Revisão
Uso da metformina ajustada à função renal – Uma revisão baseada na evidência
Use of metformin according to the renal function – A review based on evidence
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Está disponível no mercado português em formulação oral, quer isolada quer em associação com outros agentes antidiabéticos orais. Pode também ser usada em conjunto com esquemas de insulinoterapia. Pelo seu efeito no nível da redução do peso corporal, é especialmente indicada em diabéticos com excesso de peso. Parece ter ainda benefícios em mulheres com IMC igual ou superior a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> e síndrome do ovário poliquístico quando as restantes opções terapêuticas falham<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Os seus principais mecanismos de ação são a diminuição da insulinorresistência no nível dos tecidos periféricos com aumento da taxa de uso de glucose pelos tecidos musculares, a diminuição da neoglicogênese hepática e a redução da absorção intestinal de glucose. Apresenta uma biodisponibilidade de 50‐60% e é majoritariamente absorvida no nível do intestino delgado. A concentração máxima plasmática é atingida aproximadamente duas horas após a ingestão oral, não se liga a proteínas plasmáticas e tem uma semivida plasmática de 6,2 horas. É eliminada exclusivamente por via renal, inicialmente por filtração glomerular seguida de secreção tubular.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram demonstrados maiores benefícios com a terapêutica com metformina quando comparada com outros ADOs no controle da glicemia, do peso corporal e do perfil lipídico. Previne também algumas das complicações cardiovasculares e mortalidade associadas à evolução da DM2, bem como a redução do risco de progressão para DRC.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente ao perfil de segurança, têm sido apontadas como contraindicações ao seu uso condições potencialmente causadoras de acidose láctica, notadamente idade superior a 65 anos e doença cardíaca, renal, hepática ou pulmonar.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a> Vários estudos sugerem uma correlação linear entre a <span class="elsevierStyleItalic">clearance</span> renal da metformina e a função renal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> No entanto, existem inúmeras dúvidas quanto à segurança do uso em doentes com DRC, notadamente quanto ao valor da TFG, que deve indicar a adequação da dose e suspensão. Assim, esta revisão baseada na evidência pretende esclarecer a existência de valores de TFG, a partir dos quais o uso de metformina deve ser reduzido e/ou suspenso.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi feito uma pesquisa de normas de orientação clínica, revisões sistemáticas, metanálises e estudos originais publicados em português ou inglês entre 1 de janeiro de 2000 e 31 de março de 2014 por meio dos motores de pesquisa: National Guideline Clearinghouse, Canadian Medical Association, National Health Service Evidence, Cochrane Library, PubMed e Direção Geral de Saúde. Os termos MeSH pesquisados foram “metformin”; “glomerular filtration rate”; “chronic kidney disease” e considerou‐se a combinação “metformin” e “glomerular filtration rate” ou “metformin” e “chronic kidney disease”. Para avaliar a qualidade dos estudos e as forças de recomendação foi usada a Strength of Recommendation Taxonomy (Sort) da American Academy of Family Physicians.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Segundo essa taxonomia, a qualidade dos estudos está dividida em três níveis de evidência (1: estudos de boa qualidade, evidência orientada para o doente; 2: estudos de qualidade limitada, evidência orientada para o doente; e 3: outra evidência) e a força de recomendação em três graus (A: consistente, evidência orientada para o doente; B: inconsistente ou qualidade limitada, evidência orientada para o doente; e <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>: consensos, evidência orientada para a doença).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram definidos como critérios de inclusão:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">‐</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">População: constituída exclusivamente por doentes com DM2;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">‐</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intervenção: uso de metformina em DRC;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">‐</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparação: uso de metformina <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> outros ADO ou monitoração da função renal em doentes com DRC sob metformina;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">‐</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados: indicação para redução da dose ou suspensão da metformina de acordo com a TFG.</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram excluídos os estudos que incluíam apenas diabéticos tipo 1, em que não existia DRC e naqueles em que a DRC foi causada pela metformina.