44; resist&#234;ncia f&#237;sica<span class="elsevierStyleItalic">&#47;physical endurance</span>&#44; efeitos adversos<span class="elsevierStyleItalic">&#47;adverse effects</span> e <span class="elsevierStyleItalic">doping</span> nos esportes<span class="elsevierStyleItalic">&#47;doping in sports&#46;</span></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No total encontraram&#8208;se 1&#46;083 estudos&#44; no entanto&#44; ap&#243;s os crit&#233;rios de exclus&#227;o e inclus&#227;o chegou&#8208;se a 76 refer&#234;ncias&#46; Os crit&#233;rios de exclus&#227;o adotados foram de artigos cient&#237;ficos relacionados somente ao uso terap&#234;utico da rHuEPO&#44; n&#227;o apresentando&#44; portanto&#44; nenhum efeito relacionado a capacidade f&#237;sica e&#47;ou adverso do horm&#244;nio recombinante&#46; Os crit&#233;rios de inclus&#227;o foram de estudos contendo vari&#225;veis relacionadas ao desempenho atl&#233;tico e de efeitos adversos em humanos e animais&#44; tratados com rHuEPO&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Eritropoietina&#58; estrutura&#44; s&#237;ntese e fun&#231;&#227;o</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EPO &#233; composta por 165 amino&#225;cidos com peso molecular em torno de 30 <span class="elsevierStyleItalic">Kilodalton</span> &#40;kDa&#41;&#46; &#201; formada em sua maioria &#40;40&#37;&#41; por carboidratos e 2&#8208;4 cadeias sialiladas podem estar presentes em sua estrutura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46; A fim de evitar que esta seja depurada pelo f&#237;gado antes de alcan&#231;ar o alvo fisiol&#243;gico&#44; os res&#237;duos de &#225;cido si&#225;lico constituem um sinalizador biol&#243;gico da EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este horm&#244;nio &#233; sintetizado nos rins &#40;90&#37; da produ&#231;&#227;o&#41; e no f&#237;gado &#40;10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; com meia vida de aproximadamente 8 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; quando liberada&#44; liga&#8208;se aos seus receptores &#40;rEPO&#41; na superf&#237;cie dos precursores das c&#233;lulas vermelhas &#40;BFU&#8208;e&#44; CFU&#8208;e&#44; eritroblastos&#41; localizados na medula &#243;ssea&#46; Essa glicoprote&#237;na&#44; al&#233;m de prolongar a sobreviv&#234;ncia dessas c&#233;lulas&#44; tamb&#233;m inibe a apoptose das c&#233;lulas precursoras induzindo a prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o das mesmas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A transcri&#231;&#227;o da EPO &#233; potencializada por meio da ativa&#231;&#227;o do fator de transcri&#231;&#227;o induz&#237;vel por HIF&#46; A subunidade HIF&#8208;1&#945; quando inibida&#44; pode associar&#8208;se &#224; subunidade HIF&#8208;1&#946; formando um heterod&#237;mero que se desloca para o n&#250;cleo da c&#233;lula&#44; com o intuito de ativar a transcri&#231;&#227;o do gene&#46; No entanto&#44; este mecanismo n&#227;o &#233; somente ativado frente &#224; HIF&#44; mas tamb&#233;m por outros est&#237;mulos que incluem a hipoglicemia&#44; o aumento de c&#225;lcio intracelular&#44; bem como a libera&#231;&#227;o de insulina&#44; estrog&#234;nios&#44; esteroides anab&#243;licos e de v&#225;rias citocinas como as interleucinas 1 e 6&#44; capazes de aumentar a concentra&#231;&#227;o de EPO e a express&#227;o dos rEPO&#44; a fim de desencadear efeitos biol&#243;gicos em c&#233;lulas hematopoi&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o do rEPO tamb&#233;m &#233; descrita em c&#233;lulas vasculares&#44; musculares lisas&#44; mioblastos&#44; test&#237;culos e em linhagens de c&#233;lulas tumorais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44; por&#233;m com efeitos diferentes daqueles desencadeados no tecido hematopoi&#233;tico&#46; O aumento da express&#227;o de rEPO nas c&#233;lulas musculares est&#225; associada &#224; indu&#231;&#227;o de prolifera&#231;&#227;o celular&#44; e no sistema nervoso central&#44; a EPO produzida por astr&#243;ctitos&#44; desempenha papel importante na resposta &#224;s les&#245;es neuronais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os rEPO fazem parte da classe de receptores ligados &#224;s citocinas tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; onde a liga&#231;&#227;o do horm&#244;nio a eles resulta em dimeriza&#231;&#227;o e ativa&#231;&#227;o de diferentes cascatas de sinaliza&#231;&#227;o intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; A ativa&#231;&#227;o do receptor ligado &#224; janus tirosina quinase 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Janus tyrosine kinase</span> &#8208; JAK2&#41;&#44; respons&#225;vel por propagar o sinal&#44; ativar&#225; o sinal secund&#225;rio de transdu&#231;&#227;o de mol&#233;culas&#44; incluindo os transdutores e ativadores da transcri&#231;&#227;o 5 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Signal transducer and activator of transcription</span> &#8208; STAT5&#41;&#44; prote&#237;nas quinase mit&#243;geno ativadas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mitogen activated protein kinase</span> &#8208; MAPK&#41; e fosfatidilinositol&#8208;3&#8208;quinase &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Phosphatidylinositol&#8208;3&#8208;kinase</span> &#8208; PI3K&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;27&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ativa&#231;&#227;o da JAK2 induz a fosforila&#231;&#227;o da tirosina e dimeriza&#231;&#227;o de STAT&#46; Este mecanismo de a&#231;&#227;o&#44; envolvendo a transdu&#231;&#227;o de sinal por vias como JAK2&#47;STAT5 do sistema de prote&#237;na G &#40;RAS&#41;&#44; canal