Efetividade e segurança de vildagliptina comparativamente com outros antidiabéticos orais em doentes com diabetes tipo 2: estudo EDGE em Portugal | Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

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Os centros e/ou doentes nos quais se identificaram questões relacionadas com a qualidade dos dados ou dados irregulares, foram excluídos da análise da população ITT. ***A população por protocolo (PP) é um subgrupo da população ITT. A população PP foi utilizada para as análises dos critérios de avaliação de efetividade. Os doentes com os seguintes desvios ao protocolo na avaliação inicial foram excluídos da população PP. Doentes medicados com inibidores da DPP‐4 no início ou no mês anterior ao início do estudo. Doentes medicados com análogos do GLP‐1 no início ou no mês anterior ao início do estudo. Doentes medicados com insulina no início do estudo. Doentes medicados apenas com monoterapia recém‐iniciada ou mais de 2 antidiabéticos orais no início do estudo. Doentes não previamente tratados no início do estudo (doentes que não tomavam qualquer antidiabético antes do início do estudo). Doentes que trocaram de um antidiabético oral (ou classe) para outro no início do estudo Doentes medicados com o fármaco em estudo no início do estudo ou nos 30 dias anteriores ao início ou 5 semividas antes do início. Doentes medicados com mais de um antidiabético oral antes do início do estudo." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoA diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma doença crónica com uma prevalência estimada em Portugal de 12,9%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">1</a>. Dada a sua evolução progressiva, frequentemente são necessárias terapêuticas combinadas para se conseguir um adequado controlo glicémico e prevenir as suas complicações a longo prazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">2</a>. As orientações terapêuticas recentemente publicadas pela Sociedade Portuguesa de Diabetologia (SPD), tendo por base a posição conjunta da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD), sugerem que a eficácia, tolerabilidade, segurança, custo e preferências do doente deverão ser consideradas aquando da escolha dos fármacos antidiabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">3</a>.A maior parte dos dados de eficácia e tolerabilidade que sustentam as recomendações terapêuticas provêm de ensaios clínicos aleatorizados e controlados, frequentemente criticados por fornecerem informação de utilidade limitada acerca do comportamento de um fármaco em contextos clínicos reais. Assim, existe uma necessidade crescente de estudos mais adaptados à prática clínica, conduzidos em ambiente real, sem critérios de inclusão e exclusão tão estritos e que melhor reflitam as características da população alvo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">4–6</a>.O Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin (EDGE) foi um estudo observacional, prospetivo, com a duração de um ano, realizado em ambiente real a nível mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">7</a>, que procurou avaliar a efetividade e tolerabilidade de vildagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase‐IV (DPP‐4), associada a outro antidiabético oral (ADO), comparativamente ao conjunto de quaisquer outras associações de 2 ADO excluindo a vildagliptina ou outros inibidores da DPP‐4, durante 12 meses de seguimento. Nesta publicação relatamos os resultados de uma subanálise que avaliou a efetividade e tolerabilidade das associações duplas, incluindo vildagliptina, comparativamente a todas as outras associações de 2 ADO, nos doentes incluídos em Portugal.MétodosDesenho do estudo. O EDGE foi um estudo de coorte observacional de um ano, prospetivo, no qual foram incluídos 45.868 doentes em 2.957 centros de 27 países da Europa, América Central e Latina, Ásia e Médio Oriente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">7</a>. Eram elegíveis para o estudo doentes adultos (com 18 ou mais anos de idade) com DMT2 inadequadamente controlada em monoterapia com sulfonilureia (SU), metformina, tiazolidinediona (TZD), glinida ou inibidor da α‐glicosidase (IAG), para os quais houve a decisão clínica de associar um segundo ADO. Foram excluídos os doentes para os quais se planeava a introdução de um inibidor da DPP‐4 que não a vildagliptina ou um análogo da incretina, ou que necessitavam de 3 ou mais ADO no início do estudo, bem como os doentes que mudaram de ADO ou classe de ADO na altura do início do estudo, antes da associação de um novo ADO. Os doentes medicados com insulina na altura do início do estudo ou que tinham história de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos em estudo (ou medicamentos de classes químicas semelhantes) não eram elegíveis para o estudo EDGE.Foi obtido o consentimento informado de todos os participantes no estudo. Tendo em consideração as características observacionais do estudo, a inclusão dos doentes ocorreu apenas depois de ser tomada a decisão terapêutica, de acordo com o critério do investigador. Para qualquer das associações terapêuticas era permitida a utilização de uma associação fixa, se disponível.Recolha de dados. Numa consulta de rotina, definida como a visita inicial, foram recolhidos os dados relativos às características demográficas, peso corporal, altura, data do diagnóstico de DMT2, medicação antidiabética antes da entrada no estudo, ADO recém‐iniciado (segundo componente da medicação de indexação) e resultado do teste de HbA1c mais recente. Após 12 meses, foram reavaliados os dados finais relativos ao peso corporal, alterações da medicação antidiabética, valor de HbA1c, acontecimentos adversos (AA) e acontecimentos adversos graves (AAG). Em qualquer período entre a avaliação inicial e final de dados poderiam realizar‐se avaliações intermédias. As avaliações laboratoriais foram realizadas em linha com a prática clínica habitual e/ou conforme o requerido pelas informações de prescrição dos medicamentos utilizados e/ou nas alturas julgadas apropriadas pelos investigadores. Face à natureza de «ambiente real» do estudo, não foram utilizados laboratórios centrais.A monitorização foi realizada para uma amostra dos centros com recrutamento mais elevado (∼5% dos centros). No entanto, requereu‐se a todos os investigadores que mantivessem os documentos‐fonte de cada participante, incluindo os consentimentos informados assinados.Critérios de avaliação de efetividade e tolerabilidade. O critério de avaliação primário (CAP) foi definido como a proporção de doentes que responderam ao tratamento (redução de HbA1c desde o início até ao mês 12>0,3%) sem ocorrência de acontecimentos relacionados com a tolerabilidade (edema periférico, evento hipoglicémico comprovado, descontinuação devido a evento GI ou aumento de peso ≥5%). Os doentes que não podiam ser classificados como sucesso ou insucesso (por exemplo, devido à ausência de dados de HbA1c ou peso corporal na avaliação dos 12 meses) foram considerados como não‐avaliáveis. Os dados de doentes não‐avaliáveis foram considerados insucessos para o cálculo do odds ratio (OR). A análise principal do CAP utilizou a população por protocolo (PP); doentes que alteraram a terapêutica de indexação foram excluídos do estudo. A hipoglicemia foi definida como a presença de sintomas adrenérgicos sugestivos de hipoglicemia; os doentes poderiam também autorregistar e documentar valores de glicemia baixos na mesma altura. Considerou‐se a ocorrência de um evento de hipoglicemia após confirmação por opinião do investigador.O critério de avaliação secundário (CAS) foi definido como a proporção de doentes que atingiu um valor de HbA1c<7% sem hipoglicemia comprovada e aumento de peso (≥3%), em doentes com HbA1c inicial ≥7%.Análise dos critérios de avaliação de efetividade e tolerabilidade primários e secundários. Esta análise post‐hoc fornece sobretudo estatísticas descritivas. A análise inferencial foi realizada para o CAP e CAS. Para estes, a probabilidade de sucesso foi analisada utilizando um modelo de regressão logística