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corpo de revisão</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos 131 artigos identificados na pesquisa efetuada, oito cumpriam os critérios de inclusão. Foram selecionados: três <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span>, duas normas de orientação clínica, duas revisões sistemáticas e um estudo original. Os resultados obtidos são resumidos nas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tabelas 1, 2 e 3</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos seus comprovados benefícios quer como primeira linha isolada, quer como adjuvante de outras terapêuticas, o uso de metformina está ainda limitado numa grande proporção da população diabética, pelo potencial risco de acidose láctica associada ao seu uso. A metformina em doses terapêuticas reduz a captação de lactato pelo fígado, mas os níveis séricos de lactato aumentam apenas ligeiramente, pois o excesso é removido por outros órgãos, notadamente por meio da excreção renal. Com a diminuição da função renal nos doentes com DM2, os níveis séricos de metformina e lactato aumentam e, consequentemente, também o risco de acidose láctica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Ajuste da dose de metformina</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em revisão sistemática de 2011, é estabelecido que a terapêutica com metformina pode ser continuada ou iniciada mesmo com valores de TFG inferiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, desde que a função renal seja monitorada a cada 3‐6 meses e a dose de metformina seja reduzida quando ocorra redução da TFG para valores inferiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo original de Shaw J. et al., que envolveu 12.482 diabéticos com registro de creatinina e cálculo da TFG, seguidos na região de Hull e East Yorkshire entre setembro de 2005 e agosto de 2006, conclui‐se que a TFG deve ser privilegiada em relação aos valores de creatinina sérica e que nos diabéticos com DRC grau 3 (TFG 30‐59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) devem ser considerados outros fatores de risco para a continuação do tratamento, notadamente a existência de condições crônicas predisponentes à acidose láctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo as recomendações do National Institute for Health and Care Excellence (Nice), a metformina deve ser administrada em dose reduzida quando a depuração renal da creatinina se situar entre 30 e 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em <span class="elsevierStyleItalic">guideline</span> da National Guideline Clearinghouse “Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease”, recomenda‐se que para valores de TFG iguais ou superiores a 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> a terapêutica está indicada sem restrições. Para valores entre 30 e 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o seu uso deve ser questionado. Adicionalmente é recomendada a descontinuação temporária de fármacos excretados por via renal ou potencialmente nefrotóxicos em doentes com TFG inferior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> com patologia aguda que potencialmente aumente o risco de lesão renal aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente, a norma de orientação clínica da DGS 001/2011 refere que se deve optar pela redução da dose de metformina diária (inferior a 1500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dia) quando a TFG se situa entre 30 e 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Suspensão da metformina</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao analisar as principais normas de orientação clínica nacionais e <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> internacionais, verifica‐se unanimidade no que diz respeito à suspensão de metformina quando a TFG é inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (estádios 4 e 5 de DRC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10‐13</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No nosso país, a norma de orientação clínica da DGS 052/2011 atualizada em 30/07/2013 recomenda a suspensão da biguanida quando a TFG for inferior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, assim como em situações que conduzam à acumulação sérica da mesma (insuficiência renal associada a desidratação, infecção grave, choque), ao aumento da produção de lactato (hipoxia tecidual por insuficiência respiratória ou cardíaca, ou por enfarte do miocárdio) ou à redução da remoção do lactato (insuficiência hepática) pelo risco associado de ocorrência de acidose láctica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Paralelamente, a norma de orientação clínica da DGS 001/2011 também reitera a necessidade de suspender esse fármaco quando a TFG atingir valores inferiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As publicações internacionais são, no entanto, menos restritivas e indicam a suspensão da metformina para valores de TFG abaixo de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml. Segundo as recomendações do Nice, a metformina é contraindicada para valores inferiores a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Na <span class="elsevierStyleItalic">guideline</span> “Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease” da National Guideline Clearinghouse a terapêutica deve ser descontinuada para valores de TFG inferiores a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Adicionalmente é recomendada a descontinuação temporária de fármacos excretados por via renal ou potencialmente nefrotóxicos em doentes com TFG inferior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> com patologia aguda que potencialmente aumente o risco de lesão renal aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quanto