de c&#225;lcio e quinases &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; &#233; respons&#225;vel pelos efeitos da EPO sobre a eritropoiese&#44; diferencia&#231;&#227;o&#44; prolifera&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia celular&#44; bem como pela ativa&#231;&#227;o de mecanismos antiapopt&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A EPO tem a capacidade inerente de estimular a produ&#231;&#227;o de hem&#225;cias e de hemoglobina&#44; aumentando consequentemente a oxigena&#231;&#227;o tecidual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; principalmente em situa&#231;&#245;es de HIF e mediante ao treinamento f&#237;sico em grandes altitudes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Eritropoietina humana recombinante</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 1988 a rHuEPO tornou&#8208;se comercialmente dispon&#237;vel&#44; ap&#243;s evid&#234;ncias de que ela poderia minimizar a necessidade da transfus&#227;o de sangue e ainda melhorar o bem estar de pacientes an&#234;micos com doen&#231;a renal cr&#244;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;33</span></a>&#46; A sua identifica&#231;&#227;o foi poss&#237;vel atrav&#233;s do uso da tecnologia do ADN recombinante e hoje sabe&#8208;se que o gene da EPO humana situa&#8208;se no cromossomo 7q11&#8208;22&#44; constitu&#237;do por 5 &#233;xons e 4 &#237;ntrons&#44; respons&#225;vel pela s&#237;ntese de polipept&#237;dio p&#243;s&#8208;transcricional contendo 193 amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante a modifica&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;traducional&#44; a glicosila&#231;&#227;o ocorre com a adi&#231;&#227;o de 3 N&#8208;ligados &#40;em Asn&#8208;24&#44; Asn&#8208;38 e Asn&#8208;83&#41; e uma O&#8208;ligados &#40;Ser&#8208;126&#41; oligossac&#225;ridos &#225;cidas&#44; a forma&#231;&#227;o de 2 liga&#231;&#245;es dissulfureto em Cys&#8208;7 para Cys&#8208;161 e em Cys&#8208;29 para Cys&#8208;33&#44; concomitante a remo&#231;&#227;o de 27 amino&#225;cidos&#46; Acredita&#8208;se que a Arg&#8208;166 no COOH terminal &#233; clivada antes da libera&#231;&#227;o da EPO na circula&#231;&#227;o&#44; com a estrutura prim&#225;ria de um EPO madura e&#44; portanto&#44; rHuEPO&#44; contendo 165 amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem algumas formas comerciais de rHuEPO dispon&#237;veis no mercado para uso terap&#234;utico&#44; tais como&#44; epoetina alfa&#44; epoetina beta e epoetina &#244;mega&#46; O m&#233;todo de s&#237;ntese determina a classifica&#231;&#227;o das mesmas e enquanto as epoetinas alfa e beta s&#227;o sintetizadas a partir de c&#233;lulas ovarianas de hamster chin&#234;s&#44; a epoetina &#244;mega &#233; produzida em c&#233;lulas renais de filhote de hamster<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A administra&#231;&#227;o da rHuEPO pode ser feita pelas vias subcut&#226;nea &#40;SC&#41;&#44; intravenosa &#40;IV&#41; e intraperitoneal &#40;IP&#41;&#46; A via SC apresenta diversas vantagens sobre a via IV&#44; principalmente por ser desnecess&#225;rio o estabelecimento do acesso venoso para administra&#231;&#227;o e redu&#231;&#227;o de at&#233; 30&#37; da dose semanal em pacientes sob hemodi&#225;lise<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115"><span class="elsevierStyleItalic">Doping</span> e eritropoetina humana recombinante</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s os Jogos Ol&#237;mpicos de Inverno de Calgary e Jogos Ol&#237;mpicos de Seul&#44; esportistas de modalidades em que prepondera o metabolismo aer&#243;bio&#44; como ciclismo&#44; esqui de fundo&#44; maratona&#44; tri&#225;tlon&#44; entre outros&#44; passaram a utilizar abusivamente a rHuEPO&#44; visando a melhora do desempenho atl&#233;tico6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;39&#44;40</span></a>&#46; Esta pr&#225;tica sem supervis&#227;o m&#233;dica foi oficialmente proibida pelo COI em 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A detec&#231;&#227;o da rHuEPO tem sido realizada por m&#233;todos diretos&#44; que identificam subst&#226;ncias ex&#243;genas com base nas suas propriedades f&#237;sico&#8208;qu&#237;micas&#44; ou m&#233;todos moleculares que reconhecem transgenes de EPO diretos e indiretos&#44; baseando&#8208;se nos biomarcadores hematol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; No entanto&#44; alguns fatores limitam a investiga&#231;&#227;o precisa da rHuEPO&#44; como por exemplo&#44; an&#225;logos deste horm&#244;nio&#44; <span class="elsevierStyleItalic">doping</span> gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> e diferencia&#231;&#227;o entre rHuEPO e EPO end&#243;gena&#44; devido &#224; sua complexidade estrutural&#44; presen&#231;a de baixas concentra&#231;&#245;es nos fluidos biol&#243;gicos e estrutura qu&#237;mica bastante semelhante a de sua forma end&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Lunby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> ainda ressaltam que inicialmente a rHuEPO pode ser detectada&#44; mas que ap&#243;s o per&#237;odo de administra&#231;&#227;o esta detec&#231;&#227;o torna&#8208;se dificultada&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pr&#243;ximo per&#237;odo corresponde &#224; volta da transfus&#227;o sangu&#237;nea como alternativa indetect&#225;vel para o <span class="elsevierStyleItalic">doping</span> envolvendo a rHuEPO&#44; que foi consumada pela opera&#231;&#227;o Puerto em 2006&#46; Apesar da especificidade do teste de detec&#231;&#227;o direta &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Isoelectric focusing test</span> &#8208; IEF&#41;&#44; os laborat&#243;rios