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Inicio The Brazilian Journal of Infectious Diseases - Educação Médica Continuada Terapia de resgate em 2016
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Terapia de resgate em 2016
Estevão Portela Nunesa
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composto geralmente por efavirenz &#40;EFV&#41; associado ao tenofovir &#40;TDF&#41; &#43; lamivudina &#40;3TC&#41;&#44; e o aumento progressivo nas taxas de resist&#234;ncia transmitida com impacto principalmente na classe dos inibidores de transcriptase reversa n&#227;o an&#225;logos de nucleos&#237;dio &#40;ITRNN&#41;&#44; <span class="elsevierStyleSup">1</span> &#233; poss&#237;vel prever que teremos cada vez mais pacientes em falha terap&#234;utica&#44; para os quais ser&#225; necess&#225;rio pensar em esquemas de resgate&#46; <p class="elsevierStylePara"> Identificando a falha virol&#243;gica</p><p class="elsevierStylePara"> A se&#231;&#227;o do nosso PCDT dedicada ao resgate traz indica&#231;&#245;es gerais sobre os pontos que devem nortear esse processo<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;tabela 1&#41;&#46; Como princ&#237;pio&#44; os especialistas recomendam a identifica&#231;&#227;o precoce da falha terap&#234;utica&#46; Esse &#233;&#44; ainda hoje&#44; um dos elementos mais importantes para limitar as consequ&#234;ncias delet&#233;rias da falha &#8211; n&#227;o somente o risco de progress&#227;o da doen&#231;a associado &#224; replica&#231;&#227;o viral&#44; mas tamb&#233;m a perda de op&#231;&#245;es terap&#234;uticas pela sele&#231;&#227;o adicional de muta&#231;&#245;es associadas &#224; resist&#234;ncia viral relacionada &#224; press&#227;o seletiva da manuten&#231;&#227;o de um esquema antirretroviral ineficaz&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabela 1 Princ&#237;pios gerais da terapia de resgate segundo PCDT do Minist&#233;rio da Sa&#250;de – Brasil&#46;" src="269v02n02-90452513fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Assim&#44; a conduta frente aos pacientes sem supress&#227;o viral adequada &#233; a confirma&#231;&#227;o quanto &#224; presen&#231;a de carga viral &#40;CV&#41; detect&#225;vel ap&#243;s quatro semanas do primeiro exame&#46; Em seguida&#44; deve-se tentar obter um teste de resist&#234;ncia pelo exame de genotipagem&#46; Embora&#44; de uma forma geral&#44; esse teste s&#243; deva ser solicitado ap&#243;s seis meses de terapia antirretroviral regular &#40;casos em que a resposta virol&#243;gica pare&#231;a claramente inadequada&#44; como a queda &#60; 1 log ap&#243;s um m&#234;s ou &#60; 2 logs nos primeiros tr&#234;s meses de tratamento&#41;&#44; tamb&#233;m deve ser seguido de perto&#44; principalmente em esquemas baseados em ITRNN&#44; podendo refletir&#44; nessas situa&#231;&#245;es&#44; a presen&#231;a de resist&#234;ncia transmitida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Um caso particularmente dif&#237;cil &#233; o paciente que mant&#233;m viremia reduzida&#44; entre 50-200 c&#243;pias&#47;mL&#44; uma vez que nesses n&#237;veis o teste de resist&#234;ncia &#233; de dif&#237;cil realiza&#231;&#227;o&#46; De uma forma geral&#44; a viremia em n&#237;veis reduzidos est&#225; associada a um risco menor de sele&#231;&#227;o de cepas resistentes&#44; mas h&#225; evid&#234;ncias de que isto pode ocorrer mesmo nesse contexto&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> Deve-se monitorar de perto e&#44; havendo sinais de que n&#227;o seja poss&#237;vel manter a supress&#227;o viral&#44; avaliar a introdu&#231;&#227;o