às revisões sistemáticas encontradas, essas são unânimes ao estabelecer a necessidade de descontinuação da metformina para valores de TFG inferiores a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1,14</span></a>. A revisão sistemática de 2013, que envolveu 31 <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> e 20 propostas descritas em literatura, acrescenta que a metformina deve ser suspensa para valores de creatinina sérica iguais ou superiores a 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL em homens e 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL em mulheres e para valores de TFG inferiores a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Também no estudo original de Shaw J. et al. é estabelecido que a metformina deve ser suspensa em diabéticos com DRC graus 4 ou 5 (TFG < 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusões</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A metformina constitui a terapêutica de primeira linha no tratamento da DM2. Existem, contudo, dúvidas quanto ao seu uso em doentes diabéticos com doença renal crônica.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Da análise de todos os estudos publicados até a data, constata‐se, de um modo geral, maior consenso quanto aos valores a partir dos quais se deve suspender a metformina em relação aos indicativos para a redução da sua dose.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As normas de orientação do nosso país são mais restritivas quanto ao uso da metformina. Consideram que essa deve ser suspensa quando a TFG se encontra abaixo de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (Sort<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C). Por outro lado, as <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> internacionais e as revisões sistemáticas indicam a suspensão da metformina apenas quando a TFG é inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, não obstante a necessidade de monitoração para valores superiores (Sort A).</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quanto à necessidade de ajuste da dose, a única revisão sistemática encontrada com valores concretos indicativos é a de Lipska, de 2011, que refere que a dose deve ser reduzida quando ocorre redução da TFG para valores inferiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> e a função renal monitorada a cada três meses. Não se deve, contudo, iniciar terapêutica de novo com metformina nesse estágio (Sort A).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Proteção de pessoas e animais</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investigação não se fizeram experiências em seres humanos e/ou animais.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Direito à privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflitos de interesse</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram não haver conflitos de interesse.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres537080" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introdução e objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados e conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec557210" "titulo" => "Palavras chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec557209" "titulo" => "Abreviaturas" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "xres537081" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction and objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Results and conclusions" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec557211" "titulo" => "Keywords" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Corpo de revisão" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Ajuste da dose de metformina" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Suspensão da metformina" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusões" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Proteção de pessoas e animais" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Confidencialidade dos dados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Direito à privacidade e consentimento escrito" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-07-27" "fechaAceptado" => "2015-03-04" "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:2 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras chave" "identificador" => "xpalclavsec557210" "palabras" => array:3 [ 0 => "Metformina" 1 => "Taxa de filtração glomerular" 2 => "Doença renal crônica" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "abr" "titulo" => "Abreviaturas" "identificador" => "xpalclavsec557209" "palabras" => array:4 [ 0 => "ADO" 1 => "DM 2" 2 => "DRC" 3 => "TFG" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec557211" "palabras" => array:3 [ 0 => "Metformin" 1 => "Glomerular filtration rate" 2 => "Chronic renal disease" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introdução e objetivos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A metformina é um agente amplamente usado no tratamento oral da <span class="elsevierStyleItalic">diabetes mellitus</span> tipo 2, considerada como terapêutica de primeira linha e usada em monoterapia ou em associação com outros fármacos antidiabéticos e com a insulina. Pela sua excreção exclusivamente renal, existem dúvidas quanto à segurança de seu uso em diabéticos com comprometimento da função renal. Esta revisão baseada na evidência pretende esclarecer a existência de valores de TFG, a partir dos quais o uso de metformina deve ser reduzido e/ou suspenso.