observaram padr&#245;es irregulares do horm&#244;nio&#44; identificados como urina ativa e urina de esfor&#231;o&#46; Al&#233;m disto&#44; no boletim oficial da auditoria&#44; perfis indetect&#225;veis de EPO foram relatados com o uso do IEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por outro lado&#44; casos positivos de biossimilares de EPO e ativadores cont&#237;nuos de receptores de eritropoiese &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Continuous erythropoiesis receptor activator</span> &#8208; CERA&#41; foram reportados em 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em meados de 2010 e 2011 teve in&#237;cio uma investiga&#231;&#227;o relacionada &#224; efici&#234;ncia da combina&#231;&#227;o de agentes qu&#237;micos para estabiliza&#231;&#227;o de perfis de esteroides end&#243;genos e da gonadotrofina cori&#244;nica humana na urina&#44; servindo para o controle de <span class="elsevierStyleItalic">doping</span>&#46; Por&#233;m&#44; estudos adicionais ser&#227;o necess&#225;rios para a valida&#231;&#227;o do m&#233;todo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Em setembro de 2011 a WADA lan&#231;ou o &#171;passaporte biol&#243;gico&#187; que se refere a um mapeamento das vari&#225;veis biol&#243;gicas de atletas&#44; visando detectar vari&#225;veis fisiol&#243;gicas anormais e o uso de subst&#226;ncias il&#237;citas&#46; No entanto&#44; este sistema ainda n&#227;o foi validado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a rHuEPO esteja dispon&#237;vel no mercado h&#225; mais de uma d&#233;cada&#44; o IEF proposto antes dos Jogos Ol&#237;mpicos de Sydney veio substituir os testes secund&#225;rios que eram utilizados&#46; Esta metodologia permitiu identificar o primeiro caso positivo de uso da rHuEPO em 2001&#44; seguido pela primeira detec&#231;&#227;o oficial do uso do novo estimulador de prote&#237;na da eritropoiese &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Novel erythropoiesis stimulating protein</span> &#8208; NESP&#41;&#44; um ano depois<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos avan&#231;os relacionados &#224; utiliza&#231;&#227;o da t&#233;cnica de focaliza&#231;&#227;o isoel&#233;trica para identifica&#231;&#227;o da EPO permitem atualmente identificar diferen&#231;as sutis entre a glicosila&#231;&#227;o e sialila&#231;&#227;o&#44; e desta forma possibilitam a diferencia&#231;&#227;o entre an&#225;logos end&#243;genos e a rHuEPO recombinante&#46; Os estudos destacam que este m&#233;todo foi internacionalmente aceite para a detec&#231;&#227;o de estimuladores da eritropoiese &#40;ESA&#41;&#44; usando um anticorpo monoclonal antiEPO altamente sens&#237;vel&#44; o AE7A5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Efeitos da eritropoietina humana recombinante sobre o desempenho esportivo</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; est&#225; bem estabelecido que o tratamento com a rHuEPO aumenta a s&#233;rie vermelha sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Robach et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> por exemplo&#44; relataram aumento significativo da concentra&#231;&#227;o de hemoglobina &#40;Hb&#41; e do hemat&#243;crito em humanos&#44; a partir do d&#233;cimo dia de tratamento com rHuEPO&#44; em resposta &#224; administra&#231;&#227;o di&#225;ria de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#46; Ashenden et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> tamb&#233;m relataram aumento desses 2 componentes&#44; ap&#243;s administra&#231;&#227;o de rHuEPO em doses vari&#225;veis&#44; alterando a cada 4 semanas 10&#44; 20&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#46; Adultos saud&#225;veis tratados em dias alternados&#44; com 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg de rHuEPO&#44; por um per&#237;odo de 16 dias&#44; tamb&#233;m apresentaram aumento significativo de hemoglobina e eritr&#243;citos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Da mesma forma&#44; Lundby e Robach<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> encontraram aumento a partir da quinta semana de tratamento e Ninot&#44; Connes&#44; Caillaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> tamb&#233;m encontraram aumento do hemat&#243;crito e de Hb&#44; em indiv&#237;duos treinados durante 6 semanas &#40;3 primeiras semanas &#8208; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg e nas 2 subsequentes &#8208; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentre os estudos envolvendo animais de experimenta&#231;&#227;o&#44; tamb&#233;m foi encontrado aumento significativo de hemat&#243;crito em ratos tratados com rHuEPO e submetidos ao treinamento aer&#243;bio por 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min com sobrecarga de 5&#37; do peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Da mesma forma&#44; Verbrugge e Goodnough<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> observaram aumento da s&#233;rie vermelha em ratos submetidos ao treinamento f&#237;sico aer&#243;bio com o aux&#237;lio de rodas motorizadas e tratamento com rHuEPO&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em rela&#231;&#227;o aos efeitos deste horm&#244;nio recombinante sobre o desempenho esportivo &#233; importante ressaltar que este &#233; um fen&#244;meno que n&#227;o depende somente do aumento da s&#233;rie vermelha do sangue&#44; mas sim de uma combina&#231;&#227;o de diversos processos e fatores intr&#237;nsecos e extr&#237;nsecos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Em modalidades esportivas aer&#243;bias&#44; tais como corrida de longa dist&#226;ncia&#44; ciclismo ou esqui <span