de um esquema de resgate&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> De uma forma geral&#44; a viremia em n&#237;veis reduzidos est&#225; associada a um risco menor de sele&#231;&#227;o de cepas resistentes&#44; mas h&#225; evid&#234;ncias de que isto pode ocorrer mesmo nesse contexto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Efeito dos inibidores de transcriptase reversa an&#225;logos de nucleos&#237;dio no resgate</p><p class="elsevierStylePara"> Dados de estudos recentes lan&#231;aram luz aos nossos conhecimentos sobre esquemas de segunda linha&#46; Dois estudos de desenho semelhante compararam a efic&#225;cia de 2-3 inibidores de transcriptase reversa an&#225;logos de nucleos&#237;dio &#40;ITRN&#41; combinados com lopinavir&#47;ritonavir &#40;LPV&#47;r&#41; com terapia dupla formada por raltegravir &#40;RAL&#41; e LPV&#47;r&#44; ap&#243;s falha ao esquema inicial composto por ITRNN &#43; 2 ITRN&#46;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span> Os resultados finais de ambos foram semelhantes em rela&#231;&#227;o &#224; taxa de supress&#227;o viral &#60; 50 c&#243;pias&#47;mL na semana 48&#46; Um terceiro bra&#231;o em que a terapia dupla LPV&#47;r &#43; RAL era mantida apenas por tr&#234;s meses e depois trocada para LPV&#47;r em monoterapia apresentou ind&#237;cios de falha virol&#243;gica bem mais elevada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> O dado mais surpreendente veio de uma an&#225;lise de um desses estudos&#44; que demonstrou que a taxa de efic&#225;cia do bra&#231;o com ITRN &#43; LPV&#47;r era maior quando a genotipagem realizada antes do tratamento &#40;n&#227;o dispon&#237;vel no momento da randomiza&#231;&#227;o&#41; mostrava n&#237;veis de resist&#234;ncia mais elevados<span class="elsevierStyleSup">7</span> &#40;tabela 2&#41;&#46; Esse falso paradoxo&#44; na verdade&#44; reflete o fato de que a presen&#231;a de n&#237;veis mais baixos de resist&#234;ncia aos ITRN no momento da falha provavelmente marca um grupo de pior ades&#227;o&#44; uma vez que o uso correto de drogas dessa classe selecionaria muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia&#46; Esses resultados mostram&#44; mais do que nunca&#44; o efeito residual significativo dos ITRN mesmo na presen&#231;a de resist&#234;ncia viral documentada para essa classe&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabela 2 Suban&#225;lise do estudo SECOND-LINE&#46;" src="269v02n02-90452513fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Os casos em que s&#227;o encontradas muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia na protease com impacto significativo na atividade dessa classe tendem a ser bem mais complexos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> A escolha do inibidor de protease refor&#231;ado com ritonavir</p><p class="elsevierStylePara"> A escolha espec&#237;fica do inibidor de protease refor&#231;ado com ritonavir &#40;IP&#47;r&#41; tamb&#233;m &#233; um fator importante a ser considerado na constru&#231;&#227;o de um esquema de resgate&#46; Embora o LPV&#47;r ainda seja considerado o IP&#47;r de escolha no Brasil&#44; diversos estudos sugerem que possa haver pior tolerabilidade desse IP quando comparado a outros medicamentos da mesma classe&#44; como o atazanavir&#47;r &#40;ATV&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span> A efic&#225;cia&#44; no entanto&#44; na aus&#234;ncia de muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia na protease&#44; &#233; semelhante&#44; devendo ser consideradas as caracter&#237;sticas de cada droga dentro