Vacuna de la hepatitis B y esclerosis múltiple: una asociación no probada

Salleras, Lluis; Bruguera, Miguel; Prat, Andreu
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se extraen las conclusiones pertinentes y se efect&#250;an recomendaciones de inter&#233;s para la salud p&#250;blica de Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los antecedentes&#58; informes de casos y formulaci&#243;n de hip&#243;tesis</p><p class="elsevierStylePara">Durante la segunda mitad de los a&#241;os ochenta y principios de los a&#241;os noventa del siglo xx&#44; varios informes de casos publicados sobre el comienzo o reactivaci&#243;n de los signos y s&#237;ntomas de la EM u otras enfermedades desmielinizantes&#44; pocas semanas despu&#233;s de la aplicaci&#243;n de la vacuna antihepatitis B&#44; despertaron el inter&#233;s de los investigadores sobre una posible asociaci&#243;n entre esta vacunaci&#243;n y la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1994&#44; el Committee on Vaccination Safety del Institute of Medicine de EE&#46;UU&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> revis&#243;&#44; entre otros&#44; el tema de la posible asociaci&#243;n entre la vacuna antihepatitis B y la EM&#46; Este comit&#233; concluy&#243; que los informes de casos disponibles por aquel entonces no proporcionaban evidencia cient&#237;fica suficiente para probar o refutar una posible asociaci&#243;n causal&#46; Por desgracia&#44; en el apartado de plausibilidad biol&#243;gica de este informe&#44; el comit&#233; concluy&#243; con la afirmaci&#243;n de que hab&#237;a plausibilidad biol&#243;gica para esta posible asociaci&#243;n&#58; Fujinami y Oldstone<span class="elsevierStyleSup">20</span> hab&#237;an encontrado en la prote&#237;na b&#225;sica de la mielina del sistema nervioso central de los cobayas una secuencia de amino&#225;cidos corta id&#233;ntica a una secuencia proteica del virus de la hepatitis B&#46; Estos investigadores inmunizaron a los cobayas con una prote&#237;na experimental basada en la secuencia mencionada del virus junto con el adyuvante completo de Freund y algunos de ellos desarrollaron una encefalomielitis autoinmunitaria<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el mismo informe se menciona que posteriormente se demostr&#243; que la prote&#237;na utilizada en la inmunizaci&#243;n de los cobayas no est&#225; presente en el ant&#237;geno de superficie del virus de la hepatitis B&#44; que es el ant&#237;geno inmunizante contenido en la vacuna&#44; y que la secuencia amino&#225;cida citada de la prote&#237;na b&#225;sica de la mielina de los cobayas no est&#225; presente en la prote&#237;na b&#225;sica de la mielina de los humanos&#46; Pero la hip&#243;tesis ya estaba formulada y hab&#237;a despertado un considerable inter&#233;s entre los investigadores interesados en la seguridad de las vacunas y entre los grupos antivacunas de diferentes pa&#237;ses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre 1995 y 1997&#44; poco despu&#233;s de la puesta en marcha de una campa&#241;a de vacunaci&#243;n contra la hepatitis B de los grupos de riesgo y de los preadolescentes en las escuelas&#44; en Francia se inform&#243; acerca de unos 200 casos de comienzo o reactivaci&#243;n de la EM pocas semanas despu&#233;s de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>&#46; La noticia lleg&#243; a la prensa y se produjo una gran alarma social entre la poblaci&#243;n&#46; Las autoridades de salud p&#250;blica francesas promovieron la realizaci&#243;n urgente de estudios epidemiol&#243;gicos con el fin de probar o descartar la posible asociaci&#243;n entre la vacuna antihepatitis B y la EM y otras enfermedades desmielinizantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el primer momento&#44; los investigadores interesados en el tema establecieron tres tipos de escenarios sobre la posible relaci&#243;n entre la vacuna antihepatitis B recombinante y la EM y otras enfermedades desmielinizantes &#40;fig&#46; 1&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41; escenario 1&#58;</span> habr&#237;a una asociaci&#243;n causal entre la vacuna y la enfermedad&#46; En este caso&#44; el riesgo relativo &#40;RR&#41; ser&#237;a mayor de 1 y el nivel inferior del intervalo de confianza &#40;IC&#41; ser&#237;a mayor de 1&#46; El incremento del RR se mantendr&#237;a&#44; cualquiera que fuera el intervalo considerado entre la vacunaci&#243;n y el comienzo de la enfermedad&#46; La vacuna actuar&#237;a&#44; pues&#44; como un factor ambiental estimulador de la ocurrencia de la enfermedad en las personas gen&#233;ticamente susceptibles&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41; escenario 2&#58;</span> la vacuna dar&#237;a lugar a un cambio temporal y acelerar&#237;a el comienzo de la enfermedad en una persona gen&#233;ticamente susceptible en la que en cualquier caso la enfermedad habr&#237;a acabado produci&#233;ndose igualmente&#46; En este supuesto&#44; el RR ser&#237;a mayor de 1 inmediatamente despu&#233;s de la vacunaci&#243;n&#44; pero despu&#233;s caer&#237;a por debajo de 1&#46; Las &#225;reas por debajo y por encima de las curvas de RR ser&#237;an semejantes&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41; escenario 3&#58;</span> no habr&#237;a asociaci&#243;n causal entre la vacuna y la enfermedad&#46; En este caso&#44; el RR se mantendr&#237;a alrededor de 1 cualquiera que fuera el intervalo considerado despu&#233;s de la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Representaci&#243;n de tres relaciones posibles entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y la esclerosis m&#250;ltiple&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En octubre de 1998&#44; el Gobierno franc&#233;s decidi&#243; la suspensi&#243;n temporal de la vacunaci&#243;n antihepatitis B en las escuelas&#46; Esta decisi&#243;n se tom&#243;&#44; en parte&#44; a partir de los resultados preliminares de dos estudios de casos y controles llevados a cabo en Francia &#40;Fourier et al<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93; &#61; 1&#44;7&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;5-6&#44;3&#41; y