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pesquisa de normas de orientação clínica, revisões sistemáticas e estudos originais publicados em português ou inglês entre 1 de janeiro de 2000 e 31 de março de 2014 com os termos MeSH “metformin”, “glomerular filtration rate” e “chronic kidney disease”. Foi usada a Strenght of Recomendation Taxonomy (Sort) da American Family Physician para atribuição dos níveis de evidência e forças de recomendação.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados e conclusões</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Oito artigos cumpriam os critérios de inclusão (cinco normas de orientação clínica, duas revisões sistemáticas e um artigo original). Constatou‐se maior consenso quanto aos valores a partir dos quais se deve suspender a metformina em relação aos indicativos para a redução da sua dose. As <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> internacionais e as revisões sistemáticas indicam a suspensão da metformina quando a TFG é inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min (Sort A). Quanto à necessidade de ajuste da dose, em revisão sistemática, essa deve ser reduzida quando ocorre diminuição da TFG para valores inferiores a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min e a função renal monitorada a cada três meses e não se deve iniciar terapêutica de novo com metformina nesse estágio (Sort A).</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introdução e objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados e conclusões" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introduction and objectives</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metformin is widely used for the oral treatment of type 2 diabetes, considered first‐line therapy and used as monotherapy or in combination with other antidiabetic drugs or insulin. Because of its exclusive renal excretion, there are doubts about the safety of its use in diabetic patients with impaired renal function. This evidence‐based review aims to clarify the existence of values of GFR, from which the use of metformin should be reduced and/or suspended.</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Methods</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Search for clinical guidelines, systematic reviews and original studies published in English or Portuguese, between January 1, 2000 and March 31, 2014 using the MeSH terms “metformin”, “glomerular filtration rate” and “chronic kidney disease”. The Strength of Recommendation Taxonomy (Sort) by the American Academy of Family Physicians was used to assign levels of evidence and strength of recommendation.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Results and conclusions</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Eight articles met the inclusion criteria (five clinical guidelines, two systematic reviews and one original article). There was a higher consensus about the values from which to suspend metformin compared to those from which to reduce the dosage. International guidelines and systematic reviews indicate the suspension of metformin when GFR is less than 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> (Sort A). The need to adjust the dosage, in a systematic review, is indicated when GFR is decreased to less than 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. The renal function should be monitored every 3 months, and therapy with metformin should not be started at this stage (Sort A).</p></span>" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction and objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Results and conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referência \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" 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disease 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• É recomendada a continuação da terapêutica com metformina para valores de TFG ≥ 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.• Para valores entre 30 e 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o uso deve ser questionado.• A terapêutica deve ser descontinuada para valores de TFG < 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.• É recomendada a descontinuação temporária de metformina para TFG < 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> com patologia aguda que potencialmente aumente o risco de lesão renal aguda. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DGS NOC terapêutica da <span class="elsevierStyleItalic">diabetes mellitus</span> tipo 2: metformina 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• A metformina deve ser descontinuada para valores de TFG < 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DGS NOC abordagem terapêutica farmacológica na diabetes tipo 2 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Deve‐se reduzir a dose de metformina (< 1.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dia) quando a TFG entre 30‐60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.• Suspender metformina quando TFG < 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab863288.