class="elsevierStyleItalic">cross country</span>&#44; o principal fator que determina o desempenho f&#237;sico &#233; a efici&#234;ncia relacionada ao transporte e utiliza&#231;&#227;o de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> pela musculatura esquel&#233;tica &#40;VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span>&#41;&#44; durante o exerc&#237;cio&#46; Esta utiliza&#231;&#227;o &#233; dependente da concentra&#231;&#227;o total de Hb&#44; do d&#233;bito card&#237;aco e da diferen&#231;a de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> arteriovenosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi demonstrado que a rHuEPO administrada em doses reduzidas durante 12 semanas &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg durante as 3 primeiras semanas e 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg nas 5 semanas subsequentes&#41; foi suficiente para manter os eritr&#243;citos e o VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> em n&#237;veis elevados de atletas amadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; O aumento de hemat&#243;crito&#44; Hb e VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> ap&#243;s administra&#231;&#227;o deste horm&#244;nio tamb&#233;m foi observado por Lundby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Da mesma forma&#44; Thomsen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; ap&#243;s avaliarem homens saud&#225;veis tratados com rHuEPO &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#41;&#44; relataram&#44; al&#233;m do aumento de hemat&#243;crito&#44; Hb&#44; VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> &#40;12 e 11&#44;6&#37; nas semanas 4 e 11&#44; respectivamente&#41; e aumento de 54&#37; no tempo de exaust&#227;o&#46; Al&#233;m disto&#44; Wilkerson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> encontraram em jovens&#44; 4 semanas ap&#243;s o tratamento com rHuEPO &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#41;&#44; aumentos significativos de Hb e VO<span class="elsevierStyleInf">2pico</span>&#44; sem efeito significativo sobre a cin&#233;tica do VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; quando comparado ao grupo controle&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente Durussel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> avaliaram os efeitos da rHuEPO &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#41; em homens treinados&#44; por 4 semanas&#46; Tanto o tempo no teste de 3&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m &#40;10&#58;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#58;seg vs&#46; 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#58;seg&#41;&#44; quanto o VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> &#40;56&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#46;min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;kg<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span> vs&#46; 60&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#46;min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;kg<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#41; dos indiv&#237;duos&#44; foram significativamente melhorados ap&#243;s a quarta semana de tratamento&#44; bem como&#44; permaneceram maximizados ap&#243;s 4 semanas do t&#233;rmino da administra&#231;&#227;o&#44; com 10&#58;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#58;seg e 58&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#46;min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;kg<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos 10 artigos envolvendo VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> e tempo de exaust&#227;o de humanos tratados com rHuEPO&#44; todos relataram melhoria destas vari&#225;veis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46; Estes resultados indicam que o tratamento com rHuEPO&#44; com doses e per&#237;odos diferenciados&#44; podem potencializar a condi&#231;&#227;o aer&#243;bia de indiv&#237;duos treinados e&#47;ou de atletas&#46; A principal explica&#231;&#227;o para isso se d&#225; pela capacidade aumentada de transportar O<span class="elsevierStyleInf">2</span> no sangue&#44; no entanto&#44; como j&#225; apresentado&#44; a capacidade aer&#243;bia depende de v&#225;rios outros fatores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;56</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com isso&#44; o presente trabalho de revis&#227;o&#44; buscou outras explica&#231;&#245;es para a melhora do rendimento esportivo&#44; decorrente dos efeitos da rHuEPO&#46; Um relato interessante foi de que indiv&#237;duos treinados aerobicamente s&#227;o altamente sens&#237;veis aos efeitos da rHuEPO em sua aptid&#227;o f&#237;sica&#44; e ainda&#44; que este horm&#244;nio pode at&#233; mesmo&#44; alterar par&#226;metros emocionais e comportamentais&#44; relacionados ao prazer&#44; autoestima e aumento da libido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros achados tamb&#233;m ajudaram a esclarecer os efeitos deste horm&#244;nio recombinante sobre o rendimento f&#237;sico&#46; Estudos demonstraram que a rHuEPO pode tamb&#233;m influenciar o metabolismo anaer&#243;bio&#44; atrav&#233;s da avalia&#231;&#227;o do lactato sangu&#237;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8208;12</span></a>&#44; substrato determinante do limiar anaer&#243;bio&#44; considerado um importante biomarcador para prescri&#231;&#227;o e monitoramento do treinamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Foi observado aumento no transporte de lactato&#44; mediado por transportadores monocarboxilato 1 e 4 em eritr&#243;citos&#44; ap&#243;s tratamento