binária para calcular os OR com intervalos de confiança (IC) a 95%. O OR expressa a hipótese de sucesso com vildagliptina ou vildagliptina/metformina relativamente à hipótese de sucesso com os ADO do grupo de comparação. Nesta análise post‐hoc apenas é apresentado o OR não ajustado. A redução da HbA1c foi ajustada à HbA1c inicial através da utilização de um modelo ANCOVA.Informação adicional da metodologia do estudo, nomeadamente no que concerne ao cálculo do tamanho da amostra global e análises estatísticas adicionais, encontra‐se disponível em Mathieu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">7</a>.ResultadosPopulação de doentes e características iniciais. Dos 45.868 doentes incluídos a nível global no estudo EDGE, 6.816 foram incluídos por 351 investigadores (na sua maioria especialistas em medicina geral e familiar) em Portugal. Destes, 269 doentes (186 no grupo vildagliptina e 83 no grupo comparador) foram excluídos por ausência de dados adequados ou questões relacionadas com a qualidade dos dados. A população de intenção de tratar (ITT), utilizada para a caracterização demográfica inicial e análises de segurança, incluiu 4.382 e 2.164 doentes tratados com terapêutica dupla incluindo a vildagliptina recém‐prescrita ou com a associação de um ADO que não a vildagliptina e a monoterapia prévia, respetivamente. A população PP, um subgrupo da população ITT, foi utilizada para as análises dos critérios de avaliação de efetividade (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> resume as características iniciais da população ITT, não se tendo observado diferenças significativas entre os 2 grupos de tratamento. A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> mostra as terapêuticas de indexação da população ITT por coorte. A associação mais frequente no grupo vildagliptina foi com metformina (96,7%), enquanto no grupo comparador as associações mais frequentes foram entre metformina e SU (53,1%), metformina e TZD (18,1%) e metformina e IAG (15,4%).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Critérios de avaliação primários e secundários. Nos doentes tratados com vildagliptina, 66,1% atingiram o CAP de redução da HbA1c>0,3%, sem edema periférico, hipoglicemia comprovada, descontinuação por efeitos secundários GI ou aumento de peso ≥5%. O CAP foi atingido por 54,4% dos doentes no grupo comparador, resultando num OR de 1,64 (IC a 95%: 1,47‐1,82, p<0,001). Observou‐se uma vantagem similar com o tratamento com vildagliptina no que diz respeito ao CAS (HbA1c<7% sem hipoglicemia comprovada e aumento de peso (≥3%), em doentes com HbA1c inicial ≥7%), com 48,5% dos doentes tratados com vildagliptina e 40,3% dos doentes do grupo comparador a atingirem o CAS, resultando num OR de 1,40 (IC a 95%: 1,23‐1,59, p<0,001).A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> ilustra a variação da HbA1c entre a avaliação inicial e final do estudo, para ambas as coortes. As variações finais ajustadas para o valor de HbA1c inicial aos 12 meses foram de −1,1% (IC a 95%: −1,14 a −1,10) em doentes tratados com vildagliptina e −0,9% (IC a 95%: −0,92 a −0,86) em doentes do grupo comparador (diferença entre tratamentos de 0,2%, p<0,001; análise não pré‐especificada no protocolo).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Análise de segurança. A percentagem de doentes com pelo menos um AA notificado de qualquer classe de sistema de órgãos (CSO) primário foi semelhante na coorte de vildagliptina (0,8%) e na do grupo comparador (0,8%). A percentagem de doentes com ≥1 AAG notificados foi idêntica em ambos os grupos (0,2%, correspondente a 8 doentes no grupo vildagliptina e 4 doentes no grupo comparador). A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a> resume os AA observados durante o estudo, listados por CSO. Nenhum doente na coorte de vildagliptina relatou episódios de hipoglicemia, tendo sido notificado um episódio num doente tratado com metformina e SU.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>DiscussãoNeste estudo, o tratamento com vildagliptina, quando introduzida em doentes não controlados em monoterapia, permitiu que cerca de 2 terços dos doentes atingissem o CAP de diminuição da HbA1c>0,3% sem edema periférico, hipoglicemia, descontinuação devido a eventos adversos GI ou aumento de peso clinicamente relevante (≥5%, de acordo com a definição de Stevens et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">8</a>). A escolha deste critério de avaliação teve por base os aspetos de eficácia e tolerabilidade que habitualmente são considerados na escolha de um ADO, tendo em conta os efeitos indesejáveis associados a cada classe terapêutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">3</a>: 1) biguanidas (eventos adversos GI); 2) SU (hipoglicemia e aumento de peso); 3) glinidas (hipoglicemia e aumento de peso); 4) TZD (edema periférico, aumento de peso); e 5) IAG (eventos adversos GI). No entanto, mesmo quando cingimos a avaliação do sucesso terapêutico a critérios globalmente aceites de eficácia (HbA1c<7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">3</a>, sem aumento de peso ≥3% (cut‐off para considerar que não há manutenção do peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">8</a>) ou hipoglicemia comprovada, observamos que quase metade dos doentes (com HbA1c inicial ≥7%) tratados com vildagliptina conseguiu atingir este objetivo. Significativamente mais doentes tratados com vildagliptina em associação a outro ADO conseguiram cumprir os CAP e CAS, comparativamente aos doentes tratados com quaisquer outras associações de 2 ADO. Esta diferença poderá ser explicada pela relativa facilidade de introdução da terapêutica com vildagliptina, que não carece de titulação e tem um perfil de tolerabilidade globalmente favorável, facilitando a utilização de doses ótimas e a manutenção da adesão terapêutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">9</a>. Inversamente, é pouco provável que tenham sido sempre utilizadas doses máximas dos ADO comparadores, devido em parte à preocupação existente acerca dos seus efeitos secundários potenciais. Este último aspeto demonstra a utilidade dos estudos realizados em ambiente real, como é o caso do estudo EDGE. Os estudos em ambiente real fornecem informação que poderá complementar os dados produzidos por ensaios clínicos aleatorizados e controlados e melhor traduzir as atitudes e resultados obtidos na prática clínica diária<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">6</a>. Esta observação é reforçada pelo facto dos resultados do estudo EDGE serem consistentes com os obtidos em ensaios aleatorizados e controlados. Numa análise post‐hoc de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, de 2 anos de duração em doentes não controlados em monoterapia com metformina, a proporção de doentes que atingiu o critério de avaliação composto de HbA1c<7% sem hipoglicemia ou aumento de peso foi maior naqueles a quem foi associada vildagliptina do que naqueles que iniciaram glimepirida (29,8 versus 19,4% respetivamente, correspondente a uma taxa de sucesso relativa de 1,54 [IC a 95% 1,31‐1,80])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">10</a>. A redução da HbA1c de −1,1% verificada no grupo de vildagliptina em ambiente real em Portugal é similar à observada na população global do estudo EDGE (−1,19%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">7</a>. Estes dados são consistentes com os resultados obtidos com vildagliptina em estudos aleatorizados e controlados globais com a mesma duração (12 meses) em doentes com DMT2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">11–13</a>. No que diz respeito aos aspetos de segurança das diferentes terapêuticas avaliadas neste estudo, é expectável que tenha ocorrido uma subnotificação de AA, tendo por base de comparação as taxas habitualmente notificadas em ensaios clínicos controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">11–13</a> e mesmo em estudos observacionais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">14,15</a>. A deteção e notificação de AA basearam‐se num modelo de notificação voluntário por parte