el Reino Unido &#40;Stukerboom et al<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#58; OR &#61; 1&#44;4&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;8-2&#44;4&#41; en los que se encontr&#243; un ligero incremento de riesgo de EM en los individuos vacunados en comparaci&#243;n con los no vacunados&#44; pero los resultados no eran estad&#237;sticamente significativos y el nivel inferior del IC se situaba por debajo de 1<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; Como el tema no qued&#243; aclarado&#44; varios investigadores de diferentes pa&#237;ses decidieron llevar a cabo nuevos estudios observacionales con el fin de dar respuesta a las cuestiones planteadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Investigaciones epidemiol&#243;gicas observacionales realizadas para probar o rechazar las hip&#243;tesis formuladas&#44; 1998-2003</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n de la seguridad de las vacunas se efect&#250;a&#44; junto con la de la eficacia&#44; en estudios en voluntarios y en ensayos cl&#237;nicos controlados previos a la obtenci&#243;n de la licencia para su registro y comercializaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">25-28</span>&#46; Pero como el n&#250;mero de personas vacunadas en estos estudios es relativamente bajo&#44; una vez registrada y comercializada la vacuna debe continuarse la evaluaci&#243;n de la seguridad mediante la vigilancia de los efectos adversos y las complicaciones vacunales en situaciones rutinarias de aplicaci&#243;n a un mill&#243;n o m&#225;s de receptores como m&#237;nimo<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; Los informes de casos publicados sobre las reacciones adversas o complicaciones vacunales son tambi&#233;n muy importantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las posibles hip&#243;tesis que puedan formularse&#44; a partir de los datos de la vigilancia tras la comercializaci&#243;n y de los informes de casos publicados en la literatura cient&#237;fica&#44; no podr&#225;n&#44; por motivos &#233;ticos y pr&#225;cticos &#40;la vacuna ya est&#225; comercializada&#41;&#44; contrastarse con nuevos ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; En consecuencia&#44; deber&#225;n efectuarse estudios epidemiol&#243;gicos observacionales&#44; de casos y controles o de cohortes hist&#243;ricas<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La evidencia epidemiol&#243;gica proporcionada por los estudios anal&#237;ticos observacionales es de grado inferior a la proporcionada por los estudios experimentales&#44; dado que la ausencia de aleatoriedad favorece la posibilidad de que se hayan producido sesgos que hayan distorsionado los resultados del estudio&#46; Por ello&#44; en caso de que en algunos de estos estudios haya asociaciones estad&#237;sticamente significativas entre la vacuna y el efecto secundario&#44; deber&#225;n aplicarse los criterios epidemiol&#243;gicos de causalidad &#40;fuerza de la asociaci&#243;n&#44; presencia de una relaci&#243;n dosis-respuesta&#44; secuencia temporal correcta&#44; consistencia de resultados mediante los estudios y plausibilidad biol&#243;gica&#41; antes de concluir que se trata de una asociaci&#243;n causal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La decisi&#243;n de suspender o no la vacunaci&#243;n&#44; antes de que la hip&#243;tesis sea descartada o confirmada&#44; se tomar&#225; en funci&#243;n de la gravedad y la magnitud de las reacciones adversas o las complicaciones observadas&#44; as&#237; como de la gravedad y frecuencia de la enfermedad que se pretende evitar con la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Eso es lo que se ha hecho con la hip&#243;tesis sobre la vacuna antihepatitis B y la EM&#46; Por un lado&#44; se puso en marcha estudios epidemiol&#243;gicos observacionales para probar o refutar la hip&#243;tesis&#46; Por otro&#44; el Gobierno franc&#233;s&#44; en contra de la opini&#243;n de los expertos&#44; suspendi&#243; la vacunaci&#243;n de los preadolescentes cuando dispuso de los datos provisionales de los primeros 2 estudios de casos y controles &#40;informaban un cierto riesgo de los vacunados en comparaci&#243;n con los no vacunados&#44; pero no estad&#237;sticamente significativo&#41;<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Ning&#250;n otro pa&#237;s del mundo secund&#243; esta decisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Vacuna antihepatitis B y riesgo de ocurrencia del primer episodio de esclerosis m&#250;ltiple y otras enfermedades desmielinizantes</p><p class="elsevierStylePara">Entre los a&#241;os 1998 y 2003 se ha publicado un total de 5 estudios de casos y controles<span class="elsevierStyleSup">32-35</span> y uno de cohortes hist&#243;ricas<span class="elsevierStyleSup">36</span> realizados con el objetivo de probar o refutar la hip&#243;tesis de la posible asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y la ocurrencia de la EM y otras enfermedades desmielinizantes &#40;tabla 1&#41;&#46; Uno de los estudios se ha realizado en el Reino Unido<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; dos&#44; en Francia<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#44; y tres&#44; en EE&#46;UU&#46;<span class="elsevierStyleSup">34-36</span>&#44; si bien uno de ellos&#44; el de cohortes hist&#243;ricas&#44; lo llevaron a cabo investigadores alemanes<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Ninguno de estos estudios ha encontrado alg&#250;n incremento de riesgo estad&#237;sticamente significativo de ocurrencia de la EM u otras enfermedades desmielinizantes como consecuencia de la vacunaci&#243;n antihepatitis B&#44; cualquiera que fuera el per&#237;odo analizado entre la vacunaci&#243;n y el comienzo de la enfermedad &#40;entre un m&#237;nimo de 2 meses y un m&#225;ximo de 5 a&#241;os&#44; seg&#250;n el estudio&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de casos y controles de Ascherio et al<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; efectuado en la cohorte de enfermeras participantes en el Nurses Health Study de EE&#46;UU&#46;&#44; es de especial