com rHuEPO em seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; assim como menores concentra&#231;&#245;es de lactato em resposta a exerc&#237;cios com intensidades variando de 60&#8208;100&#37; do VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span>&#44; em atletas&#44; ap&#243;s 8 semanas de tratamento com rHuEPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lavoie et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> encontraram em animais tratados com rHuEPO&#44; ap&#243;s 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de nata&#231;&#227;o com sobrecarga adicional de 5&#37; do peso corporal&#44; maiores concentra&#231;&#245;es de &#225;cidos graxos livres no sangue e de glicog&#234;nio muscular&#44; com menores concentra&#231;&#245;es de lactato sangu&#237;neo&#46; Estes resultados evidenciam que a utiliza&#231;&#227;o do substrato energ&#233;tico durante o exerc&#237;cio &#233; afetada pela maior disponibilidade de oxig&#234;nio e menor produ&#231;&#227;o energ&#233;tica pelo metabolismo anaer&#243;bio&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m destes efeitos&#44; Cayla et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> observaram que ratos treinados e tratados com rHuEPO apresentam aumento das atividades espec&#237;ficas de enzimas oxidativas&#44; citocromo C oxidase e L&#8208;3&#8208;hidroxiacil&#8208;CoA desidrogenase e fosfofrutoquinase&#44; no musculoesquel&#233;tico&#46; Estes achados sugerem que a administra&#231;&#227;o de rHuEPO possa levar ao aumento da resist&#234;ncia muscular esquel&#233;tica e oxigena&#231;&#227;o de todos os tecidos&#46; Lundby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; por sua vez&#44; observaram que os rEPO est&#227;o presentes na vasculatura e fibra muscular esquel&#233;tica e ainda que uma &#250;nica inje&#231;&#227;o de rHuEPO &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#41; &#233; capaz de reduzir a express&#227;o de RNA mensageiro &#40;RNAm&#41; de mioglobina&#44; de receptores de transferrina e de rHuEPO&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; evid&#234;ncias de que a rHuEPO&#44; quando administrada em altas doses&#44; pode atravessar a barreira hemato&#8208;encef&#225;lica&#44; contribuindo para redu&#231;&#227;o da fadiga central e melhora da cogni&#231;&#227;o&#44; de modo a aumentar a capacidade de exerc&#237;cio independente da eritropoiese&#46; Entretanto&#44; o rendimento f&#237;sico e cognitivo dos indiv&#237;duos n&#227;o foi alterado&#44; sugerindo que o efeito ergog&#234;nico se d&#234; exclusivamente por meio do aumento da capacidade em transportar O<span class="elsevierStyleInf">2</span> no sangue<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Em contrapartida&#44; Schuler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> destacam que o tratamento com rHuEPO pode provocar efeitos neurais&#44; potencializando o desempenho f&#237;sico&#44; sem necessariamente alterar a produ&#231;&#227;o de c&#233;lulas vermelhas do sangue&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos recentes v&#234;m demonstrando que a rHuEPO tamb&#233;m pode ajudar no tratamento do diabetes e da obesidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Foi observada redu&#231;&#227;o da glicemia em ratos tratados com rHuEPO&#44; em virtude&#44; principalmente&#44; de um aumento da atividade do transportador de glicose 4 &#40;GLUT4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Mikol&#225;s et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> observaram tamb&#233;m perda de peso em animais tratados com rHuEPO&#46; Al&#233;m disto&#44; Christensen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; ap&#243;s investigarem os efeitos da administra&#231;&#227;o aguda de rHuEPO sobre o metabolismo da sensibilidade &#224; insulina em indiv&#237;duos jovens saud&#225;veis&#44; observaram aumento do gasto energ&#233;tico em resposta &#224; administra&#231;&#227;o de uma &#250;nica dose do horm&#244;nio &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#41;&#46; Adicionalmente&#44; j&#225; foi relatado que a rHuEPO est&#225; relacionada com a preven&#231;&#227;o de les&#227;o renal aguda&#44; em um modelo experimental de treinamento f&#237;sico de alta intensidade&#44; em virtude de seu efeito antiapopt&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de grande parte dos estudos mostrar a importante influ&#234;ncia da rHuEPO sobre diversos par&#226;metros fisiol&#243;gicos&#44; alguns trabalhos relataram a inexist&#234;ncia dos efeitos do horm&#244;nio sobre vari&#225;veis que poderiam maximizar o desempenho f&#237;sico&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um estudo que examinou diversos registros de ciclistas em per&#237;odos rotulados de epidemia da rHuEPO&#44; encontrou resultados de desempenho normalmente distribu&#237;dos e linearmente relacionados&#44; quando comparados a per&#237;odos n&#227;o epid&#234;micos&#46; Apesar dos resultados n&#227;o serem conclusivos&#44; devido &#224; falta de vari&#225;veis biol&#243;gicas dos atletas analisados&#44; os autores relataram que os efeitos da rHuEPO sobre os resultados de ciclistas profissionais podem ser superestimados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acordo com Juel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; o uso prolongado de rHuEPO n&#227;o pode explicar o aumento do desempenho&#44; corroborando com um &#250;nico estudo que n&#227;o observou efeito significativo sobre a velocidade m&#225;xima aer&#243;bia em ratos&#44; ap&#243;s administra&#231;&#227;o de rHuEPO por 3 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Acredita&#8208;se que o per&#237;odo de