da classe&#46; O ATV&#47;r&#44; assim como o fosamprenavir&#47;r &#40;F-APV&#47;r&#41;m &#8211; este &#250;ltimo apenas na aus&#234;ncia de muta&#231;&#245;es prim&#225;rias na protease &#8211; poderiam ser beneficiados pela dose &#250;nica di&#225;ria e melhor toler&#226;ncia gastrintestinal&#46; O LPV&#47;r tem como caracter&#237;stica mais importante a coformula&#231;&#227;o&#44; o que impede seu uso sem o efeito <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> do ritonavir&#44; limitando a possibilidade de sele&#231;&#227;o de resist&#234;ncia na protease mesmo no contexto de uma ades&#227;o inadequada&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span></p><p class="elsevierStylePara"> Esquemas de terceira linha</p><p class="elsevierStylePara"> Os casos em que s&#227;o encontradas muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia na protease com impacto significativo na atividade dessa classe tendem a ser bem mais complexos&#46; Torna-se essencial discutir&#44; nessas situa&#231;&#245;es&#44; al&#233;m da escolha adequada do melhor IP&#47;r&#44; tamb&#233;m o n&#250;mero de drogas ativas necess&#225;rias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> O desenvolvimento de uma nova gera&#231;&#227;o de IP&#47;r chamada de n&#227;o pept&#237;dicos&#44; o tipranavir&#47;r &#40;TPV&#47;r&#41; e o darunavir&#47;r &#40;DRV&#47;r&#41;&#44; demonstrou que essas drogas eram mais eficazes que IP&#47;r comparadores escolhidos por meio do teste de resist&#234;ncia&#46;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span> Mais especificamente&#44; no caso do DRV&#47;r foi observada uma atividade superior em compara&#231;&#227;o com o LPV&#47;r&#44; mesmo em situa&#231;&#245;es nas quais&#44; a despeito da presen&#231;a de muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia na protease&#44; havia ainda sensibilidade fenot&#237;pica a ambas as drogas&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> Esses dados sugerem que o DRV&#47;r deve ser o IP escolhido para compor o esquema antirretroviral em todas as situa&#231;&#245;es em que haja muta&#231;&#245;es com impacto a m&#250;ltiplos agentes dessa classe&#44; como substitui&#231;&#245;es nas posi&#231;&#245;es 46&#44; 54&#44; 82 e 90&#46; O TPV&#47;r&#44; por apresentar problemas espec&#237;ficos de tolerabilidade e seguran&#231;a associados &#224; dose elevada de ritonavir necess&#225;ria &#40;400 mg&#47;dia&#41;&#44; al&#233;m de aspectos de intera&#231;&#245;es farmacol&#243;gicas com drogas potencialmente &#250;teis no resgate&#44; ficaria restrito a situa&#231;&#245;es espec&#237;ficas nas quais ele resta como &#250;nico agente com atividade demonstr&#225;vel&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> O MRV tem a seu favor o fato de representar uma classe nova&#44; os antagonistas de CCR5&#44; uma citocina que funciona como um correceptor necess&#225;rio para a entrada do v&#237;rus nas c&#233;lulas CD4&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> N&#250;mero de drogas ativas</p><p class="elsevierStylePara"> Pelos resultados dos estudos SECOND-LINE e EARNEST&#44; est&#225; claro&#44; que na presen&#231;a de um IP&#47;r sem a ocorr&#234;ncia de muta&#231;&#245;es prim&#225;rias de resist&#234;ncia na protease&#44; os ITRN devem contar como droga ativa&#46; Nesse contexto&#44; alguns resultados significativos podem ser encontrados nos estudos DUET&#44; usados na etapa de registro da etravirina &#40;ETR&#41;&#44; nos quais a terapia de base de todos os pacientes continha DRV&#47;r&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> Na