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados das normas de orientação clínica</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => 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homens e ≥ 1,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL em mulheres e para valores de TFG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lipska, Kasia et al.Diabetes Care 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• A metformina pode ser continuada ou iniciada para valores de TFG < 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> desde que a função renal seja monitorada a cada 3‐6 meses. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Deve ser descontinuada para valores de TFG < 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab863287.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados das revisões sistemáticas</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false 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S. 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">Estudo observacional, transversal e retrospectivoCalculada a TFG de 12.482 pacientes de Hull e East Yorkshire com o diagnóstico de DM2 e valores de creatinina sérica obtidos entre 1 de setembro de 2005 e 31 de agosto de 2006. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">• Em diabéticos com DRC graus 4 ou 5 (< 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) a metformina deve ser considerada contraindicação absoluta, enquanto no grau 3 devem‐se considerar outros fatores de risco para a continuação do tratamento, notadamente a existência de condições crônicas predisponentes à acidose láctica. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab863286.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados dos artigos originais</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Use of metformin in the setting of mild‐to‐moderate renal insufficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.J. 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| 2024 Octubre | 804 | 3 | 807 |
| 2024 Septiembre | 1055 | 34 | 1089 |
| 2024 Agosto | 964 | 27 | 991 |
| 2024 Julio | 719 | 17 | 736 |
| 2024 Junio | 786 | 15 | 801 |
| 2024 Mayo | 717 | 20 | 737 |
| 2024 Abril | 735 | 21 | 756 |
| 2024 Marzo | 659 | 13 | 672 |
| 2024 Febrero | 597 | 12 | 609 |
| 2024 Enero | 689 | 23 | 712 |
| 2023 Diciembre | 534 | 6 | 540 |
| 2023 Noviembre | 900 | 31 | 931 |
| 2023 Octubre | 938 | 14 | 952 |
| 2023 Septiembre | 580 | 15 | 595 |
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| 2023 Junio | 565 | 9 | 574 |
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| 2023 Abril | 587 | 16 | 603 |
| 2023 Marzo | 718 | 18 | 736 |
| 2023 Febrero | 512 | 14 | 526 |
| 2023 Enero | 471 | 14 | 485 |
| 2022 Diciembre | 389 | 14 | 403 |
| 2022 Noviembre | 546 | 15 | 561 |
| 2022 Octubre | 421 | 32 | 453 |
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| 2022 Agosto | 402 | 28 | 430 |
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| 2022 Abril | 442 | 28 | 470 |
| 2022 Marzo | 515 | 22 | 537 |
| 2022 Febrero | 399 | 18 | 417 |
| 2022 Enero | 352 | 32 | 384 |
| 2021 Diciembre | 317 | 42 | 359 |
| 2021 Noviembre | 423 | 32 | 455 |
| 2021 Octubre | 390 | 27 | 417 |
| 2021 Septiembre | 341 | 43 | 384 |
| 2021 Agosto | 359 | 28 | 387 |
| 2021 Julio | 306 | 19 | 325 |
| 2021 Junio | 261 | 13 | 274 |
| 2021 Mayo | 281 | 25 | 306 |
| 2021 Abril | 617 | 42 | 659 |
| 2021 Marzo | 442 | 36 | 478 |
| 2021 Febrero | 243 | 14 | 257 |
| 2021 Enero | 255 | 18 | 273 |
| 2020 Diciembre | 222 | 9 | 231 |
| 2020 Noviembre | 257 | 31 | 288 |
| 2020 Octubre | 203 | 17 | 220 |
| 2020 Septiembre | 269 | 30 | 299 |
| 2020 Agosto | 265 | 19 | 284 |
| 2020 Julio | 234 | 19 | 253 |
| 2020 Junio | 241 | 18 | 259 |
| 2020 Mayo | 265 | 16 | 281 |
| 2020 Abril | 197 | 15 | 212 |
| 2020 Marzo | 186 | 6 | 192 |
| 2020 Febrero | 262 | 14 | 276 |
| 2020 Enero | 251 | 15 | 266 |
| 2019 Diciembre | 271 | 18 | 289 |
| 2019 Noviembre | 391 | 19 | 410 |
| 2019 Octubre | 325 | 17 | 342 |
| 2019 Septiembre | 372 | 19 | 391 |
| 2019 Agosto | 274 | 15 | 289 |
| 2019 Julio | 366 | 14 | 380 |
| 2019 Junio | 334 | 22 | 356 |
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| 2019 Abril | 230 | 21 | 251 |
| 2019 Marzo | 107 | 13 | 120 |
| 2019 Febrero | 104 | 12 | 116 |
| 2019 Enero | 45 | 4 | 49 |
| 2018 Diciembre | 34 | 3 | 37 |
| 2018 Noviembre | 50 | 5 | 55 |
| 2018 Octubre | 51 | 6 | 57 |
| 2018 Septiembre | 41 | 7 | 48 |
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| 2018 Julio | 36 | 18 | 54 |
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| 2018 Mayo | 65 | 13 | 78 |
| 2018 Abril | 51 | 3 | 54 |
| 2018 Marzo | 65 | 7 | 72 |
| 2018 Febrero | 38 | 5 | 43 |
| 2018 Enero | 50 | 10 | 60 |
| 2017 Diciembre | 38 | 12 | 50 |
| 2017 Noviembre | 61 | 19 | 80 |
| 2017 Octubre | 71 | 14 | 85 |
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| 2017 Agosto | 53 | 12 | 65 |
| 2017 Julio | 34 | 11 | 45 |
| 2017 Junio | 41 | 7 | 48 |
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| 2016 Diciembre | 37 | 10 | 47 |
| 2016 Noviembre | 45 | 7 | 52 |
| 2016 Octubre | 65 | 10 | 75 |
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| 2016 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Abril | 42 | 7 | 49 |
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| 2016 Febrero | 67 | 30 | 97 |
| 2016 Enero | 55 | 17 | 72 |
| 2015 Diciembre | 65 | 28 | 93 |
| 2015 Noviembre | 59 | 28 | 87 |
| 2015 Octubre | 72 | 42 | 114 |
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| 2015 Agosto | 79 | 58 | 137 |
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