La práctica de un trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (TPH) comporta un elevado riesgo de complicaciones de etiologías diversas que, con frecuencia, afectan al tracto gastrointestinal1. En primer lugar, el tratamiento quimiorradioterápico, administrado con la finalidad de erradicar la población celular causante de la enfermedad de base y de inmunodeprimir al paciente para evitar el rechazo del injerto, afecta, indefectiblemente, a otros órganos y tejidos del organismo, en especial a los dotados de un menor tiempo de duplicación celular como la médula ósea, la mucosa intestinal y los folículos pilosos2. Como consecuencia de esta toxicidad sobre la mucosa intestinal, todos los pacientes presentan náuseas, vómitos, diarrea y mucositis de intensidad variable. En segundo lugar, la alteración de las barreras mucosas, la neutropenia y la inmunodeficiencia del post-TPH inmediato, favorecen el desarrollo de infecciones que pueden afectar al tracto digestivo. Finalmente, las citocinas liberadas de forma masiva como consecuencia de la toxicidad directa del tratamiento de acondicionamiento sobre los tejidos y la proliferación clonal y diferenciación de los linfocitos T del donante, al reconocer como extraños determinados antígenos de histocompatibilidad del receptor, son responsables de la agresión de diversos órganos diana, originando la que se ha dado en denominar «enfermedad del injerto contra el huésped» (EICH)3. En esta revisión se analizan las implicaciones digestivas de esta complicación del TPH.
Generalidades
La EICH es el resultado de la respuesta fisiológica de un injerto inmunocompetente (los progenitores hemopoyéticos del donante) al ser implantado en un organismo extraño (el huésped)4. Tal y como describió Billingham5 en 1996, esta respuesta puede aparecer siempre que: a) el injerto contenga células inmunocompetentes; b) el huésped tenga aloantígenos distintos a los del donante, y c) el huésped esté suficientemente inmunodeprimido como para no poder reaccionar contra el injerto. La EICH ha sido observada en el TPH (con progenitores de médula ósea, sangre periférica, sangre de cordón umbilical, hígado o timo fetal)3,6,7, en el trasplante de órganos sólidos8, y tras la transfusión de sangre, plaquetas, granulocitos o plasma fresco en pacientes inmunodeprimidos3,9 o, más excepcionalmente, en individuos inmunocompetentes3,10.
Fisiopatogenia
La secuencia de eventos que darán lugar a una EICH aguda se inicia antes del TPH, cuando se administra la quimiorradioterapia de acondicionamiento3,4,11,12. Este tratamiento lesiona y activa diversos tejidos del receptor, como el hígado o la mucosa intestinal, que atraen y retienen leucocitos circulantes. Las células activadas de estos tejidos liberan, entre otras, citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- * ) o la interleucina 1 (IL-1)13. Estas citocinas producen una sobreexpresión de las moléculas de adhesión y de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad, favoreciendo su posterior reconocimiento por los linfocitos T maduros del donante14,15. La segunda fase en la patogenia de la EICH aguda consiste en la activación de los linfocitos T del donante al reconocer como extrañas a moléculas del sistema HLA o péptidos, por lo general antígenos de histocompatibilidad menor, no comunes entre donante y receptor16, presentes en la superficie de las células presentadoras de antígenos (células de Langerhans y dendríticas, entre otras) del receptor3. La activación de los linfocitos T (y en especial de los Th1) comporta múltiples cambios bioquímicos intracelulares y la activación de la transcripción de los genes de diversas citocinas (IL-2, IL-12, interferón [IFN]- * ) y sus receptores17. A las 24 h de este reconocimiento antigénico se produce una expansión clonal y diferenciación de linfocitos T citotóxicos y células natural killer, que será máxima 3-5 días después3. La tercera fase, en la que se produce la lesión de los órganos diana, es la menos conocida en la patogenia de la EICH. Inicialmente se pensó que era producida por la acción citolítica directa de determinadas poblaciones de linfocitos T. En la actualidad se cree que es la consecuencia de una acción sinérgica entre diversas citocinas y los linfocitos T del donante. De forma resumida, algunos de los mecanismos que parecen intervenir en esta fase son: a) masiva liberación de IL-1 y TNF- * por parte del sistema mononuclear-fagocítico (como consecuencia de su estímulo por parte de la IL-2 y el IFN- * producidos por los linfocitos Th1) y por parte de endotoxinas (lipopolisacáridos) procedentes de la luz intestinal dañada por el tratamiento de acondicionamiento15,18; b) lesión tisular directa o la activación de apoptosis celular por parte del TNF- * 19; c) toxicidad tisular directa por parte del óxido nítrico liberado por los macrófagos20, y d) acción citolítica directa de los linfocitos T citotóxicos y células natural killer21. Tampoco se conoce el mecanismo por el cual la EICH aguda se limita a tres órganos diana (piel, hígado, intestino). Se sabe que los lipopolisacáridos antes mencionados estimulan los linfocitos intestinales y los queratinocitos, fibroblastos y macrófagos de la piel, y que ello puede favorecer la atracción y activación de los linfocitos T alorreactivos del donante. De igual modo, la liberación de citocinas puede favorecer la expresión de neoantígenos a este nivel y con ello la activación linfocitaria3.