inter&#233;s&#46; Se llev&#243; a cabo en un colectivo que por su profesi&#243;n tiene un elevado riesgo de contraer la hepatitis B y&#44; por lo tanto&#44; con elevada posibilidad de haber recibido la vacuna antihepatitis B en su lugar de trabajo&#46; La obtenci&#243;n de los controles en la misma cohorte minimiz&#243; los sesgos de selecci&#243;n y la existencia de registros de vacunaci&#243;n de personal sanitario en los hospitales de informaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio no se encontr&#243; asociaci&#243;n entre la vacuna antihepatitis B y la ocurrencia de EM &#40;tabla 2&#41;&#46; Tampoco se encontr&#243; asociaci&#243;n entre el n&#250;mero de dosis recibidas y el riesgo de ocurrencia de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio tiene un elevado valor epidemiol&#243;gico y la mayor&#237;a de los expertos que han analizado el problema han considerado que los resultados son muy significativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha publicado un an&#225;lisis agrupado efectuado por Demicheli et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> a partir de los estudios en los que la definici&#243;n de caso y los per&#237;odos analizados entre la vacunaci&#243;n y el comienzo de los signos y s&#237;ntomas de la enfermedad eran suficientemente uniformes como para poder realizarlo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En concreto &#40;tabla 3&#41;&#44; Demicheli et al s&#243;lo han podido sumar los resultados de los estudios de Touz&#233; et al &#40;2000 y 2002&#41;<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span> para el intervalo de 2 meses entre la vacunaci&#243;n y el comienzo de la enfermedad &#40;definici&#243;n de caso&#58; EM y dem&#225;s enfermedades desmielinizantes&#41;&#44; los de Touz&#233; et al &#40;2002&#41;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; Stukerboom et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> y DeStefano et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> para un intervalo considerado de 1 a&#241;o &#40;definici&#243;n de caso&#58; EM y dem&#225;s enfermedades desmielinizantes&#41; y los de Stukerboom et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> y Ascherio et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> para cualquier intervalo entre la vacunaci&#243;n y la aparici&#243;n de la enfermedad &#40;definici&#243;n de caso&#58; EM&#41;&#46; En ninguno de ellos se encontr&#243; asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa alguna entre la vacunaci&#243;n y las enfermedades consideradas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Aunque se trata de un estudio epidemiol&#243;gico ecol&#243;gico y que&#44; por lo tanto&#44; no permite probar ni refutar hip&#243;tesis etiol&#243;gicas&#44; cabe destacar el estudio efectuado por Sadovnick et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> en la Columbia Brit&#225;nica &#40;Canad&#225;&#41;&#44; en el que no se observ&#243; ning&#250;n incremento de la incidencia de EM en los adolescentes durante el per&#237;odo octubre 1992-septiembre 1998&#44; despu&#233;s de la puesta en marcha del programa de vacunaci&#243;n masiva antihepatitis B de los preadolescentes en las escuelas&#44; en comparaci&#243;n con el per&#237;odo anterior a la vacunaci&#243;n &#40;octubre 1986-septiembre 1992&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo mismo cabe decir del estudio de Fourrier et al<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; en el que no se observ&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los casos observados de EM y otras enfermedades desmielinizantes en Francia&#44; durante el per&#237;odo 1994-1996 en las personas vacunadas de 20-44 a&#241;os&#44; y los esperados con la hip&#243;tesis de no asociaci&#243;n utilizando las probabilidades acumulativas de Poisson&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Vacuna antihepatitis B y riesgo de rebrote en los pacientes de esclerosis m&#250;ltiple</p><p class="elsevierStylePara">Para investigar si las vacunaciones incrementan el riesgo de rebrote a corto plazo de la enfermedad en los pacientes afectados de EM&#44; Confavreux et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> llevaron a cabo un estudio <span class="elsevierStyleItalic"> &#171;case-cross over&#187;</span> en pacientes incluidos en el European Database for Multiple Sclerosis&#44; que tuvieron un rebrote entre 1993 y 1997&#46; El rebrote &#237;ndice fue el primero confirmado por una visita al neur&#243;logo&#44; precedido de un per&#237;odo de 12 meses sin rebrotes&#46; La informaci&#243;n sobre las vacunaciones recibidas durante los 12 meses anteriores se obtuvo mediante entrevista telef&#243;nica y se confirm&#243; acudiendo a los registros m&#233;dicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la evaluaci&#243;n del riesgo de rebrote asociado a las vacunaciones se compar&#243; los antecedentes de vacunaciones en los 2 meses anteriores al rebrote &#237;ndice con los de los 4 per&#237;odos de 2 meses anteriores &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; El RR para cada vacunaci&#243;n con sus correspondientes IC se estim&#243; mediante regresi&#243;n log&#237;stica condicionada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Dise&#241;o de un estudio</span> case-cross over <span class="elsevierStyleItalic">para la evaluaci&#243;n del riesgo de rebrotes de esclerosis m&#250;ltiple despu&#233;s de la administraci&#243;n de vacunaciones&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 463 pacientes incluidos en el estudio&#44; el 15&#37; &#40;135&#41; hab&#237;a recibido alguna vacuna durante los 12 meses anteriores al rebrote &#237;ndice&#46; El RR de rebrote asociado con cualquier vacunaci&#243;n en comparaci&#243;n con el conjunto de los 4 per&#237;odos de control fue de 0&#44;71 &#40;0&#44;40-1&#44;26&#41;&#44; lo que significa que no hubo incremento de riesgo &#40;tabla 4&#41;&#46; Tampoco lo hubo cuando se analiz&#243; las vacunaciones espec&#237;ficas&#44; incluida la hepatitis B &#40;RR &#61; 0&#44;67&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;20-2&#44;17&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Confavreux