aus&#234;ncia de muta&#231;&#245;es do grupo de 11 que comprometam a atividade desse IP&#44; a ETR n&#227;o foi superior ao placebo quando combinada ao DRV&#47;r &#43; base de ITRN&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span> Na presen&#231;a de uma muta&#231;&#227;o&#44; no entanto&#44; essa diferen&#231;a j&#225; era demonstr&#225;vel&#59; com mais de uma muta&#231;&#227;o&#44; a atividade parece ser reduzida&#44; mesmo na presen&#231;a da ETR&#44; sugerindo a necessidade de mais uma droga ativa &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 1 Resposta &#224; etravirina segundo n&#250;mero de muta&#231;&#245;es para darunavir&#47;ritonavir&#46;" src="269v02n02-90452513fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1 </span> Resposta &#224; etravirina segundo n&#250;mero de muta&#231;&#245;es para darunavir&#47;ritonavir&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Deve ser lembrado tamb&#233;m que&#44; na ordem de entrada de novas classes determinada pelas diretrizes do PCDT brasileiro em pacientes com hist&#243;rico de falha&#44; dentre as tr&#234;s classes mais frequentemente empregadas em nosso pa&#237;s &#40;ITRN&#44; ITRNN&#44; IP&#41;&#44; o RAL deve ser a primeira droga a ser utilizada&#44; por representar uma nova classe &#224; qual o paciente ainda n&#227;o foi exposto &#40;ao contr&#225;rio da ETR&#41; e cuja atividade pode ser inferida sem a necessidade de testes espec&#237;ficos &#40;como &#233; o caso do maraviroque &#8211; MRV&#41;&#46; Nesse caso&#44; &#233; importante que o esquema tenha atividade confi&#225;vel&#44; pois a falha com uso de RAL leva&#44; frequentemente&#44; &#224; sele&#231;&#227;o de cepas resistentes a essa classe com potencial de comprometer&#44; inclusive&#44; outras alterativas entre os inibidores de integrase &#40;INI&#41;&#46; Deve-se evitar&#44; por exemplo&#44; o resgate com terapia dupla RAL&#47;r &#43; IP&#47;r&#44; mesmo na aus&#234;ncia de muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia a esse &#250;ltimo&#44; uma vez que o risco de falha nessa situa&#231;&#227;o &#233; t&#227;o grande quanto o uso de IP&#47;r com ITRN reciclados&#44; e a consequ&#234;ncia da falha muito mais danosa&#44; pelo risco de resist&#234;ncia aos INI&#46; Nessa situa&#231;&#227;o&#44; deve-se manter a base de ITRN ou acrescentar uma nova classe&#44; pelo menos at&#233; a supress&#227;o viral adequada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> A partir dos INI&#44; a ordem de entrada &#233; menos definida&#46; As duas op&#231;&#245;es para via oral &#8211; MRV e ETV &#8211; t&#234;m seus pr&#243;s e contras ressaltados nas diretrizes do Minist&#233;rio da Sa&#250;de brasileiro &#40;tabela 3&#41;&#46; O MRV tem a seu favor o fato de representar uma classe nova&#44; os antagonistas de CCR5&#44; uma citocina que funciona como um correceptor necess&#225;rio para a entrada do v&#237;rus nas c&#233;lulas CD4&#46; Apresenta tamb&#233;m um perfil de seguran&#231;a satisfat&#243;rio&#44; pois n&#227;o foram identificados eventos adversos significativos ap&#243;s cinco anos de observa&#231;&#227;o em estudos controlados&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> Sua atividade&#44; no entanto&#44; precisa ser documentada por meio de um teste de tropismo&#44; j&#225; que na evolu&#231;&#227;o natural da infec&#231;&#227;o pelo HIV encontramos uma mudan&#231;a a partir da qual o v&#237;rus passa a utilizar outra citocina como correceptor&#44; a CCXR4&#44; o que anula a atividade antiviral dos agentes dessa classe&#46; Isso