do médico, que é o método mais amplamente utilizado para identificar AA observados durante a utilização de fármacos na prática clínica, mas que poderá subestimar a verdadeira incidência de AA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">16,17</a>. O número de eventos notificados no estudo EDGE reforça a necessidade de melhorar os procedimentos dos estudos observacionais nos aspetos relativos à colheita de dados de segurança, nomeadamente através da utilização de métodos de notificação combinados, que considerem, por exemplo, a notificação direta de AA por parte dos doentes participantes no estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">17</a>.Uma limitação deste estudo relaciona‐se com o facto dos seus resultados globais terem sido condicionados pela necessidade de uniformização e garantia da qualidade dos dados recolhidos. Necessariamente, esta situação obrigou a uma redução da amostra PP, utilizada para as análises de efetividade. Importa, no entanto, salientar que, após a exclusão dos registos em que a fonte de documentação não era adequada ou a qualidade/exatidão dos dados não podia ser garantida, foram identificados desvios ao protocolo em apenas 8 doentes, o que sugere uma qualidade global favorável dos dados recolhidos e analisados. Por outro lado, esta é uma análise post‐hoc e, como tal, partilha todas as limitações das análises secundárias. Por fim, o desenho aberto do estudo permitiu aos médicos selecionar qualquer fármaco tendo por base a sua decisão clínica. Esta situação resultou num desequilíbrio no número de doentes incluídos em cada braço de tratamento (4.568 doentes alocados para vildagliptina e 2.247 doentes alocados para o grupo comparador). No entanto, as características iniciais de ambas as coortes eram semelhantes, permitindo a comparação entre tratamentos.Os resultados do estudo EDGE em Portugal demonstraram que, comparativamente aos dados obtidos a nível global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">7</a>, a decisão de introdução de um segundo ADO ocorreu para valores médios inferiores de HbA1c (7,8%±1,3 versus 8,2±1,3). Este facto sugere que em Portugal há atualmente uma menor inércia na decisão de intensificação da terapêutica da diabetes, comparativamente a outros países, o que está de acordo com os esforços que têm sido desenvolvidos no sentido de demonstrar a importância do controlo glicémico rigoroso e precoce na prevenção das complicações da diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">18</a>, tendo por base as evidências obtidas a partir dos dados a longo prazo do estudo UKPDS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">19</a>. De forma concordante com esta observação, importa destacar o nível médio de HbA1c de 6,6% apurado pelo Observatório Nacional da Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">1</a> entre os doentes do Serviço Nacional de Saúde, que traduz os resultados do investimento no controlo da doença.O estudo EDGE demonstrou, num ambiente clínico real, que nos doentes com DMT2 nos quais é necessário introduzir um segundo ADO por falência da monoterapia, a vildagliptina poderá conseguir uma redução da HbA1c para valores<7%, sem aumento de peso, hipoglicemia ou edema periférico numa proporção maior do que com outras associações duplas de ADO.Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animaisOs autores declaram que os procedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos estabelecidos pelos responsáveis da Comissão de Investigação Clínica e Ética e de acordo com os da Associação Médica Mundial e da Declaração de Helsinki.Confidencialidade dos dadosOs autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação dos dados de pacientes.Direito à privacidade e consentimento escritoOs autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondência deve estar na posse deste documento.FinanciamentoO estudo EDGE foi inteiramente financiado e monitorizado pela Novartis Pharma AG.Conflito de interessesO autor João Miguel Fernandes é funcionário da Novartis Farma SA. O autor Giovanni Bader é funcionário da Novartis Pharma AG." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres610895" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introdução" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec624884" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres610894" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec624883" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discussão" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Proteção de pessoas e animais" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Confidencialidade dos dados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Direito à privacidade e consentimento escrito" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Financiamento" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack205886" "titulo" => "Agradecimentos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-10-01" "fechaAceptado" => "2015-06-04" "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec624884" "palabras" => array:3 [ 0 => "Diabetes mellitus tipo 2" 1 => "Vildagliptina" 2 => "Observacional" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec624883" "palabras" => array:3 [ 0 => "Type 2 diabetes mellitus" 1 => "Vildagliptin" 2 => "Observational" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "IntroduçãoA diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma doença progressiva que habitualmente requer intensificação da terapêutica ao longo do tempo. As recomendações para a intensificação terapêutica baseiam‐se geralmente em ensaios aleatorizados e controlados rigorosos, existindo uma necessidade de estudos em ambiente real, que melhor traduzam o comportamento dos fármacos na prática clínica. MétodosO Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/ mEtformin (EDGE) foi um estudo observacional prospetivo que comparou a efetividade e segurança da associação de vildagliptina e de outros antidiabéticos orais (ADO) em 45.868 doentes a nível mundial com DMT2 inadequadamente controlada em monoterapia. ResultadosEm Portugal foram incluídos 6.546 doentes, com uma idade média de 63,5±11,0 anos, sendo 51,8% do sexo masculino. A HbA1c inicial era de 7,9%±1,3 e 7,6%±1,2 nos grupos de vildagliptina (n=4.382) e comparador (n=2.164), respetivamente. No grupo de vildagliptina, uma maior proporção de doentes atingiu o critério de avaliação primário de redução de HbA1c>0,3% sem edema periférico, evento hipoglicémico comprovado, descontinuação por evento gastrointestinal (GI) ou aumento de peso ≥5% (66,1 versus 54,4%, p<0,001). A redução da HbA1c ajustada foi de −1,1 e −0,9% nos grupos de vildagliptina e comparador, respetivamente (p<0,001 para a diferença entre tratamentos). Foram notificados 44 (1,0%) eventos adversos no grupo de vildagliptina e 23 (1,1%) no grupo comparador. ConclusõesO estudo EDGE demonstrou, num ambiente clínico real, que a associação de vildagliptina permite que uma maior proporção de doentes consiga reduções significativas da HbA1c sem hipoglicemia e aumento de peso, comparativamente com outras associações de ADO." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introdução" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionType 2 diabetes mellitus (T2DM) is a progressive disease that usually requires intensification of therapy over time. Guidelines for treatment intensification are generally based on rigorous randomized controlled trials, and there is a need for real‐life studies, that better translate drugs’ behaviour in clinical practice. MethodsEDGE (Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin) was an observational prospective study that compared the effectiveness and safety of add‐on vildagliptin and other oral antidiabetics (OAD) in 45,868 patients worldwide with T2DM inadequately controlled with monotherapy. ResultsSix thousand five hundred forty‐six patients, with a mean age of 63.5±11.0 years and 51.8% of males were included in Portugal. Baseline HbA1c was 7.9%±1.3 and 7.6%±1.2 in the vildagliptin (n=4,382) and comparator (n=2,164) groups, respectively. In the vildagliptin group, a greater proportion of patients achieved the primary endpoint of HbA1c reduction>0.3% without peripheral oedema, proven hypoglycaemic event, discontinuation due to a gastrointestinal event, or weight gain ≥5% (66.1% versus 54.4%, p<0.001). The adjusted HbA1c reduction was −1.1% and −0.9% in the vildaglitpin and comparator groups, respectively (p<0.001 for treatment difference). Adverse events were reported in 44 (1.0%) patients in the vildagliptin group and 23 (1.1%) patients in the comparator group. ConclusionsThe EDGE study showed that in real‐life clinical practice more patients treated with add‐on vildagliptin achieve significant HbA1c reductions without hypoglycaemia and weight gain, compared to other OAD associations." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1388 "Ancho" => 2297 "Tamanyo" => 250952 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Fluxograma de inclusão dos doentes * A população de doentes incluídos inclui todos os participantes que forneceram o consentimento informado. ** A população de intenção de tratar (ITT) é um subgrupo da população incluída, que engloba todos os doentes a quem foi atribuído um novo tratamento imediatamente antes da data de entrada no estudo. Os centros e/ou doentes nos quais se identificaram questões relacionadas com a qualidade dos dados ou dados irregulares, foram excluídos da análise da população ITT. ***A população por protocolo (PP) é um subgrupo da população ITT. A população PP foi utilizada para as análises dos critérios de avaliação de efetividade. Os doentes com os seguintes desvios ao protocolo na avaliação inicial foram excluídos da população PP. Doentes medicados com inibidores da DPP‐4 no início ou no mês anterior ao início do estudo. Doentes medicados com análogos do GLP‐1 no início ou no mês anterior ao início do estudo. Doentes medicados com insulina no início do estudo. Doentes medicados apenas com monoterapia recém‐iniciada ou mais de 2 antidiabéticos orais no início do estudo. Doentes não previamente tratados no início do estudo (doentes que não tomavam qualquer antidiabético antes do início do estudo). Doentes que trocaram de um antidiabético oral (ou classe) para outro no início do estudo Doentes medicados com o fármaco em estudo no início do estudo ou nos 30 dias anteriores ao início ou 5 semividas antes do início. Doentes medicados com mais de um antidiabético oral antes do início do estudo." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 989 "Ancho" => 1649 "Tamanyo" => 64971 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Variação da HbA1c desde o início até ao final do estudo (12 meses; população PP)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DP: desvio‐padrão; IMC: índice de massa corporal." 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align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glinida – Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glinida – IAG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IAG – Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">35 (0,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glinida – Metformina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">117 (5,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metformina – Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4.236 (96,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glinida – SU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">21 (1,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SU –Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">88 (2,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glinida – TZD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TZD – Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">11 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IAG – Metformina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">333 (15,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IAG – SU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">65 (3,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IAG – TZD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">22 (1,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metformina – SU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1.145 (53,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metformina – TZD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">390 (18,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SU – TZD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">58 (2,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1000802.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Terapêuticas de indexação (população ITT)" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Os acontecimentos adversos foram codificados de acordo com o MedDRA versão 14.0.As CSO primárias são apresentadas por ordem decrescente de incidência de eventos.Um doente de uma coorte com múltiplas ocorrências de um AA foi contado apenas uma vez na respetiva categoria de AA.As mudanças de vildagliptina/metformina em associação fixa para vildagliptina em associação livre com metformina e vice‐versa não foram consideradas alterações do tratamento." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe de sistema de órgãos (CSO) primária \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vildagliptina n=4.382n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador n=2.164n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qualquer CSO primária (global) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">44 (1,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">23 (1,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções cardíacas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções do ouvido e labirinto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções gastrintestinais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26 (0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções gerais e do local de administração \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções hepatobiliares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infeções e infestações \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exames complementares de diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções do metabolismo e nutricionais \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções músculo‐esqueléticas e do tecido conjuntivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções do sistema nervoso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções psiquiátricas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções renais e urinárias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções respiratórias, torácicas e do mediastino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afeções da pele e tecido subcutâneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1000800.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Acontecimentos adversos por classe de sistema de órgãos e coorte (população ITT)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => 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Diabetes: Factos e Números 2013. Relatório Anual do Observatório Nacional da Diabetes. Sociedade Portuguesa de Diabetologia., 11/2013." ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient‐centered approach: Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.E. Inzucchi" 1 => "R.M. Bergenstal" 2 => "J.B. Buse" 3 => "M. Diamant" 4 => "E. Ferrannini" 5 => "M. Nauck" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2337/dc12-0413" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Diabetes Care." 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Artigo original

Efetividade e segurança de vildagliptina comparativamente com outros antidiabéticos orais em doentes com diabetes tipo 2: estudo EDGE em Portugal

Effectiveness and safety of vildagliptin compared to other oral antidiabetic drugs in patients with type 2 diabetes: EDGE study in Portugal

João Jácome de Castroa, Mafalda Marcelinoa, João Miguel Fernandesb,

Autor para correspondencia

joao.fernandes@novartis.com

Autor para correspondência.