et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> no ha encontrado&#44; pues&#44; ning&#250;n incremento de riesgo de rebrote de la EM asociado a la vacunaci&#243;n antihepatitis B&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El dise&#241;o del estudio <span class="elsevierStyleItalic">&#171;case-cross over&#187;</span> difiere del de casos y controles en que no es necesario seleccionar un grupo control&#44; ya que los pacientes act&#250;an como sus propios controles&#46; Este dise&#241;o es el ideal para el estudio de exposiciones agudas en enfermedades cr&#243;nicas que presentan rebrotes&#44; como es el caso de las vacunaciones en la EM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este dise&#241;o tiene la ventaja de que minimiza los sesgos&#44; en especial los de selecci&#243;n&#44; al no tener que seleccionar un grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Confavreux et al<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; la identificaci&#243;n de los pacientes que hay que incluir en el estudio&#44; mediante la utilizaci&#243;n de un algoritmo computarizado con definiciones est&#225;ndar en la base de datos del European Network&#44; ha minimizado tambi&#233;n la posibilidad de que se haya producido sesgos de selecci&#243;n de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio&#44; adem&#225;s&#44; los sesgos de informaci&#243;n son muy improbables&#44; ya que al interrogar a los pacientes sobre el antecedente de vacunaciones recibidas se les ocult&#243; el objeto del estudio&#44; y la informaci&#243;n obtenida fue posteriormente confirmada en registros m&#233;dicos &#40;historias cl&#237;nicas y registros de vacunaciones&#41;&#46; Todo ello hace que el valor epidemiol&#243;gico de los resultados del estudio sea elevado y de gran relevancia en salud p&#250;blica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Informes de expertos&#44; comit&#233;s de expertos&#44; organismos e instituciones&#44; 1998-2003</p><p class="elsevierStylePara">Varios autores<span class="elsevierStyleSup">41-46</span> y comit&#233;s de expertos<span class="elsevierStyleSup">47-50</span> han analizado la evidencia epidemiol&#243;gica derivada de estos estudios y han publicado sus conclusiones y recomendaciones sobre esta cuesti&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cabe destacar que en todos los estudios que investigaron la posible asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y la ocurrencia de EM y otras enfermedades desmielinizantes durante el per&#237;odo 1998-2003 y en el an&#225;lisis agrupado los resultados fueron uniformes&#44; ya que no hab&#237;a asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n y la aparici&#243;n de la enfermedad&#44; por lo que las conclusiones de los autores que analizaron sus resultados y la evidencia epidemiol&#243;gica que proporcionan fueron un&#225;nimes&#44; en el sentido de considerar la hip&#243;tesis de una posible asociaci&#243;n entre la vacuna antihepatitis B y la EM como no probada y de recomendar continuar con los programas de vacunaci&#243;n antihepatitis B sin ninguna restricci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41-46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo mismo concluyeron los comit&#233;s de expertos&#44; instituciones u organismos que analizaron el problema y decidieron que no hay asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n y la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">47-50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2002&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Immunization Safety Review</span>&#44; del Instituto de Medicina de EE&#46;UU&#46;&#44; analiz&#243; los estudios disponibles sobre el tema&#44; b&#225;sicamente los citados en la tabla 2&#44; aunque algunos estaban en borrador y no se hab&#237;an publicado&#44; y concluy&#243; que la evidencia epidemiol&#243;gica disponible favorece el rechazo de una posible asociaci&#243;n causal entre la hepatitis B administrada a los adultos y la incidencia de EM<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Tambi&#233;n concluy&#243;&#44; a partir del estudio de Confavreux et al<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; que la evidencia favorece el rechazo de una posible asociaci&#243;n causal entre la vacuna antihepatitis B administrada a adultos enfermos de EM y el rebrote de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de casos y controles de Hern&#225;n et al de 2004</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; Hern&#225;n et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> han publicado un estudio de casos y controles apareados efectuado en el General Practice Research Database &#40;GPRD&#41; del Reino Unido&#46; Los autores identificaron a pacientes con un primer diagn&#243;stico de EM registrados en el GPRD entre enero de 1993 y diciembre de 2000&#44; y que como m&#237;nimo se hubieran incorporado a este registro 3 a&#241;os antes del inicio de los signos y s&#237;ntomas que condujeron al diagn&#243;stico del primer episodio de EM &#40;fecha &#237;ndice&#41;&#46; Se seleccion&#243; hasta 10 controles por caso del mismo registro de forma aleatoria&#44; apareados seg&#250;n la edad&#44; el sexo y la consulta en la que eran atendidos&#46; La informaci&#243;n sobre las vacunaciones recibidas se obtuvo de registros m&#233;dicos informatizados&#46; La OR y los correspondientes IC se obtuvieron mediante regresi&#243;n log&#237;stica condicionada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En total en el estudio se incluy&#243; 163 casos y 1&#46;604 controles&#46; La OR de riesgo de apariencia de EM en los vacunados con la vacuna antihepatitis B en los 3 a&#241;os anteriores a la fecha &#237;ndice fue de 3&#44;1 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;5-6&#44;3&#41; &#40;tabla 5&#41;&#46; En cambio&#44; no se observ&#243; un incremento de riesgo de aparici&#243;n de EM asociada a las vacunaciones antitet&#225;nica o antigripal &#40;tabla 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Cuando el an&#225;lisis se