coloca a decis&#227;o sobre a sua utiliza&#231;&#227;o numa encruzilhada&#59; por um lado&#44; h&#225; uma tend&#234;ncia a querer us&#225;la precocemente&#44; uma vez que &#233; uma droga que pode ser perdida mesmo sem a sua utiliza&#231;&#227;o&#46; Por outro&#44; h&#225; um receio de que a mudan&#231;a de tropismo possa ocorrer mesmo entre a realiza&#231;&#227;o do teste e o in&#237;cio do medicamento&#44; fato que j&#225; foi demonstrado em estudos cl&#237;nicos&#46; O risco de que isso aconte&#231;a e o tempo de validade desse teste s&#227;o dif&#237;ceis de definir&#59; dados do estudo MOTIVATE&#44; no entanto&#44; parecem fornecer uma pista&#46; No per&#237;odo entre a inclus&#227;o no estudo&#44; quando todos os pacientes deveriam ter um teste mostrando tropismo para CCR5&#44; e o in&#237;cio do tratamento&#44; com um intervalo de at&#233; seis semanas&#44; foi poss&#237;vel observar uma mudan&#231;a de tropismo em cerca de 8&#37; dos volunt&#225;rios&#44;<span class="elsevierStyleSup">16</span> o que seria um ind&#237;cio do risco de que esse evento possa ocorrer nesse mesmo prazo se a medica&#231;&#227;o demorar a ser iniciada&#46; Entretanto&#44; os autores colocam como prov&#225;vel causa desta mudan&#231;a a baixa sensibilidade do teste de tropismo utilizado&#44; para detec&#231;&#227;o de variantes X4&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabela 3 Vantagens e desvantagens da escolha pelo maraviroque e pela etravirina na terapia de resgate&#46;" src="269v02n02-90452513fig4.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> A ETR&#44; por sua vez&#44; tem a seu favor uma ampla experi&#234;ncia cl&#237;nica com o DRV&#47;r&#44; IP&#47;r de escolha em esquemas de terceira linha e que n&#227;o foi utilizado no estudo MOTIVATE&#46; H&#225; tamb&#233;m o refor&#231;o dos dados do estudo TRIO&#44; de bra&#231;o &#250;nico&#44; que utilizou DRV&#47;r &#43; RAL &#43; ETR em 103 pacientes com muta&#231;&#245;es principais de resist&#234;ncia para IP e ITRNN&#44; encontrando uma efic&#225;cia de 86&#37; at&#233; a semana 48&#44; compar&#225;vel &#224; de esquemas de primeira linha&#46;<span class="elsevierStyleSup">17</span> Por outro lado&#44; n&#227;o se trata de um medicamento de classe nova e pode ter sua atividade comprometida por muta&#231;&#245;es selecionadas previamente ap&#243;s falha a esquemas contendo ITRNN&#44; geralmente utilizados como primeira linha&#44; que podem n&#227;o ser identificados em um momento posterior quando o uso da droga estiver sendo considerado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> O fato mais importante relacionado &#224; terapia de resgate nos &#250;ltimos anos foi o aparecimento de um novo INI&#44; o dolutegravir &#40;DTG&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tend&#234;ncias atuais e perspectivas</p><p class="elsevierStylePara"> Sem d&#250;vida&#44; o fato mais importante relacionado &#224; terapia de resgate nos &#250;ltimos anos foi o aparecimento de um novo INI&#44; o dolutegravir &#40;DTG&#41;&#46; Essa medica&#231;&#227;o parece manter a pot&#234;ncia intr&#237;nseca e o excelente perfil de seguran&#231;a comuns &#224; classe&#44; agregando&#44; no entanto&#44; uma caracter&#237;stica at&#233; ent&#227;o ausente&#58; a barreira gen&#233;tica&#46; De fato&#44; em nenhum dos estudos cl&#237;nicos realizados no processo de desenvolvimento da medica&#231;&#227;o em pacientes virgens de tratamento&#44; envolvendo ao todo aproximadamente 1&#46;000 pacientes em uso de DTG combinado com base de ITRN &#40;TDFr&#47;emtricitabina ou abacavir &#40;ABC&#41;&#47;3TC&#41;&#44; foram identificadas muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia no momento da falha virol&#243;gica&#46;<span class="elsevierStyleSup">18-20</span> Esse perfil &#233; compar&#225;vel ao da classe dos IP&#47;r e sugere a perspectiva de um novo gargalo para preven&#231;&#227;o do surgimento de v&#237;rus multirresistente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> A an&#225;lise do estudo cl&#237;nico SAILING&#44; no qual o DTG e o RAL foram comparados lado a lado para uso em esquemas de resgate em pacientes sem hist&#243;ria de uso pr&#233;vio de INI&#44; mostrou aspectos ainda mais interessantes&#46; Na semana 48&#44; 71&#37; dos pacientes no bra&#231;o DTG e 64&#37; dos pacientes no bra&#231;o RAL apresentavam RNA do HIV &#60; 50 c&#243;pias&#47;mL&#46; A diferen&#231;a a favor do DTG de 7&#44;4&#37;&#44; com intervalo de confian&#231;a de 95&#37; de 0&#44;7 a 14&#44;2&#44; foi considerada estatisticamente significativa&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span></p><p class="elsevierStylePara"> As an&#225;lises <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> tamb&#233;m trouxeram importantes contribui&#231;&#245;es sobre os efeitos espec&#237;ficos em determinados subgrupos&#46; Avaliando especificamente os pacientes que fizeram DRV-r em seus esquemas de base otimizados&#44; mas que apresentavam muta&#231;&#245;es prim&#225;rias na protease&#44; a diferen&#231;a na efic&#225;cia at&#233; a semana 48 ficou ainda mais evidente&#58; 85&#37; dos pacientes <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 67&#37; no bra&#231;o RAL&#46; Esse resultado refor&#231;a o papel espec&#237;fico do DTG de resgatar a barreira gen&#233;tica do esquema&#44; perdida ap&#243;s a sele&#231;&#227;o de muta&#231;&#245;es na protease&#44; para que seja garantida a durabilidade da sua efic&#225;cia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Outro resultado digno de nota &#233; relacionado &#224; an&#225;lise dos pacientes que utilizaram apenas ITRN em seus esquemas de base&#46; Foram 32 pacientes em cada grupo&#46; Em nenhum dos pacientes no bra&#231;o DTG houve falha virol&#243;gica&#44; contra sete pacientes que apresentaram esse desfecho no bra&#231;o RAL&#46; Se observarmos que em apenas metade desses pacientes ambos os ITRN se encontravam plenamente ativos pelos testes de resist&#234;ncia realizados&#44; podese prever uma interessante perspectiva para o uso de DTG em esquemas de segunda linha sem a necessidade de IP&#47;r&#46; De fato&#44; essa estrat&#233;gia j&#225; &#233; alvo de estudo cl&#237;nico em andamento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> No estudo SAILING foi poss&#237;vel colocar &#224; prova tamb&#233;m a barreira gen&#233;tica do DTG&#44; uma vez que pela primeira vez a droga era usada em pacientes ainda sem experi&#234;ncia com a classe dos INI&#44; por&#233;m com esquemas de base nem sempre de atividade confi&#225;vel&#46; Ao todo&#44; foram registrados quatro pacientes com muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia na integrase&#44; contra 17 no bra&#231;o RAL&#44; diferen&#231;a estatisticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;003&#41;&#46; Em um desses quatro foi demonstrada a presen&#231;a de muta&#231;&#245;es na integrase j&#225; na entrada no estudo &#40;148H-140S&#41;&#44; sugerindo uso pr&#233;vio da classe&#46; Dois outros apresentavam uma substitui&#231;&#227;o identificada anteriormente em estudos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#8211; a 263K &#8211;&#44; que