, Chantal Mathieuc, Giovanni Baderd, em nome dos Investigadores do estudo EDGE em Portugal

a Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital das Forças Armadas, Lisboa, Portugal

b Novartis Farma SA, Porto Salvo, Portugal

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foi um estudo observacional&#44; prospetivo&#44; com a dura&#231;&#227;o de um ano&#44; realizado em ambiente real a n&#237;vel mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; que procurou avaliar a efetividade e tolerabilidade de vildagliptina&#44; um inibidor da dipeptidil peptidase&#8208;<span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> &#40;DPP&#8208;4&#41;&#44; associada a outro antidiab&#233;tico oral &#40;ADO&#41;&#44; comparativamente ao conjunto de quaisquer outras associa&#231;&#245;es de 2 ADO excluindo a vildagliptina ou outros inibidores da DPP&#8208;4&#44; durante 12 meses de seguimento&#46; Nesta publica&#231;&#227;o relatamos os resultados de uma suban&#225;lise que avaliou a efetividade e tolerabilidade das associa&#231;&#245;es duplas&#44; incluindo vildagliptina&#44; comparativamente a todas as outras associa&#231;&#245;es de 2 ADO&#44; nos doentes inclu&#237;dos em Portugal&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Desenho do estudo</span>&#46; O EDGE foi um estudo de coorte observacional de um ano&#44; prospetivo&#44; no qual foram inclu&#237;dos 45&#46;868 doentes em 2&#46;957 centros de 27 pa&#237;ses da Europa&#44; Am&#233;rica Central e Latina&#44; &#193;sia e M&#233;dio Oriente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Eram eleg&#237;veis para o estudo doentes adultos &#40;com 18 ou mais anos de idade&#41; com DMT2 inadequadamente controlada em monoterapia com sulfonilureia &#40;SU&#41;&#44; metformina&#44; tiazolidinediona &#40;TZD&#41;&#44; glinida ou inibidor da &#945;&#8208;glicosidase &#40;IAG&#41;&#44; para os quais houve a decis&#227;o cl&#237;nica de associar um segundo ADO&#46; Foram exclu&#237;dos os doentes para os quais se planeava a introdu&#231;&#227;o de um inibidor da DPP&#8208;4 que n&#227;o a vildagliptina ou um an&#225;logo da incretina&#44; ou que necessitavam de 3 ou mais ADO no in&#237;cio do estudo&#44; bem como os doentes que mudaram de ADO ou classe de ADO na altura do in&#237;cio do estudo&#44; antes da associa&#231;&#227;o de um novo ADO&#46; Os doentes medicados com insulina na altura do in&#237;cio do estudo ou que tinham hist&#243;ria de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos em estudo &#40;ou medicamentos de classes qu&#237;micas semelhantes&#41; n&#227;o eram eleg&#237;veis para o estudo EDGE&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi obtido o consentimento informado de todos os participantes no estudo&#46; Tendo em considera&#231;&#227;o as caracter&#237;sticas observacionais do estudo&#44; a inclus&#227;o dos doentes ocorreu apenas depois de ser tomada a decis&#227;o terap&#234;utica&#44; de acordo com o crit&#233;rio do investigador&#46; Para qualquer das associa&#231;&#245;es terap&#234;uticas era permitida a utiliza&#231;&#227;o de uma associa&#231;&#227;o fixa&#44; se dispon&#237;vel&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recolha de dados</span>&#46; Numa consulta de rotina&#44; definida como a visita inicial&#44; foram recolhidos os dados relativos &#224;s caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; peso corporal&#44; altura&#44; data do diagn&#243;stico de DMT2&#44; medica&#231;&#227;o antidiab&#233;tica antes da entrada no estudo&#44; ADO rec&#233;m&#8208;iniciado &#40;segundo componente da medica&#231;&#227;o de indexa&#231;&#227;o&#41; e resultado do teste de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> mais recente&#46; Ap&#243;s 12 meses&#44; foram reavaliados os dados finais relativos ao peso corporal&#44; altera&#231;&#245;es da medica&#231;&#227;o antidiab&#233;tica&#44; valor de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#44; acontecimentos adversos &#40;AA&#41; e acontecimentos adversos graves &#40;AAG&#41;&#46; Em qualquer per&#237;odo entre a avalia&#231;&#227;o inicial e final de dados poderiam realizar&#8208;se avalia&#231;&#245;es interm&#233;dias&#46; As avalia&#231;&#245;es laboratoriais foram realizadas em linha com a pr&#225;tica cl&#237;nica habitual e&#47;ou conforme o requerido pelas informa&#231;&#245;es de prescri&#231;&#227;o dos medicamentos utilizados e&#47;ou nas alturas julgadas apropriadas pelos investigadores&#46; Face &#224; natureza de &#171;ambiente real&#187; do estudo&#44; n&#227;o foram utilizados laborat&#243;rios centrais&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A monitoriza&#231;&#227;o foi realizada para uma amostra dos centros com recrutamento mais elevado &#40;&#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; dos centros&#41;&#46; No entanto&#44; requereu&#8208;se a todos os investigadores que mantivessem os documentos&#8208;fonte de cada participante&#44; incluindo os consentimentos informados assinados&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Crit&#233;rios de avalia&#231;&#227;o de efetividade e tolerabilidade&#46;</span> O crit&#233;rio de avalia&#231;&#227;o prim&#225;rio &#40;CAP&#41; foi definido como a propor&#231;&#227;o de doentes que responderam ao tratamento &#40;redu&#231;&#227;o de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> desde o in&#237;cio at&#233; ao m&#234;s 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3&#37;&#41; sem ocorr&#234;ncia de acontecimentos relacionados com a tolerabilidade &#40;edema perif&#233;rico&#44; evento hipoglic&#233;mico comprovado&#44; descontinua&#231;&#227;o devido a evento GI ou aumento de peso &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;&#46; Os doentes que n&#227;o podiam ser classificados como sucesso ou insucesso &#40;por exemplo&#44; devido &#224; aus&#234;ncia de dados de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> ou peso corporal na avalia&#231;&#227;o dos 12 meses&#41; foram considerados como n&#227;o&#8208;avali&#225;veis&#46; Os dados de doentes n&#227;o&#8208;avali&#225;veis foram considerados insucessos para o c&#225;lculo do <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41;&#46; A an&#225;lise principal do CAP utilizou a popula&#231;&#227;o por protocolo &#40;PP&#41;&#59; doentes que alteraram a terap&#234;utica de indexa&#231;&#227;o foram exclu&#237;dos do estudo&#46; A hipoglicemia foi definida como a presen&#231;a de sintomas adren&#233;rgicos sugestivos de hipoglicemia&#59; os doentes poderiam tamb&#233;m autorregistar e documentar valores de glicemia baixos na mesma altura&#46; Considerou&#8208;se a ocorr&#234;ncia de um evento de hipoglicemia ap&#243;s confirma&#231;&#227;o por opini&#227;o do investigador&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O crit&#233;rio de avalia&#231;&#227;o secund&#225;rio &#40;CAS&#41; foi definido como a propor&#231;&#227;o de doentes que atingiu um valor de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37; sem hipoglicemia comprovada e aumento de peso &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37;&#41;&#44; em doentes com HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> inicial &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lise dos crit&#233;rios de avalia&#231;&#227;o de efetividade e tolerabilidade prim&#225;rios e secund&#225;rios&#46;</span> Esta an&#225;lise <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span> fornece sobretudo estat&#237;sticas descritivas&#46; A an&#225;lise inferencial foi realizada para o CAP e CAS&#46; Para