efectu&#243; en funci&#243;n del tiempo transcurrido entre la vacunaci&#243;n y el inicio de la enfermedad&#44; la OR durante el primer a&#241;o despu&#233;s de la vacunaci&#243;n &#40;1&#44;8&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;5-6&#44;3&#41; no fue estad&#237;sticamente significativa&#44; pero s&#237; lo fue para las vacunas recibidas entre los 12 y los 24 meses anteriores y entre los 2 y los 3 a&#241;os antes de la fecha &#237;ndice &#40;tabla 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n15-13087698tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; cuando el an&#225;lisis se hizo en funci&#243;n del n&#250;mero de dosis recibidas&#44; se observ&#243; un cierto incremento de riesgo al aumentar el n&#250;mero de dosis recibidas &#40;OR &#61; 2&#44;8&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;0-7&#44;8&#44; para los pacientes que recibieron 1 o 2 dosis&#44; frente a una OR &#61; 3&#44;3&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;3-8&#44;5&#44; para los que recibieron 3 dosis o m&#225;s&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores concluyen que los resultados de su estudio concuerdan con la hip&#243;tesis de que la vacuna antihepatitis B recombinante est&#225; asociada con un incremento de riesgo de aparici&#243;n de un primer episodio de EM en los vacunados&#44; en comparaci&#243;n con los no vacunados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio ha llegado despu&#233;s de que todos los organismos e instituciones interesados en el tema hubieran tomado posici&#243;n y efectuado recomendaciones a partir de los estudios anal&#237;ticos observacionales publicados entre los a&#241;os 1998 y 2003&#44; ninguno de los cuales encontr&#243; que la vacuna antihepatitis B estuviera asociada con un riesgo incrementado de aparici&#243;n del primer episodio de EM o de recurrencia de nuevos episodios en los pacientes afectados por la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las preguntas que los miembros de la comunidad cient&#237;fica internacional interesada en el tema se formularon a partir de la publicaci&#243;n del estudio de Hern&#225;n et al fueron las siguientes&#58; &#191;tiene valor epidemiol&#243;gico el estudio&#63;&#44; &#191;ha sido bien dise&#241;ado&#44; ejecutado y analizado&#63;&#44; &#191;las conclusiones se ajustan a los resultados&#63;&#44; &#191;se ha podido producir sesgos &#40;de selecci&#243;n&#44; de informaci&#243;n o de confusi&#243;n&#41; que hayan podido alterar los resultados del estudio&#63;&#44; y por &#250;ltimo&#44; &#191;los resultados del estudio son lo suficientemente relevantes como para cambiar las recomendaciones efectuadas anteriormente por los organismos y las instituciones interesadas en el tema&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Para responder a estas preguntas lo m&#225;s l&#243;gico es analizar el art&#237;culo de Hern&#225;n et al de forma cr&#237;tica y determinar los posibles sesgos que se hayan podido producir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El dise&#241;o del estudio es correcto y se adecua a los objetivos de la investigaci&#243;n&#46; Se trata de un estudio de casos y controles apareados&#44; lo que en principio minimiza la presencia de sesgos de confusi&#243;n&#46; La t&#233;cnica estad&#237;stica utilizada en el an&#225;lisis de los datos es la regresi&#243;n log&#237;stica condicionada&#44; considerada la &#243;ptima para esta clase de estudios&#46; Adem&#225;s&#44; se han ajustado los posibles efectos de los principales factores de confusi&#243;n conocidos&#46; Los posibles sesgos&#44; si los ha habido&#44; se han producido en la selecci&#243;n de los pacientes y en la informaci&#243;n acerca del estado vacunal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes se seleccionaron del GPRD del Reino Unido&#46; Este registro incluye los diagn&#243;sticos&#44; los tratamientos&#44; los efectos secundarios y otros muchos aspectos de los pacientes atendidos por m&#233;dicos generales ingleses que cubren el 5&#37; de la poblaci&#243;n brit&#225;nica &#40;unos 3 millones de habitantes&#41;&#44; distribuida por todo el pa&#237;s&#46; La entrada de datos se inici&#243; en 1987 y el registro acumula m&#225;s de 35 pacientes&#47;a&#241;o de seguimiento hasta la actualidad&#46; Los m&#233;dicos generales que se incorporan al registro son especialmente entrenados para garantizar la calidad de los datos y reciben compensaciones econ&#243;micas por el trabajo adicional que comporta&#46; Todas las entradas se auditan y pueden retirarse del registro si se observa incongruencias&#46; Peri&#243;dicamente se realiza validaciones de los diagn&#243;sticos para verificar su calidad&#46; Una idea del valor del registro la dan los m&#225;s de 300 estudios efectuados con sus datos&#44; la mayor&#237;a de ellos publicada en revistas cient&#237;ficas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que el registro sea de calidad no significa que no se hayan podido producir sesgos en el proceso de selecci&#243;n de los pacientes&#46; De hecho&#44; la calidad para el diagn&#243;stico de las enfermedades neurol&#243;gicas cr&#243;nicas como la EM no parece ser tan buena&#58; de los 713 casos con diagn&#243;stico de EM detectados en el registro&#44; al acudir a la historia cl&#237;nica se comprob&#243; que en 59 casos el diagn&#243;stico era s&#243;lo de &#171;posible caso&#187; y en 52 el diagn&#243;stico era err&#243;neo y los pacientes no presentaban EM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hern&#225;n et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> acabaron incluyendo en su estudio s&#243;lo a 163 pacientes con EM confirmada en la historia cl&#237;nica&#46; No se puede descartar que en este largo proceso de selecci&#243;n &#40;de los 713 casos iniciales a los 163 finales&#41; no se haya podido producir sesgos<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; De hecho&#44; el diagn&#243;stico por resonancia magn&#233;tica s&#243;lo se habr&#237;a confirmado en el 85&#37; de los 163 casos incluidos en el estudio&#46; El 15&#37; restante podr&#237;a haberse excluido del estudio como tambi&#233;n el 