confere apenas uma discreta redu&#231;&#227;o de aproximadamente duas vezes na suscetibilidade &#224; droga&#44; sem impacto significativo na resist&#234;ncia fenot&#237;pica&#46; O outro paciente apresentou CV elevada em todas as visitas de seguimento&#44; e foi identificado um polimorfismo no momento da constata&#231;&#227;o da falha virol&#243;gica na posi&#231;&#227;o 151&#44; que n&#227;o compromete a atividade de nenhum dos medicamentos conhecidos dessa classe&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> A incorpora&#231;&#227;o do DTG representa&#44; portanto&#44; uma importante contribui&#231;&#227;o ao nosso arsenal terap&#234;utico&#46; &#201; poss&#237;vel&#44; com seu uso&#44; compor esquemas de resgate de durabilidade confi&#225;vel mesmo quando o DRV&#47;r j&#225; estiver com sua atividade potencialmente comprometida pela presen&#231;a de muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia na protease&#46; Ser&#225; poss&#237;vel&#44; at&#233; mesmo&#44; poupar outras drogas de novas classes nessa circunst&#226;ncia&#44; algo que n&#227;o deve ser feito com o RAL&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dada a import&#226;ncia dos INI&#44; &#233; preciso que o uso de agentes dessa classe com maior vulnerabilidade &#224;s muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia&#44; como &#233; o caso do RAL&#44; seja feito de maneira consciente&#44; evitando-se a exposi&#231;&#227;o dessa droga em esquemas de atividade sub&#243;tima &#40;menos de duas drogas ativas&#44; especialmente se a &#250;nica droga ativa n&#227;o for um IP&#47;r sem muta&#231;&#245;es de resist&#234;ncia&#41; e identificando precocemente a falha virol&#243;gica a fim de preservar op&#231;&#245;es terap&#234;uticas&#46; J&#225; foi poss&#237;vel demonstrar que o perfil mutacional associado ao momento inicial da falha virol&#243;gica contendo RAL &#233; caracterizado pela substitui&#231;&#227;o da posi&#231;&#227;o 155&#44; que em geral n&#227;o demonstra impacto significativo na atividade do DTG&#46; A persist&#234;ncia da falha&#44; no entanto&#44; em um espa&#231;o de tempo relativamente curto de oito a doze semanas&#44; leva a uma mudan&#231;a nesse perfil&#44; passando a predominar o grupo de substitui&#231;&#245;es nas posi&#231;&#245;es 148-140&#44;<span class="elsevierStyleSup">22</span> que reduzem a atividade do DTG e colocam em risco a sele&#231;&#227;o de muta&#231;&#245;es adicionais&#44; mesmo com o uso dessa droga em dose dobrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Situa&#231;&#245;es especiais</p><p class="elsevierStylePara"> Um dos pontos relacionados ao resgate &#233; a import&#226;ncia de se buscar sempre a CV indetect&#225;vel&#44; uma vez que somente assim &#233; poss&#237;vel obter benef&#237;cios cl&#237;nicos duradouros e evitar a progress&#227;o para multirresist&#234;ncia&#46; No entanto&#44; a fatores relacionados &#224; limita&#231;&#227;o de op&#231;&#245;es terap&#234;uticas&#44; podem impor dificuldades a essa meta&#44; especialmente em &#225;reas onde h&#225; restri&#231;&#245;es a novos agentes como o DTG&#46; O encaminhamento para centros de refer&#234;ncia pode ser importante nesse momento&#44; principalmente &#224;queles com atividade de pesquisa em novas op&#231;&#245;es terap&#234;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Conclus&#245;es</p><p class="elsevierStylePara"> O desenvolvimento de novos agentes para terapia antirretroviral nos &#250;ltimos 10 anos nos permite&#44; atualmente&#44; estender os benef&#237;cios do tratamento &#224; maioria dos