tratamento deste estudo tenha sido insuficiente para alterar a condi&#231;&#227;o aer&#243;bia dos animais&#44; uma vez que grande parte dos estudos encontrados observou os efeitos do horm&#244;nio&#44; a partir da quarta semana de tratamento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; vale ressaltar que o tratamento com rHuEPO parece n&#227;o influenciar os efeitos relacionados a adapta&#231;&#245;es musculares esquel&#233;ticas&#44; incluindo&#44; hipertrofia&#44; biog&#234;nese mitocondrial&#44; miog&#234;nese e angiog&#234;nese em diferentes tipos de fibras musculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Efeitos adversos decorrentes do uso indiscriminado da eritropoietina recombinante humana</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os riscos decorrentes da administra&#231;&#227;o da rHuEPO j&#225; foram relatados h&#225; algumas d&#233;cadas&#44; como o caso de mortes durante repouso envolvendo ciclistas no in&#237;cio dos anos 90 em competi&#231;&#227;o na Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Os atletas que abusam deste horm&#244;nio recombinante geralmente consideram apenas o benef&#237;cio ao desempenho e ignoram os eventuais efeitos adversos acurto e longo prazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46; Por este motivo&#44; alguns programas de conscientiza&#231;&#227;o sobre os efeitos colaterais foram criados de modo a minimizar a utiliza&#231;&#227;o indiscriminada deste horm&#244;nio no meio esportivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabe&#8208;se que os atletas apresentam predisposi&#231;&#227;o &#224; hemoconcentra&#231;&#227;o em virtude da desidrata&#231;&#227;o que ocorre frequentemente ap&#243;s o esfor&#231;o f&#237;sico&#46; Com isso&#44; a administra&#231;&#227;o da rHuEPO potencializaria este efeito desencadeando aumento excessivo do hemat&#243;crito&#44; da viscosidade sangu&#237;nea e redu&#231;&#227;o do d&#233;bito card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Al&#233;m disto&#44; estudos relataram que o tratamento com rHuEPO pode desencadear hipertens&#227;o em indiv&#237;duos e em atletas&#44; em virtude justamente do aumento da viscosidade sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;62</span></a> e ainda que as rea&#231;&#245;es adversas mais frequentes relacionadas ao tratamento com rHuEPO s&#227;o os acidentes trombovasculares&#44; defici&#234;ncia de ferro e hipertens&#227;o arterial sist&#234;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;73</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Meziri et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> destacaram que a administra&#231;&#227;o cr&#244;nica de rHuEPO pode gerar graves efeitos colaterais cardiovasculares e desta forma os autores estudaram a rHuEPO e sua associa&#231;&#227;o com o &#243;xido n&#237;trico&#44; supondo que este pode proteger os efeitos nocivos cardiovasculares&#44; em ratos treinados&#46; Os resultados mostraram que o exerc&#237;cio impediu o aumento da press&#227;o arterial induzida por um inibidor da s&#237;ntese de &#243;xido n&#237;trico &#40;170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41; e que os animais treinados e tratados com rHuEPO e &#243;xido n&#237;trico desenvolveram hipertens&#227;o arterial grave &#40;228<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41;&#44; sugerindo que a utiliza&#231;&#227;o de rHuEPO no esporte&#44; a fim de melhorar o desempenho f&#237;sico&#44; representa um fator de risco elevado e fatal&#44; especialmente com preexist&#234;ncia de risco cardiovascular&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No mesmo sentido&#44; Piloto et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; ap&#243;s avaliarem os efeitos da rHuEPO sobre altera&#231;&#245;es cardiovasculares em ratos submetidos ao exerc&#237;cio aer&#243;bio cr&#244;nico&#44; relataram que o tratamento hormonal aumenta n&#227;o s&#243; o n&#250;mero de c&#233;lulas vermelhas&#44; mas tamb&#233;m pode acarretar outras modifica&#231;&#245;es cardiovasculares graves&#44; tais como hipertrofia do mioc&#225;rdio&#44; hipertens&#227;o&#44; hiperatividade simp&#225;tica e serotonin&#233;rgica&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos efeitos colaterais decorrentes de seu uso indiscriminado&#44; sabe&#8208;se que a administra&#231;&#227;o de doses fisiol&#243;gicas de rHuEPO &#233; ben&#233;fica no tratamento de diversas doen&#231;as&#46; Neste sentido&#44; j&#225; foi demonstrado que a insufici&#234;ncia card&#237;aca congestiva por anemia pode ser minimizada pelo tratamento da rHuEPO subcut&#226;nea e ferro endovenoso&#44; melhorando assim a dispneia&#44; fadiga&#44; fun&#231;&#227;o card&#237;aca&#44; fun&#231;&#227;o renal e capacidade de exerc&#237;cio&#44; reduzindo a necessidade de hospitaliza&#231;&#227;o e melhorando a qualidade de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Recomenda&#231;&#245;es finais</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os estudos mostraram que o tratamento com rHuEPO&#44; sob protocolos com diferentes dosagens e tempo&#44; promove altera&#231;&#245;es da s&#233;rie vermelha do sangue&#44; aumentando os n&#237;veis de eritr&#243;citos e de Hb&#44; tanto em humanos&#44; quanto em animais&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em rela&#231;&#227;o aos efeitos deste horm&#244;nio recombinante sobre o desempenho atl&#233;tico&#44; todos os estudos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; encontraram aumento do VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span> e tempo de exaust&#227;o&#44; em humanos&#44; na quarta semana de tratamento&#46; Interessantemente&#44; um