2&#37; de los pacientes que nunca visit&#243; un neur&#243;logo&#46; Pero ello habr&#237;a disminuido considerablemente la n del estudio y&#44; con ello&#44; el poder de detectar una posible asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como fecha &#237;ndice para el c&#225;lculo del tiempo transcurrido entre la vacunaci&#243;n y el comienzo de la enfermedad&#44; el estudio establece la fecha de los primeros signos y s&#237;ntomas&#44; no la del diagn&#243;stico definitivo&#46; Para ello&#44; los autores acudieron a la historia cl&#237;nica de cada uno de los pacientes identificados en el registro informatizado brit&#225;nico GPRD&#46; En este punto los sesgos producidos podr&#237;an haber derivado de las posibles diferencias en la apreciaci&#243;n de los primeros signos y s&#237;ntomas de la enfermedad entre pacientes de diferentes profesiones&#44; &#225;reas geogr&#225;ficas&#44; estatus social&#44; sexo o edad&#46; Por ejemplo&#44; los m&#233;dicos y el resto del personal sanitario podr&#237;an haber apreciado los signos y s&#237;ntomas m&#225;s tempranamente que el resto de la poblaci&#243;n y haber acudido con m&#225;s prontitud al neur&#243;logo&#44; probablemente sin pasar por el m&#233;dico general en muchos casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esto nos lleva a un posible sesgo de selecci&#243;n de los controles&#44; que se aparearon seg&#250;n la edad&#44; el sexo&#44; la consulta en la que eran atendidos y la fecha de entrada en la consulta&#46; Este punto es importante porque en el Reino Unido&#44; durante los a&#241;os que cubre el estudio&#44; la vacuna antihepatitis B se administraba b&#225;sicamente a las personas de los grupos de riesgo &#40;personal sanitario&#44; trabajadores de laboratorios de an&#225;lisis cl&#237;nicos&#44; viajeros a zonas end&#233;micas&#44; pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; homosexuales&#44; prostitutas y drogadictos&#41;&#46; Estos colectivos no representan a la poblaci&#243;n general y pueden haberse expuesto a exposiciones ambientales o riesgos que no necesariamente afectan a la poblaci&#243;n general&#46; Por todo ello habr&#237;a sido interesante aparear a los casos y controles seg&#250;n la profesi&#243;n o grupo de riesgo&#44; aunque ello habr&#237;a complicado considerablemente el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo que s&#237; es probable es que se hayan producido sesgos de informaci&#243;n&#44; en especial al recoger los antecedentes vacunales&#46; Por ejemplo&#44; en el Reino Unido la vacunaci&#243;n del personal sanitario se efect&#250;a b&#225;sicamente en los servicios de salud laboral&#44; por lo que es posible que la informaci&#243;n disponible sobre este punto en las consultas de los m&#233;dicos generales sea incompleta&#46; Lo mismo ocurre con la vacunaci&#243;n de los viajeros a &#225;reas end&#233;micas&#44; homosexuales y prostitutas que se vacunan en cl&#237;nicas especializadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del estudio encuentran asociaci&#243;n con la vacuna antihepatitis B y no asociaci&#243;n con la vacuna antitet&#225;nica y antigripal&#44; pero los sesgos siguen siendo posibles&#44; ya que estas &#250;ltimas dos vacunas son m&#225;s propias de las consultas del m&#233;dico general&#44; mientras que la vacuna antihepatitis B suele aplicarse m&#225;s en los servicios de salud laboral o en cl&#237;nicas especializadas&#46; La informaci&#243;n sobre la vacuna antihepatitiesar de que los investigadores hicieron un importante esfuerzo acudiendo a la historia cl&#237;nica y dem&#225;s registros informatizados de vacunaciones&#44; pueden haberse producido sesgos de informaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es de destacar que el estudio no ha encontrado incremento de riesgo de EM durante el primer a&#241;o despu&#233;s de la vacunaci&#243;n&#44; pero s&#237; durante el segundo y el tercer a&#241;o&#46; Ello hace poco plausible la asociaci&#243;n desde el punto de vista biol&#243;gico &#40;la respuesta inmunitaria se produce durante las primeras semanas despu&#233;s de la vacunaci&#243;n&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; ello no concuerda con lo observado en los informes de casos llegados al sistema de farmacovigilancia de Francia&#44; donde los casos informados se hab&#237;an producido semanas o meses despu&#233;s de haber recibido la vacunaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Informe del Comit&#233; Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud en respuesta al art&#237;culo de Hern&#225;n et al&#44; 2004</p><p class="elsevierStylePara">En septiembre de 2004&#44; despu&#233;s de la publicaci&#243;n el 14 de dicho mes en la revista <span class="elsevierStyleItalic">Neurology</span> del art&#237;culo de Hern&#225;n et al<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; el Comit&#233; Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas &#40;Global Advisory Comit&#233; on Vaccines Safety&#41; de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud revis&#243; con detalle los datos y las conclusiones expuestas en el art&#237;culo y concluy&#243; que &#171;no considera que los resultados respalden de forma convincente la hip&#243;tesis de un v&#237;nculo entre la vacunaci&#243;n contra la hepatitis B y la EM&#44; y que en absoluto justifican la retirada o modificaci&#243;n de los programas de vacunaci&#243;n contra la hepatitis B&#46; Estos programas han demostrado un importante efecto beneficioso en la salud p&#250;blica mundial&#187;<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Comit&#233; llam&#243; la atenci&#243;n sobre la discordancia existente entre los resultados del estudio de Hern&#225;n et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> y los de todos los estudios anteriores efectuados en adultos y se reafirm&#243; en que los datos acumulados durante los &#250;ltimos 20 a&#241;os en todo el mundo tambi&#233;n aportan pruebas acerca de la seguridad de la vacuna antihepatitis B en lactantes y adultos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el mismo sentido se ha pronunciado el Institute for Vaccine Safety de