La EICH crónica parece ser la consecuencia del desarrollo de una población de linfocitos T autorreactivos y de la existencia de un timo atrofiado por la edad o afectado por la EICH aguda o el tratamiento de acondicionamiento, incapaz de destruir esta población autorreactiva y de inducir tolerancia3.
Manifestaciones clínicas
Se reconocen dos formas clínicas de EICH: aguda y crónica3. La EICH aguda se caracteriza por aparecer durante los 100 primeros días del TPH y ser la principal causa de muerte en más del 20% de los pacientes3,22. Sus órganos diana son la piel, el hígado y el intestino. La afección cutánea suele manifestarse por un exantema maculopapular predominante en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la región retroauricular, la cara interna de los muslos y la zona del escote. En casos graves puede aparecer una eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La EICH hepática se manifiesta clínicamente por ictericia, consecuencia de una colestasis intrahepática, y la EICH intestinal por un cuadro diarreico de intensidad variable. En la tabla I se exponen los criterios utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH aguda en cada órgano diana y para valorar el grado de afección de un paciente23. La EICH crónica se manifiesta como una afección multisistémica que puede aparecer a continuación de una forma aguda, después de la resolución de la misma, o bien surgir de novo3,22. La presentan el 10-40% de los supervivientes a largo plazo. Su clínica y alteraciones anatomopatológicas se asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico, la cirrosis biliar primaria, el esprúe, la miastenia o el síndrome de Sjögren. Las zonas más frecuentemente afectas son: piel, boca, hígado, ojos, esófago y aparato respiratorio, siendo excepcional la afección del tracto gastrointestinal24.
Incidencia
La probabilidad de desarrollar una EICH aguda de grado II-IV tras el TPH oscila entre el 5% y el 80%3,22. Esta amplia variabilidad es atribuible a la influencia de diversos factores de riesgo para dicha complicación, entre los que destacan: grado de compatibilidad entre donante y receptor, edad del paciente, sexo del donante y del receptor y tipo de profilaxis empleada para la prevención de esta complicación. Así, cuando el TPH se efectúa en un niño, empleando progenitores de un hermano HLA-idéntico en los que se haya efectuado una eliminación completa de los linfocitos T para la profilaxis de esta complicación, la incidencia esperable de EICH aguda es cercana al 0%, mientras que aumenta hasta el 80% en un adulto que reciba un TPH a partir de un donante no emparentado con alguna diferencia en el HLA. Se estima que más del 50% de los pacientes con EICH de grado II-IV presentarán afección gastrointestinal3,25 y que el 50% de los episodios de diarrea26 y el 40-80% de los episodios de náuseas y vómitos de causa no evidente en el post-TPH27-29 son debidos a EICH aguda intestinal.