pacientes que vivem com HIV&#44; mesmo aqueles com hist&#243;rico de falha a diversos esquemas anteriores&#46; &#201; poss&#237;vel&#44; ainda&#44; identificar dois agentes&#44; o DRV&#47;r e o DTG&#44; considerados como preferenciais para in&#237;cio de tratamento em diversas diretrizes&#44;<span class="elsevierStyleSup">23</span> que at&#233; o momento n&#227;o est&#227;o associados &#224; sele&#231;&#227;o de cepas resistentes em esquemas de primeira linha&#44; criando a partir da primeira exposi&#231;&#227;o ao tratamento uma barreira expressiva contra esse risco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Podemos observar&#44; no entanto&#44; que o ritmo de desenvolvimento de novos agentes tem se alentecido no per&#237;odo mais recente&#46; Isso aumenta ainda mais a nossa responsabilidade em usar de maneira adequada os nossos recursos&#44; valendo-se de todas as evid&#234;ncias dispon&#237;veis&#44; procurando tamb&#233;m&#44; sempre que poss&#237;vel&#44; investir de modo consciente para ampliar esses recursos&#44; incorporando estrat&#233;gias que possam representar claramente um avan&#231;o no cuidado das pessoas que vivem com HIV&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 21775117
Idioma original: Portugués
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2024 Noviembre 10 2 12
2024 Octubre 96 23 119
2024 Septiembre 107 21 128
2024 Agosto 90 28 118
2024 Julio 64 30 94
2024 Junio 67 16 83
2024 Mayo 84 26 110
2024 Abril 64 33 97
2024 Marzo 70 27 97
2024 Febrero 69 27 96
2024 Enero 70 32 102
2023 Diciembre 78 38 116
2023 Noviembre 88 36 124
2023 Octubre 114 36 150
2023 Septiembre 93 48 141
2023 Agosto 74 21 95
2023 Julio 96 26 122
2023 Junio 72 19 91
2023 Mayo 77 32 109
2023 Abril 57 27 84
2023 Marzo 74 39 113
2023 Febrero 77 41 118
2023 Enero 71 22 93
2022 Diciembre 77 46 123
2022 Noviembre 74 42 116
2022 Octubre 80 45 125
2022 Septiembre 64 59 123
2022 Agosto 72 59 131
2022 Julio 55 43 98
2022 Junio 55 56 111
2022 Mayo 73 45 118
2022 Abril 65 60 125
2022 Marzo 85 64 149
2022 Febrero 88 51 139
2022 Enero 108 64 172
2021 Diciembre 71 60 131
2021 Noviembre 85 50 135
2021 Octubre 108 58 166
2021 Septiembre 77 61 138
2021 Agosto 76 43 119
2021 Julio 84 35 119
2021 Junio 89 68 157
2021 Mayo 117 79 196
2021 Abril 213 117 330
2021 Marzo 97 39 136
2021 Febrero 68 20 88
2021 Enero 54 32 86
2020 Diciembre 71 22 93
2020 Noviembre 71 18 89
2020 Octubre 45 24 69
2020 Septiembre 79 32 111
2020 Agosto 84 35 119
2020 Julio 54 30 84
2020 Junio 62 17 79
2020 Mayo 44 28 72
2020 Abril 96 20 116
2020 Marzo 84 19 103
2020 Febrero 206 60 266
2020 Enero 71 28 99
2019 Diciembre 89 35 124
2019 Noviembre 72 32 104
2019 Octubre 109 25 134
2019 Septiembre 94 38 132
2019 Agosto 80 35 115
2019 Julio 60 27 87
2019 Junio 155 28 183
2019 Mayo 243 50 293
2019 Abril 117 42 159
2019 Marzo 84 25 109
2019 Febrero 67 21 88
2019 Enero 58 14 72
2018 Diciembre 59 28 87
2018 Noviembre 66 38 104
2018 Octubre 109 42 151
2018 Septiembre 48 18 66
2018 Agosto 3 14 17
2018 Julio 6 4 10
2018 Junio 2 9 11
2018 Mayo 27 11 38
2018 Abril 89 13 102
2018 Marzo 70 8 78
2018 Febrero 42 13 55
2018 Enero 56 11 67
2017 Diciembre 48 11 59
2017 Noviembre 72 10 82
2017 Octubre 51 17 68
2017 Septiembre 71 20 91
2017 Agosto 83 12 95
2017 Julio 50 18 68
2017 Junio 68 19 87
2017 Mayo 84 19 103
2017 Abril 78 15 93
2017 Marzo 75 51 126
2017 Febrero 163 10 173
2017 Enero 29 16 45
2016 Diciembre 57 15 72
2016 Noviembre 86 14 100
2016 Octubre 114 15 129
2016 Septiembre 109 12 121
2016 Agosto 9 10 19
2016 Julio 3 15 18
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