estudo com animais n&#227;o encontrou efeito significativo da capacidade aer&#243;bia&#44; utilizando apenas 3 semanas de administra&#231;&#227;o&#46; Assim&#44; os achados indicam que o per&#237;odo ideal para obter&#8208;se uma a&#231;&#227;o representativa da rHuEPO sobre vari&#225;veis do desempenho f&#237;sico &#233; de&#44; no m&#237;nimo&#44; 4 semanas de tratamento&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pelo fato dos estudos utilizarem diferentes protocolos de dosagens&#44; o entendimento e a padroniza&#231;&#227;o das doses&#44; que supostamente potencializaria o desempenho atl&#233;tico com maior efic&#225;cia&#44; foram dificultados&#46; No entanto&#44; observou&#8208;se que grande parte dos estudos utiliza de protocolos&#44; incluindo doses de 50 e 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg&#44; nas primeiras semanas&#44; com redu&#231;&#227;o ao longo do tratamento&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos estudos atribu&#237;rem a melhora do desempenho em raz&#227;o da rHuEPO maximizar o transporte de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> no sangue&#44; a presente revis&#227;o buscou apresentar outros efeitos da rHuEPO que ajudassem a explicar este fen&#244;meno&#44; uma vez que este efeito&#44; isoladamente&#44; &#233; insuficiente para explicar o rendimento atl&#233;tico&#44; que depende de v&#225;rios outros fatores&#44; incluindo principalmente tipo de treinamento f&#237;sico e gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi observado em diferentes estudos que al&#233;m dos cl&#225;ssicos relacionados &#224; eritropoiese&#44; o tratamento com o horm&#244;nio pode influenciar o metabolismo anaer&#243;bio&#44; reduzindo as concentra&#231;&#245;es de lactato sangu&#237;neo e ainda promover aumento das concentra&#231;&#245;es de &#225;cidos graxos livres no sangue&#44; de glicog&#234;nio muscular e de atividades espec&#237;ficas de enzimas oxidativas&#44; citocromo C oxidase&#44; L&#8208;3&#8208;hidroxiacil&#8208;CoA desidrogenase e fosfofrutoquinase no musculoesquel&#233;tico&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; h&#225; relatos de que indiv&#237;duos treinados aerobicamente s&#227;o altamente sens&#237;veis aos efeitos da rHuEPO&#44; bem como que o tratamento com o horm&#244;nio pode desencadear altera&#231;&#245;es emocionais e comportamentais&#44; relacionados ao prazer&#44; autoestima e aumento da libido&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os efeitos adversos apresentados pelos estudos apontam sobre os riscos do uso indiscriminado de rHuEPO&#46; O aumento da viscosidade sangu&#237;nea pode desencadear um quadro de acidentes trombovasculares em indiv&#237;duos tratados com o horm&#244;nio&#44; al&#233;m de outras rea&#231;&#245;es adversas que tamb&#233;m podem ocorrer&#44; tais como hipertens&#227;o arterial e defici&#234;ncia de ferro&#46; Vale ressaltar que a rHuEPO em doses fisiol&#243;gicas promove efeitos ben&#233;ficos&#44; podendo ser utilizado para o tratamento de diversas doen&#231;as&#44; no entanto&#44; esta pr&#225;tica sem prescri&#231;&#227;o m&#233;dica &#233; extremamente perigosa&#44; al&#233;m de ser considerada <span class="elsevierStyleItalic">doping</span> no &#226;mbito esportivo&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fim&#44; vale ressaltar a import&#226;ncia de novos estudos envolvendo o tratamento com rHuEPO e diferentes protocolos de treinamento f&#237;sico&#46; Assim como novos esclarecimentos sobre os efeitos adversos&#44; de modo a alertar e conscientizar atletas e indiv&#237;duos&#44; que pretendem fazer uso deste horm&#244;nio recombinante il&#237;cito&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflito de interesses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objetivo</span><p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Discutir los resultados relativos a los efectos del uso de la eritropoyetina humana recombinante &#40;rHuEPO&#41;&#44; sobre el rendimiento f&#237;sico&#44; as&#237; como los efectos adversos de su uso&#44; as&#237; como la relaci&#243;n de los resultados de estudios experimentales y cl&#237;nicos&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">M&#233;todos</span><p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se seleccionaron los art&#237;culos cient&#237;ficos publicados en revistas incluidas en PubMed y SciELO&#44; en el per&#237;odo de 1985&#8208;2013&#44; usando las siguientes palabras clave&#58; eritropoietina&#47;<span class="elsevierStyleItalic">erythropoietin</span>&#44; desempenho atl&#233;tico<span class="elsevierStyleItalic">&#47;athletic performance</span>&#44; resist&#234;ncia f&#237;sica<span class="elsevierStyleItalic">&#47;physical endurance</span>&#44; efeitos adversos<span class="elsevierStyleItalic">&#47;adverse effects</span> e <span class="elsevierStyleItalic">doping</span> nos esportes<span class="elsevierStyleItalic">&#47;doping in sports&#46;</span></p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resultados</span><p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Todos los art&#237;culos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#44; en relaci&#243;n con la influencia del tratamiento con rHuEPO en el rendimiento deportivo&#44; mostraron una mejor&#237;a en las variables de consumo m&#225;ximo de ox&#237;geno &#40;VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span>&#41; y el tiempo hasta el agotamiento en seres humanos&#44; utilizando diferentes protocolos de dosis&#44; que oscilan desde 50&#8208;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;kg en las primeras semanas con reducci&#243;n progresiva durante el