EICH aguda intestinal
Clínica
Desde el punto de vista clínico se suelen distinguir dos formas de EICH aguda intestinal: la distal y la proximal1,3,27-29. La principal manifestación clínica de la EICH distal es la diarrea, habitualmente de inicio brusco y de intensidad y características variables. Es frecuente que se asocie a síntomas de afección del tracto digestivo superior por la EICH (náuseas, vómitos, saciedad precoz) que, en esta fase del TPH, suelen ser difíciles de diferenciar de los producidos por otras causas26 (tabla II). En los casos graves la diarrea puede alcanzar los 15 l/día a pesar de no existir ingesta oral. El volumen de las deposiciones se correlaciona con la extensión de mucosa afectada por lo que su cuantificación permite valorar la gravedad del cuadro, la respuesta al tratamiento y el balance hidroelectrolítico diario. Las deposiciones pueden ser biliosas, acuosas, hemorrágicas, mucoides o exfoliativas. La diarrea mucoide, al igual que la hipoalbuminemia, reflejan la pérdida de proteínas a través de la mucosa intestinal lesionada30. En ocasiones, la exfoliación es tan extensa que las deposiciones contienen largos moldes de mucosa intestinal. La diarrea suele acompañarse de dolor cólico de localización periumbilical o de dolor abdominal difuso que, en ocasiones, puede hacer sospechar la existencia de un abdomen agudo. En fases más avanzadas el cuadro puede evolucionar a un íleo paralítico1.
La forma proximal o entérica ha sido descrita más recientemente3,27-29. Se caracteriza por anorexia, dispepsia, intolerancia a los alimentos, náuseas y vómitos. Otras características clínicas de esta forma localizada de EICH son su predominio entre pacientes de mayor edad, su rápida respuesta al tratamiento inmunodepresor (a diferencia de lo que ocurre con las formas distales) y su posible evolución a EICH crónica1,27.
La afección intestinal es excepcional en la EICH crónica, siendo la localización esofágica la única destacable. Estos pacientes suelen presentar, meses después del TPH, disfagia, dolor retrosternal y pérdida progresiva de peso. Este cuadro clínico es difícil de diferenciar del producido por otra forma de EICH crónica mucho más frecuente, la esclerodermia1,24.
Diagnóstico
La única forma de establecer el diagnóstico de certeza de EICH intestinal es mediante el examen histológico de la mucosa. La estudios de imagen y las autopsias evidencian que la EICH intestinal afecta de forma difusa a todo el tracto digestivo31,32. Por ello, es posible establecer el diagnóstico de EICH intestinal mediante biopsias obtenidas a cualquier nivel31. Debe recordarse que las lesiones del tratamiento de acondicionamiento sobre la mucosa intestinal persisten durante unos 20 días, impidiendo una adecuada valoración de la misma durante este período2,34.
Las mejores biopsias para el diagnóstico de EICH intestinal, incluso en los casos en que la diarrea es el principal síntoma, se obtienen en el tracto digestivo superior, en especial a nivel gástrico, mediante una endoscopia34-38. Sin embargo, por su facilidad de obtención y bajo coste, se suele preferir la obtención de biopsias rectales mediante rectosigmoidoscopia1,25,33. Con todo, cuando la sintomatología sea de afección proximal, o la biopsia rectal no sea representativa, deberán obtenerse biopsias del tracto digestivo superior. Las biopsias endoscópicas pueden obtenerse en el esófago, estómago y duodeno, si bien estas últimas deben evitarse por una mayor tendencia a presentar complicaciones hemorrágicas28,36.
El examen macroscópico de la mucosa es, en muchas ocasiones, normal. A pesar de ello deben obtenerse biopsias en diversas localizaciones, ya que en ellas pueden observarse lesiones características de EICH31,36,39. Lo más recomendable es efectuar entre 3 y 6 biopsias en la mucosa antral, desde la región prepilórica hasta la incisura angularis36. En otras ocasiones, la mucosa está edematosa, eritematosa o muestra ulceraciones de tamaño variable. De nuevo, estos hallazgos son inespecíficos y no permiten establecer un diagnóstico de certeza ya que las infecciones virales pueden producir las mismas lesiones40. Sólo la toma de biopsias de la parte central de la ulceración, y su estudio mediante cultivos y técnicas inmunohistoquímicas, permitirá el diagnóstico diferencial1.