la Universidad John Hopkins<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Este instituto ha sido tajante al afirmar que los beneficios de la vacunaci&#243;n superan ampliamente los posibles riesgos no probados de esta intervenci&#243;n preventiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis &#171;riesgo-beneficio&#187; te&#243;rico en el supuesto de que la asociaci&#243;n se hubiera demostrado</p><p class="elsevierStylePara">No se ha demostrado la asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y la aparici&#243;n del primer episodio de EM o el rebrote de la enfermedad en los pacientes&#44; y la evidencia epidemiol&#243;gica disponible hasta el momento&#44; valorada en su conjunto&#44; es favorable al rechazo de la hip&#243;tesis de la posible asociaci&#243;n entre esta vacunaci&#243;n y esta enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de ello&#44; algunos autores<span class="elsevierStyleSup">43</span> han recomendado efectuar an&#225;lisis riesgo-beneficio en un supuesto te&#243;rico&#44; no real&#44; de que el incremento de riesgo en los vacunados hubiera sido estad&#237;sticamente significativo en varios estudios y la aplicaci&#243;n de los criterios epidemiol&#243;gicos de causalidad &#40;fuerza de la asociaci&#243;n&#44; presencia de una relaci&#243;n dosis-respuesta&#44; secuencia temporal correcta&#44; concordancia de resultados mediante los estudios y plausibilidad biol&#243;gica&#41; hicieran pensar que se trataba de una asociaci&#243;n causal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se trata s&#243;lo de un ejercicio te&#243;rico&#44; pero que puede ayudar a los responsables sanitarios en la toma de decisiones y en la elaboraci&#243;n de los mensajes informativos a la poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea de razonamiento cabe mencionar el estudio de riesgo-beneficio efectuado por Tosti et al<span class="elsevierStyleSup">55</span> en Italia para un hipot&#233;tico caso &#40;no real&#41; de que el ligero incremento de riesgo&#44; no estad&#237;sticamente significativo encontrado en los primeros estudios efectuados en Francia&#44; lo hubiera sido y&#44; por lo tanto&#44; existiera una asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n y la enfermedad&#46; Tosti et al concluyeron que si la asociaci&#243;n encontrada en los primeros 3 estudios de casos y controles hubiera sido real en el caso de los adolescentes&#44; incluso asumiendo una OR &#61; 1&#44;7&#44; la mayor de los tres estudios&#44; la incidencia a lo largo de la vida de la EM en Italia se incrementar&#237;a de 217&#44;0 por 100&#46;000 a 217&#44;7 por 100&#46;000 casos&#44; es decir&#44; el 0&#44;3&#37;&#46; En comparaci&#243;n con este exceso de 0&#44;7 casos por 100&#46;000 habitantes y a&#241;o de EM&#44; el programa masivo de vacunaci&#243;n de 100&#46;000 preadolescentes evitar&#237;a a lo largo de la vida la ocurrencia de 1&#46;098 casos de hepatitis B&#44; de los cuales 58 cursar&#237;an como infecci&#243;n cr&#243;nica con la posibilidad de evoluci&#243;n a cirrosis hep&#225;tica y&#47;o c&#225;ncer hepatocelular en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si el estudio de Tosti et al se hubiera efectuado con la OR encontrada en el estudio de Hern&#225;n et al &#40;3&#44;1&#41;&#44; los resultados no habr&#237;an cambiado de forma significativa el balance extraordinariamente positivo a favor del beneficio en comparaci&#243;n con los posibles riesgos no probados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cualquier decisi&#243;n en relaci&#243;n con la vacunaci&#243;n antihepatitis B debe tener presente el impacto dram&#225;tico que su aplicaci&#243;n masiva a la poblaci&#243;n infantil&#44; en forma de programas de salud p&#250;blica y selectiva a los grupos de riesgo&#44; ha tenido en la epidemiolog&#237;a de la enfermedad y sus complicaciones a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pa&#237;ses del Sudeste Asi&#225;tico&#44; en los que la transmisi&#243;n perinatal era muy importante en la &#233;poca prevacunal&#44; la puesta en marcha de programas masivos de vacunaci&#243;n de la poblaci&#243;n infantil se ha traducido en una reducci&#243;n dram&#225;tica en la incidencia de la enfermedad y la prevalencia de portadores cr&#243;nicos&#44; e incluso las complicaciones cr&#243;nicas de la infecci&#243;n han disminuido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Taiw&#225;n&#44; en la &#233;poca prevacunal&#44; el 18&#37; de las gestantes era portador del ant&#237;geno de superficie del virus de la hepatitis B positivo &#40;HBsAg&#43;&#41; &#40;el 50&#37; de ellas del ant&#237;geno de la hepatitis B positivo &#91;HBeAg&#43;&#93;&#41; y el 6&#44;5&#37; de los reci&#233;n nacidos se infectaban por v&#237;a perinatal&#44; y la mayor&#237;a de ellos se convert&#237;a en portadores cr&#243;nicos&#46; En aquel entonces&#44; la prevalencia de HBsAg&#43; en los menores de 15 a&#241;os era del 9&#44;8&#37;&#44; la mortalidad por hepatitis B aguda en los lactantes era de 5&#44;31 por 100&#46;000 habitantes y la incidencia de carcinoma hepatocelular en los ni&#241;os de 6-14 a&#241;os de 0&#44;70 por 100&#46;000<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1984 se inici&#243; la vacunaci&#243;n de todos los reci&#233;n nacidos hijos de madres HBsAg&#43; y a partir de 1986 se inmuniz&#243; de forma sistem&#225;tica a todos los reci&#233;n nacidos<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto de la intervenci&#243;n ha sido espectacular&#58; en 1999&#44; 15 a&#241;os despu&#233;s del inicio de la vacunaci&#243;n de los reci&#233;n nacidos&#44; la prevalencia del HBsAg&#43; en los menores de 15 a&#241;os se hab&#237;a reducido al 0&#44;7&#37;&#44; la mortalidad por hepatitis B &#173;fulminante en los lactantes&#173; al 1&#44;71 por 100&#46;000 y la incidencia de carcinoma hepatocelular en los ni&#241;os de 6-14 a&#241;os al 0&#44;36 por 100&#46;000<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Los beneficios a largo plazo ser&#225;n todav&#237;a mayores&#44; ya que las complicaciones cr&#243;nicas de la hepatitis B ocurren&#44; sobre todo&#44; en los adultos y personas