tratamiento&#46; Entre los efectos adversos m&#225;s frecuentes se encuentran los accidentes vasculares tromb&#243;ticos&#44; la ferropenia y la hipertensi&#243;n arterial&#46;</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusi&#243;n</span><p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El tratamiento con dosis de rHuEPO y en diferentes per&#237;odos puede mejorar el rendimiento f&#237;sico en los seres humanos&#44; debido a los diferentes efectos generados&#44; incluyendo el aumento del transporte de O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; la reducci&#243;n de las concentraciones de lactato en sangre&#44; aumento de las concentraciones de &#225;cidos grasos libres en la sangre y gluc&#243;geno muscular&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Popula&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Regime de administra&#231;&#227;o do horm&#244;nio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hemoglobina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VO<span class="elsevierStyleInf">2m&#225;x</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tempo de exaust&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Audran et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 atletas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 UI&#47;kg &#8208; 26 dias&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Russell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 atletas&#58; 9 mulheres e 12 homens&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grupo EPO &#43; IV&#58; 1&#8208;3 sem&#46; &#8208; 50 UI&#47;kg&#59; 4&#8208;8 sem&#46; &#8208; 20 UI&#47;kg&#59; A cada 15 dias &#8208; 100 mg Fe&#59; Grupo EPO &#43; OR&#58; 1&#8208;3 sem&#46; &#8208; 50 UI&#47;kg&#59; 4&#8208;8 sem&#46; &#8208; 20 UI&#47;kg&#59; 105 mg Fe&#47;diariamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EPO &#43; IV e EPO &#43; OR&#58; &#8593;S nas sem&#46; 4&#44; 8 e ap&#243;s &#250;ltima aplica&#231;&#227;o&#59; Grupo placebo sem altera&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Juel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 homens saud&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#8208;2 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; 8&#44;1&#37; na sem&#46; 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;54&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 dose a cada 2 dias&#59; 3 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 doses em 3 dias&#59; 4&#8208;13 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 dose por sem&#46;&#59; 100 mg Fe&#47;diariamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Thomsen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 homens saud&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#8208;2 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&#59; 1 dose a cada 2 dias&#59; 3 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S na sem&#46; 4 e 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S nas sem&#46; 4 e 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;54&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 doses em 3 dias&#59; 4 &#8208; 13 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 dose por sem&#46;&#59; 100 mg Fe&#47;diariamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Lundby et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 homens saud&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#8208;2 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 dose a cada 2 dias&#59; 3 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 doses em 3 dias&#59; 4&#8208;15 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 dose por sem&#46;&#59; 100 mg Fe&#47;diariamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Lundby e Robach<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 homens saud&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#8208;3 sem&#46; &#8208; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S a partir da sem&#46; 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 a 4 doses semanais&#59; Pr&#243;ximas 11 sem&#46; &#8211; 60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 dose semanal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Rasmussen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 homens saud&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grupo 3 dias&#58; &#8764;402 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">--&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 doses em 3 meses&#59; Grupo 3 meses&#58; &#8764;60 UI&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 e 2 sem&#46; &#8208; 1 dose por dia&#59; 3&#8208;13 sem&#46; &#8208; 3 doses por sem&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Durussel et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 homens saud&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 UI&#47;kg &#8208; a cada 2 dias por 4 sem&#46;&#59; &#8764;100 mg de Fe&#47;4 sem&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S a partir da sem&#46; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S ap&#243;s sem&#46; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593;S ap&#243;s sem&#46; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 18887546
Idioma original: Portugués

DOI:10.1016/j.ramd.2014.03.001

Datos actualizados diariamente

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2023 Junio	157	4	161
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2015 Septiembre	33	5	38
2015 Agosto	58	5	63
2015 Julio	43	6	49
2015 Junio	34	4	38
2015 Mayo	48	11	59
2015 Abril	58	8	66
2015 Marzo	61	9	70
2015 Febrero	136	17	153
2015 Enero	156	45	201
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