Diagnóstico diferencial
Todas las manifestaciones clínicas de EICH intestinal son inespecíficas y no permiten un diagnóstico de certeza. Así, la diarrea, manifestación clínica más característica de la EICH intestinal, es un síntoma habitual en otras muchas complicaciones post-TPH que afectan al tracto digestivo (tabla III)26, siendo la toxicidad intestinal del tratamiento de acondicionamiento una de las más frecuentes2. La diarrea de este origen aparece pocas horas o días después del tratamiento, es poco voluminosa (en comparación con la de la EICH), mejora con astringentes (loperamida) y evoluciona de forma paralela a la regeneración de la mucosa intestinal que suele ser completa a los 20 días del TPH2. Por el contrario, la diarrea de la EICH suele ser más tardía (después del día 20 post-TPH) y afectar a un paciente con manifestaciones de EICH en otros órganos diana (piel e hígado). En esta situación, el diagnóstico de EICH intestinal suele ser fácil de establecer, aunque siempre es necesario descartar una sobreinfección intestinal, al ser ésta una complicación frecuente en el curso de una EICH aguda (tabla III)1,3,26.
Para descartar la presencia de bacterias, hongos, virus y parásitos deberá efectuarse un amplio estudio microbiológico que incluya examen en fresco, tinciones específicas, coprocultivos, búsqueda de toxinas, determinación de antígenos virales mediante ELISA o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y pruebas serológicas, entre otras26. Todos estos estudios permiten el diagnóstico de la mayoría de los agentes enteropatógenos pero no son útiles para realizar el diagnóstico precoz de la infección intestinal más frecuente en el TPH, la citomegálica. Por este motivo, todo paciente que no reciba ganciclovir o foscarnet profiláctico, con diarrea y una serología seropositiva frente al citomegalovirus (CMV), deberá ser valorado mediante una biopsia intestinal41,42. Ésta es la única forma de efectuar un correcto diagnóstico diferencial entre EICH e infección por CMV, afecciones que pueden coexistir en un mismo paciente. Por contra, las infecciones fúngicas intestinales se han convertido en excepcionales con el empleo de fluconazol profiláctico43.
Cuando un paciente previamente asintomático desarrolla síntomas de EICH proximal el diagnóstico suele ser relativamente simple, aunque la frecuente ausencia de manifestaciones de EICH en otros órganos puede dificultar el diagnóstico. Si, por el contrario, las manifestaciones clínicas aparecen precozmente en el curso del TPH, suelen confundirse con los habituales efectos secundarios del tratamiento de acondicionamiento. De nuevo, el examen histológico de muestras del tracto digestivo superior permitirá establecer un diagnóstico definitivo.
Se han empleado diversas técnicas de imagen para valorar la EICH intestinal (radiología simple, tránsito gastroduodenal, ecografía, tomografía computarizada, resonancia magnética); todas ellas permiten únicamente valorar de forma indirecta la extensión de la lesión intestinal, ya que las alteraciones descritas son totalmente inespecíficas y no permiten un adecuado diagnóstico diferencial35,44-46.
Anatomía patológica
Las alteraciones de la mucosa intestinal por el tratamiento de acondicionamiento impiden una adecuada valoración histológica durante los primeros 20 días postrasplante1,2,31,39. La primeras alteraciones de EICH intestinal se observan en las células epiteliales de la mucosa del esófago, del cuello de las glándulas gástricas y de la parte distal de las criptas del intestino delgado y grueso. El diagnóstico de EICH puede establecerse cuando se evidencian células epiteliales apoptóticas. En fases más avanzadas se observan abscesos criptales, desaparición focal o difusa de criptas y, finalmente, denudación de la mucosa intestinal. En la tabla IV se muestra la gradación de la EICH en función de los hallazgos histológicos.
Para ser valorables, las biopsias deben alcanzar la muscularis mucosae, los bloques deben ser cortados de forma perpendicular a la superficie de la mucosa para asegurar una correcta revisión de la estructura de las criptas y deben revisarse entre 20 y 30 secciones, ya que las lesiones criptales pueden ser escasas en las formas leves de EICH. Es frecuente que la gravedad de las alteraciones clínicas y macroscópicas no se correlacionen con la intensidad de las alteraciones histológicas36,39. Para establecer el diagnóstico de EICH intestinal deberán valorarse conjuntamente las manifestaciones clínicas y los hallazgos histológicos. Así, no deberá establecerse el diagnóstico de EICH intestinal si los hallazgos histológicos son compatibles con este diagnóstico pero no existen manifestaciones clínicas. De igual modo, deberán valorarse ambos aspectos cuando sólo se observen alteraciones histológicas de grado I o cuando exista una infección intestinal concomitante por CMV31.