estes&#44; a probabilidade de sucesso foi analisada utilizando um modelo de regress&#227;o log&#237;stica bin&#225;ria para calcular os OR com intervalos de confian&#231;a &#40;IC&#41; a 95&#37;&#46; O OR expressa a hip&#243;tese de sucesso com vildagliptina ou vildagliptina&#47;metformina relativamente &#224; hip&#243;tese de sucesso com os ADO do grupo de compara&#231;&#227;o&#46; Nesta an&#225;lise <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span> apenas &#233; apresentado o OR n&#227;o ajustado&#46; A redu&#231;&#227;o da HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> foi ajustada &#224; HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> inicial atrav&#233;s da utiliza&#231;&#227;o de um modelo ANCOVA&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Informa&#231;&#227;o adicional da metodologia do estudo&#44; nomeadamente no que concerne ao c&#225;lculo do tamanho da amostra global e an&#225;lises estat&#237;sticas adicionais&#44; encontra&#8208;se dispon&#237;vel em Mathieu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Popula&#231;&#227;o de doentes e caracter&#237;sticas iniciais&#46;</span> Dos 45&#46;868 doentes inclu&#237;dos a n&#237;vel global no estudo EDGE&#44; 6&#46;816 foram inclu&#237;dos por 351 investigadores &#40;na sua maioria especialistas em medicina geral e familiar&#41; em Portugal&#46; Destes&#44; 269 doentes &#40;186 no grupo vildagliptina e 83 no grupo comparador&#41; foram exclu&#237;dos por aus&#234;ncia de dados adequados ou quest&#245;es relacionadas com a qualidade dos dados&#46; A popula&#231;&#227;o de inten&#231;&#227;o de tratar &#40;ITT&#41;&#44; utilizada para a caracteriza&#231;&#227;o demogr&#225;fica inicial e an&#225;lises de seguran&#231;a&#44; incluiu 4&#46;382 e 2&#46;164 doentes tratados com terap&#234;utica dupla incluindo a vildagliptina rec&#233;m&#8208;prescrita ou com a associa&#231;&#227;o de um ADO que n&#227;o a vildagliptina e a monoterapia pr&#233;via&#44; respetivamente&#46; A popula&#231;&#227;o PP&#44; um subgrupo da popula&#231;&#227;o ITT&#44; foi utilizada para as an&#225;lises dos crit&#233;rios de avalia&#231;&#227;o de efetividade &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> resume as caracter&#237;sticas iniciais da popula&#231;&#227;o ITT&#44; n&#227;o se tendo observado diferen&#231;as significativas entre os 2 grupos de tratamento&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> mostra as terap&#234;uticas de indexa&#231;&#227;o da popula&#231;&#227;o ITT por coorte&#46; A associa&#231;&#227;o mais frequente no grupo vildagliptina foi com metformina &#40;96&#44;7&#37;&#41;&#44; enquanto no grupo comparador as associa&#231;&#245;es mais frequentes foram entre metformina e SU &#40;53&#44;1&#37;&#41;&#44; metformina e TZD &#40;18&#44;1&#37;&#41; e metformina e IAG &#40;15&#44;4&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Crit&#233;rios de avalia&#231;&#227;o prim&#225;rios e secund&#225;rios&#46;</span> Nos doentes tratados com vildagliptina&#44; 66&#44;1&#37; atingiram o CAP de redu&#231;&#227;o da HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3&#37;&#44; sem edema perif&#233;rico&#44; hipoglicemia comprovada&#44; descontinua&#231;&#227;o por efeitos secund&#225;rios GI ou aumento de peso &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#46; O CAP foi atingido por 54&#44;4&#37; dos doentes no grupo comparador&#44; resultando num OR de 1&#44;64 &#40;IC a 95&#37;&#58; 1&#44;47&#8208;1&#44;82&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Observou&#8208;se uma vantagem similar com o tratamento com vildagliptina no que diz respeito ao CAS &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37; sem hipoglicemia comprovada e aumento de peso &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37;&#41;&#44; em doentes com HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> inicial &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&#41;&#44; com 48&#44;5&#37; dos doentes tratados com vildagliptina e 40&#44;3&#37; dos doentes do grupo comparador a atingirem o CAS&#44; resultando num OR de 1&#44;40 &#40;IC a 95&#37;&#58; 1&#44;23&#8208;1&#44;59&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> ilustra a varia&#231;&#227;o da HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> entre a avalia&#231;&#227;o inicial e final do estudo&#44; para ambas as coortes&#46; As varia&#231;&#245;es finais ajustadas para o valor de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> inicial aos 12 meses foram de &#8722;1&#44;1&#37; &#40;IC a 95&#37;&#58; &#8722;1&#44;14 a &#8722;1&#44;10&#41; em doentes tratados com vildagliptina e &#8722;0&#44;9&#37; &#40;IC a 95&#37;&#58; &#8722;0&#44;92 a &#8722;0&#44;86&#41; em doentes do grupo comparador &#40;diferen&#231;a entre tratamentos de 0&#44;2&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; an&#225;lise n&#227;o pr&#233;&#8208;especificada no protocolo&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lise de seguran&#231;a&#46;</span> A percentagem de doentes com pelo menos um AA notificado de qualquer classe de sistema de &#243;rg&#227;os &#40;CSO&#41; prim&#225;rio foi semelhante na coorte de vildagliptina &#40;0&#44;8&#37;&#41; e na do grupo comparador &#40;0&#44;8&#37;&#41;&#46; A percentagem de doentes com &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 AAG notificados foi id&#234;ntica em ambos os grupos &#40;0&#44;2&#37;&#44; correspondente a 8 doentes no grupo vildagliptina e 4 doentes no grupo comparador&#41;&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a> resume os AA observados durante o estudo&#44; listados por CSO&#46; Nenhum doente na coorte de vildagliptina relatou epis&#243;dios de hipoglicemia&#44; tendo sido notificado um epis&#243;dio num doente tratado com metformina e SU&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discuss&#227;o</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo&#44; o tratamento com vildagliptina&#44; quando introduzida em doentes n&#227;o controlados em monoterapia&#44; permitiu que cerca de 2 ter&#231;os dos doentes atingissem o CAP de diminui&#231;&#227;o da HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3&#37; sem edema perif&#233;rico&#44; hipoglicemia&#44; descontinua&#231;&#227;o devido a eventos adversos GI ou aumento de peso clinicamente relevante &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#44; de acordo com a defini&#231;&#227;o de Stevens et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#41;&#46; A escolha deste crit&#233;rio de avalia&#231;&#227;o teve por base os aspetos de efic&#225;cia e tolerabilidade que habitualmente s&#227;o considerados na escolha de um ADO&#44; tendo em conta os efeitos indesej&#225;veis associados a cada classe terap&#234;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#58; 1&#41; biguanidas &#40;eventos adversos GI&#41;&#59; 2&#41; SU &#40;hipoglicemia e aumento de peso&#41;&#59; 3&#41; glinidas &#40;hipoglicemia e aumento de peso&#41;&#59; 4&#41; TZD &#40;edema perif&#233;rico&#44; aumento de peso&#41;&#59; e 5&#41; IAG &#40;eventos adversos GI&#41;&#46; No entanto&#44; mesmo quando cingimos a avalia&#231;&#227;o do sucesso terap&#234;utico a crit&#233;rios globalmente aceites de efic&#225;cia &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; sem aumento de peso &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cut&#8208;off</span> para considerar que n&#227;o h&#225; manuten&#231;&#227;o do peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#41; ou hipoglicemia comprovada&#44; observamos que quase