mayores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Alaska&#44; un programa de vacunaci&#243;n masiva de la poblaci&#243;n infantil ind&#237;gena tuvo tambi&#233;n resultados muy favorables a medio plazo&#44; y se consigui&#243; la pr&#225;ctica eliminaci&#243;n de la transmisi&#243;n de la infecci&#243;n en la cohorte vacunada<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En EE&#46;UU&#46;&#44; durante el per&#237;odo 1990-2002&#44; la incidencia de hepatitis B cl&#237;nica se redujo en el 89&#37;&#44; en gran medida como consecuencia de la vacunaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1991 el Departamento de Salud del Gobierno aut&#243;nomo de Catalu&#241;a puso en marcha un programa de vacunaci&#243;n universal frente a la hepatitis B de los preadolescentes&#46; El programa consiste en la administraci&#243;n de tres dosis de vacuna antihepatitis B &#40;formulaci&#243;n para ni&#241;os&#41; a los ni&#241;os de 12 a&#241;os en las escuelas &#40;0&#44; 1&#44; 6 meses&#41;&#46; Las primeras 2 dosis se administran durante el primer trimestre del curso escolar y la tercera durante el segundo o tercer trimestre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las coberturas vacunales alcanzadas han sido muy elevadas &#40;94&#37;&#41;&#44; lo que se ha traducido en un impacto muy importante en la incidencia de la infecci&#243;n y de la enfermedad en los adolescentes y adultos j&#243;venes de la cohorte vacunada&#46; La prevalencia de antecedente de infecci&#243;n por el virus de la hepatitis B en el grupo de edad de 15-24 a&#241;os se ha reducido en un 90&#37;&#44; y ha pasado del 9&#44;3&#37; en 1986 al 0&#44;9&#37; en 2001&#44; y la morbilidad declarada en el grupo de edad de 12-23 a&#241;os se ha reducido en un 80&#37;<span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span>&#46; Es probable que la reducci&#243;n real haya sido bastante mayor&#44; ya que durante los &#250;ltimos 15 a&#241;os ha mejorado mucho el sistema de enfermedades de declaraci&#243;n obligatoria en Catalu&#241;a&#46; Adem&#225;s&#44; una parte importante &#40;el 35&#37;&#41; de los casos declarados en los &#250;ltimos a&#241;os ha ocurrido en adolescentes y adultos j&#243;venes inmigrantes que no se hab&#237;an vacunado en sus pa&#237;ses de origen y no se hab&#237;an beneficiado del programa de vacunaci&#243;n de los preadolescentes de Catalu&#241;a<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto del programa es similar o incluso mejor del observado en otros pa&#237;ses desarrollados que tambi&#233;n han puesto en marcha programas masivos de vacunaci&#243;n de los preadolescentes &#40;EE&#46;UU&#46;&#44; Italia y Canad&#225;&#41;<span class="elsevierStyleSup">61-63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia epidemiol&#243;gica disponible derivada de los estudios epidemiol&#243;gicos anal&#237;ticos observacionales efectuados entre 1998 y 2003 &#40;5 de casos y controles y 1 de cohortes hist&#243;ricas&#41;&#44; en los que no se encontr&#243; ninguna asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y la aparici&#243;n del primer episodio de EM&#44; favorece el rechazo de la hip&#243;tesis de una posible asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y la aparici&#243;n de la EM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia derivada de un estudio <span class="elsevierStyleItalic">case-cross over</span> tambi&#233;n favorece la refutaci&#243;n de una posible asociaci&#243;n entre la vacunaci&#243;n antihepatitis B y el rebrote de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estas conclusiones coinciden con la opini&#243;n un&#225;nime de todos los autores&#44; comit&#233;s de expertos&#44; organismos e instituciones que se han pronunciado sobre el tema despu&#233;s de analizar los resultados de los estudios mencionados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de casos y controles de Hern&#225;n et al publicado en septiembre de 2004 ha sido el &#250;nico que ha encontrado una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la vacunaci&#243;n y la ocurrencia de la enfermedad &#40;RR &#61; 3&#44;0&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio&#44; como todos los estudios epidemiol&#243;gicos observacionales&#44; no est&#225; exento de posibles sesgos&#44; pero el resultado que m&#225;s llama la atenci&#243;n es que la asociaci&#243;n s&#243;lo est&#225; presente para intervalos superiores a un a&#241;o entre la aplicaci&#243;n de la vacuna y la aparici&#243;n de los primeros signos y s&#237;ntomas de la enfermedad&#44; lo que lo hace poco plausible desde el punto de vista biol&#243;gico&#44; dada la din&#225;mica temporal de la respuesta inmunitaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello&#44; se considera que el estudio de Hern&#225;n et al no aporta resultados relevantes como para poder cambiar la posici&#243;n un&#225;nimemente mantenida hasta el presente por los expertos&#44; organismos e instituciones que han estudiado el problema&#44; en el sentido de rechazar la hip&#243;tesis de una posible asociaci&#243;n entre la vacuna antihepatitis B y la ocurrencia o rebrote de la EM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se reafirma la necesidad y conveniencia de continuar con los programas de vacunaci&#243;n antihepatitis B establecidos en Espa&#241;a &#40;vacunaci&#243;n sistem&#225;tica de los lactantes y adolescentes y vacunaci&#243;n de los grupos de riesgo&#41; para continuar reduciendo la carga de la enfermedad derivada de la infecci&#243;n por hepatitis B en Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se considera que no es necesario efectuar una evaluaci&#243;n prevacunal del riesgo de experimentar enfermedades neurol&#243;gicas en las personas de los grupos de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; se reafirma la inocuidad de la vacuna antihepatitis B en los pacientes afectados de EM&#44; y se aconseja su administraci&#243;n sin restricciones cuando est&#233; indicada&#44; en el caso de que los pacientes est&#233;n expuestos a un riesgo ambiental o personal claro&#46;</p>"
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