Profilaxis
Diversos agentes inmunodepresores y métodos de eliminación de linfocitos T del inóculo permiten disminuir la incidencia y gravedad de la EICH, pero no existen medidas que permitan prevenir de forma específica la EICH intestinal. Con todo, en función de los mecanismos patogénicos antes mencionados, existen algunas medidas de probada eficacia en la prevención de la EICH aguda que, en teoría, podrían disminuir la incidencia de afección de este órgano diana, si bien este extremo no ha sido probado15,18. Se trata de la descontaminación intestinal y el aislamiento de los pacientes en ambientes libres de gérmenes. En un reciente estudio se ha observado que la descontaminación intestinal completa (aerobia y anaerobia), abandonada hace años por sus efectos secundarios, reduce de forma significativa la incidencia de EICH aguda47. De igual modo, en determinadas situaciones (pacientes con aplasia medular o inmunodeficiencias) el empleo de unidades de aislamiento con flujo laminar de aire filtrado reduce la incidencia de EICH48.
Tratamiento
El tratamiento de la EICH intestinal es el de la EICH aguda. El mejor tratamiento de primera línea es la administración de metilprednisolona a dosis de 1-10 mg/kg/día. Con todo, la elevada incidencia de efectos secundarios e infecciones con las dosis más altas ha hecho que la mayoría de autores empleen dosis de 2 mg/kg/día repartidos en dos tomas3,49. En todos los casos debe mantenerse (o re iniciarse si ya se había retirado) el tratamiento inmunodepresor empleado para la profilaxis de esta complicación (ciclosporina A o FK-506).
La mayor dificultad en el tratamiento de un paciente con EICH intestinal se plantea cuando, a pesar de una clara respuesta al tratamiento inmunodepresor en otros órganos diana, persiste la sintomatología diarreica. En esta situación no es posible diferenciar clínicamente si la sintomatología es debida a la persistencia de la EICH o bien a la dificultad de regeneración de la mucosa intestinal tras la EICH. La única forma de afrontar esta situación es practicando nuevas biopsias intestinales con la finalidad de valorar si existen datos histológicos de actividad de la EICH. En función de estos hallazgos deberá aumentarse el tratamiento inmunodepresor o bien reiniciar la ingesta oral de forma lenta y controlada.
Cuando el tratamiento con glucocorticoides no logra controlar el cuadro es necesario recurrir a otros agentes como la globulina antitimocítica, el mofetilmicofenolato50, el anticuerpo monoclonal OKT3, el anticuerpo antirreceptor de la IL-2 o la sustitución de la ciclosporina por FK-506. Lamentablemente, las posibilidades de controlar la EICH con estas medidas de segunda línea son escasas3,51.
En pacientes con una EICH grado II de predominio intestinal, en especial si ésta es de localización proximal, se ha empleado con éxito la asociación de bajas dosis de metilprednisolona (1 mg/kg/día) y beclometasona dipropionato (BDP) por vía oral52,53. En un estudio aleatorizado recientemente publicado, se administró la mitad de la dosis diaria de BDP (8 mg) en cápsulas de absorción gástrica y la otra mitad en cápsulas entéricas. Esta asociación permitió controlar la sintomatología y mejorar la ingesta de forma significativamente más rápida que con los corticoides sistémicos empleados como agente único. Se desconoce si el empleo de esteroides con una acción tópica más potente y una probada eficacia en otros procesos inflamatorios intestinales, como la budesonida, podría mejorar estos resultados54.
Además del tratamiento farmacológico deben adoptarse una serie de medidas de soporte que favorecerán la resolución del cuadro intestinal. En primer lugar, puede mejorarse la sintomatología diarreica con el empleo de un análogo de la somatostatina, la octreótida, que reduce la pérdida intestinal de fluidos, aumenta la reabsorción de cloro y sodio, y reduce la motilidad intestinal. Con todo, este agente se ha mostrado ser ineficaz en los casos de EICH intestinal grave que no responde a esteroides1. El empleo de opiáceos está contraindicado en estos pacientes por la tendencia a favorecer el desarrollo de íleo paralítico. En segundo lugar, debe instaurarse una dieta famis y un aporte energético adecuado por vía parenteral. Una vez mejorada la sintomatología podrá reiniciarse de forma lenta y progresiva la alimentación oral (tabla V).