metade dos doentes &#40;com HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> inicial &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&#41; tratados com vildagliptina conseguiu atingir este objetivo&#46; Significativamente mais doentes tratados com vildagliptina em associa&#231;&#227;o a outro ADO conseguiram cumprir os CAP e CAS&#44; comparativamente aos doentes tratados com quaisquer outras associa&#231;&#245;es de 2 ADO&#46; Esta diferen&#231;a poder&#225; ser explicada pela relativa facilidade de introdu&#231;&#227;o da terap&#234;utica com vildagliptina&#44; que n&#227;o carece de titula&#231;&#227;o e tem um perfil de tolerabilidade globalmente favor&#225;vel&#44; facilitando a utiliza&#231;&#227;o de doses &#243;timas e a manuten&#231;&#227;o da ades&#227;o terap&#234;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Inversamente&#44; &#233; pouco prov&#225;vel que tenham sido sempre utilizadas doses m&#225;ximas dos ADO comparadores&#44; devido em parte &#224; preocupa&#231;&#227;o existente acerca dos seus efeitos secund&#225;rios potenciais&#46; Este &#250;ltimo aspeto demonstra a utilidade dos estudos realizados em ambiente real&#44; como &#233; o caso do estudo EDGE&#46; Os estudos em ambiente real fornecem informa&#231;&#227;o que poder&#225; complementar os dados produzidos por ensaios cl&#237;nicos aleatorizados e controlados e melhor traduzir as atitudes e resultados obtidos na pr&#225;tica cl&#237;nica di&#225;ria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esta observa&#231;&#227;o &#233; refor&#231;ada pelo facto dos resultados do estudo EDGE serem consistentes com os obtidos em ensaios aleatorizados e controlados&#46; Numa an&#225;lise <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span> de um ensaio aleatorizado&#44; em dupla oculta&#231;&#227;o&#44; de 2 anos de dura&#231;&#227;o em doentes n&#227;o controlados em monoterapia com metformina&#44; a propor&#231;&#227;o de doentes que atingiu o crit&#233;rio de avalia&#231;&#227;o composto de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37; sem hipoglicemia ou aumento de peso foi maior naqueles a quem foi associada vildagliptina do que naqueles que iniciaram glimepirida &#40;29&#44;8 versus 19&#44;4&#37; respetivamente&#44; correspondente a uma taxa de sucesso relativa de 1&#44;54 &#91;IC a 95&#37; 1&#44;31&#8208;1&#44;80&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; A redu&#231;&#227;o da HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> de &#8722;1&#44;1&#37; verificada no grupo de vildagliptina em ambiente real em Portugal &#233; similar &#224; observada na popula&#231;&#227;o global do estudo EDGE &#40;&#8722;1&#44;19&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estes dados s&#227;o consistentes com os resultados obtidos com vildagliptina em estudos aleatorizados e controlados globais com a mesma dura&#231;&#227;o &#40;12 meses&#41; em doentes com DMT2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46; No que diz respeito aos aspetos de seguran&#231;a das diferentes terap&#234;uticas avaliadas neste estudo&#44; &#233; expect&#225;vel que tenha ocorrido uma subnotifica&#231;&#227;o de AA&#44; tendo por base de compara&#231;&#227;o as taxas habitualmente notificadas em ensaios cl&#237;nicos controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a> e mesmo em estudos observacionais<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; A dete&#231;&#227;o e notifica&#231;&#227;o de AA basearam&#8208;se num modelo de notifica&#231;&#227;o volunt&#225;rio por parte do m&#233;dico&#44; que &#233; o m&#233;todo mais amplamente utilizado para identificar AA observados durante a utiliza&#231;&#227;o de f&#225;rmacos na pr&#225;tica cl&#237;nica&#44; mas que poder&#225; subestimar a verdadeira incid&#234;ncia de AA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; O n&#250;mero de eventos notificados no estudo EDGE refor&#231;a a necessidade de melhorar os procedimentos dos estudos observacionais nos aspetos relativos &#224; colheita de dados de seguran&#231;a&#44; nomeadamente atrav&#233;s da utiliza&#231;&#227;o de m&#233;todos de notifica&#231;&#227;o combinados&#44; que considerem&#44; por exemplo&#44; a notifica&#231;&#227;o direta de AA por parte dos doentes participantes no estudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma limita&#231;&#227;o deste estudo relaciona&#8208;se com o facto dos seus resultados globais terem sido condicionados pela necessidade de uniformiza&#231;&#227;o e garantia da qualidade dos dados recolhidos&#46; Necessariamente&#44; esta situa&#231;&#227;o obrigou a uma redu&#231;&#227;o da amostra PP&#44; utilizada para as an&#225;lises de efetividade&#46; Importa&#44; no entanto&#44; salientar que&#44; ap&#243;s a exclus&#227;o dos registos em que a fonte de documenta&#231;&#227;o n&#227;o era adequada ou a qualidade&#47;exatid&#227;o dos dados n&#227;o podia ser garantida&#44; foram identificados desvios ao protocolo em apenas 8 doentes&#44; o que sugere uma qualidade global favor&#225;vel dos dados recolhidos e analisados&#46; Por outro lado&#44; esta &#233; uma an&#225;lise <span class="elsevierStyleItalic">post&#8208;hoc</span> e&#44; como tal&#44; partilha todas as limita&#231;&#245;es das an&#225;lises secund&#225;rias&#46; Por fim&#44; o desenho aberto do estudo permitiu aos m&#233;dicos selecionar qualquer f&#225;rmaco tendo por base a sua decis&#227;o cl&#237;nica&#46; Esta situa&#231;&#227;o resultou num desequil&#237;brio no n&#250;mero de doentes inclu&#237;dos em cada bra&#231;o de tratamento &#40;4&#46;568 doentes alocados para vildagliptina e 2&#46;247 doentes alocados para o grupo comparador&#41;&#46; No entanto&#44; as caracter&#237;sticas iniciais de ambas as coortes eram semelhantes&#44; permitindo a compara&#231;&#227;o entre tratamentos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados do estudo EDGE em Portugal demonstraram que&#44; comparativamente aos dados obtidos a n&#237;vel global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; a decis&#227;o de introdu&#231;&#227;o de um segundo ADO ocorreu para valores m&#233;dios inferiores de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#40;7&#44;8&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3 versus 8&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&#41;&#46; Este facto sugere que em Portugal h&#225; atualmente uma menor in&#233;rcia na decis&#227;o de intensifica&#231;&#227;o da terap&#234;utica da diabetes&#44; comparativamente a outros pa&#237;ses&#44; o que est&#225; de acordo com os esfor&#231;os que t&#234;m sido desenvolvidos no sentido de demonstrar a import&#226;ncia do controlo glic&#233;mico rigoroso e precoce na preven&#231;&#227;o das complica&#231;&#245;es da diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; tendo por base as evid&#234;ncias obtidas a partir dos dados a longo prazo do estudo UKPDS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; De forma concordante com esta observa&#231;&#227;o&#44; importa destacar o n&#237;vel m&#233;dio de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> de 6&#44;6&#37; apurado pelo Observat&#243;rio Nacional da Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> entre os doentes do Servi&#231;o Nacional de Sa&#250;de&#44; que traduz os resultados do investimento no controlo da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo EDGE demonstrou&#44; num ambiente cl&#237;nico real&#44; que nos doentes com DMT2 nos quais &#233; necess&#225;rio introduzir um segundo ADO por fal&#234;ncia da monoterapia&#44; a vildagliptina poder&#225; conseguir uma redu&#231;&#227;o da HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> para valores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&#44; sem aumento de peso&#44; hipoglicemia ou edema perif&#233;rico numa propor&#231;&#227;o maior do que com outras associa&#231;&#245;es duplas de ADO&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que os procedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos estabelecidos pelos respons&#225;veis da Comiss&#227;o de Investiga&#231;&#227;o Cl&#237;nica e &#201;tica e de acordo com os da Associa&#231;&#227;o M&#233;dica Mundial e da Declara&#231;&#227;o de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publica&#231;&#227;o dos dados de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e&#47; ou sujeitos mencionados no artigo&#46; O autor para correspond&#234;ncia deve estar na posse deste documento&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiamento</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo EDGE foi inteiramente financiado e monitorizado pela Novartis Pharma AG&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor Jo&#227;o Miguel Fernandes &#233; funcion&#225;rio da Novartis Farma SA&#46; O autor Giovanni Bader &#233; funcion&#225;rio da Novartis Pharma AG&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticaM&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DP ou n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vildagliptinan<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#46;382&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparadorn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Totaln<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#46;546&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Idade &#40;anos&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;295 &#40;52&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;098 &#40;50&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;393 &#40;51&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;087 &#40;47&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;066 &#40;49&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;153 &#40;48&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IMC &#40;kg&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">HbA</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">1c</span></span><span class="elsevierStyleItalic">inicial &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Dura&#231;&#227;o da DMT2 &#40;anos&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terap&#234;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glinida &#8211; Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glinida &#8211; IAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IAG &#8211; Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">35 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glinida &#8211; Metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">117 &#40;5&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metformina &#8211; Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#46;236 &#40;96&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glinida &#8211; SU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21 &#40;1&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SU &#8211;Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">88 &#40;2&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glinida &#8211; TZD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TZD &#8211; Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IAG &#8211; Metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">333 &#40;15&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IAG &#8211; SU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">65 &#40;3&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IAG &#8211; TZD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22 &#40;1&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metformina &#8211; SU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#46;145 &#40;53&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metformina &#8211; TZD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">390 &#40;18&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SU &#8211; TZD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">58 &#40;2&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Classe de sistema de &#243;rg&#227;os &#40;CSO&#41; prim&#225;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vildagliptina n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#46;382n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;164n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Qualquer CSO prim&#225;ria &#40;global&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">44 &#40;1&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23 &#40;1&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es card&#237;acas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es do ouvido e labirinto</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es gastrintestinais</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26 &#40;0&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es gerais e do local de administra&#231;&#227;o</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es hepatobiliares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Infe&#231;&#245;es e infesta&#231;&#245;es</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Exames complementares de diagn&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es do metabolismo e nutricionais</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es m&#250;sculo&#8208;esquel&#233;ticas e do tecido conjuntivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es do sistema nervoso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es psiqui&#225;tricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es renais e urin&#225;rias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es respirat&#243;rias&#44; tor&#225;cicas e do mediastino</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Afe&#231;&#245;es da pele e tecido subcut&#226;neo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 16463439
Idioma original: Portugués

DOI:10.1016/j.rpedm.2015.06.001

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	42	8	50
2024 Septiembre	86	19	105
2024 Agosto	95	16	111
2024 Julio	79	3	82
2024 Junio	67	7	74
2024 Mayo	68	8	76
2024 Abril	87	7	94
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2024 Febrero	152	7	159
2024 Enero	156	10	166
2023 Diciembre	151	11	162
2023 Noviembre	164	5	169
2023 Octubre	156	17	173
2023 Septiembre	103	13	116
2023 Agosto	96	14	110
2023 Julio	108	5	113
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2021 Septiembre	60	12	72
2021 Agosto	47	12	59
2021 Julio	42	10	52
2021 Junio	56	20	76
2021 Mayo	63	7	70
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2021 Marzo	108	52	160
2021 Febrero	62	12	74
2021 Enero	73	17	90
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2020 Noviembre	48	7	55
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2020 Junio	47	12	59
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2017 Marzo	29	21	50
2017 Febrero	25	15	40
2017 Enero	24	7	31
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2016 Noviembre	41	24	65
2016 Octubre	58	23	81
2016 Septiembre	22	14	36
2016 Agosto	30	14	44
2016 Julio	28	24	52
2016 Junio	2	0	2
2016 Mayo	1	0	1
2016 Abril	48	14	62
2016 Marzo	71	42	113
2016 Febrero	79	39	118
2016 Enero	79	32	111
2015 Diciembre	10	7	17

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