Los antiagregantes plaquetarios constituyen un grupo de fármacos ampliamente utilizados en Atención Primaria. Sus indicaciones fundamentales incluyen: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica. Además de los antiagregantes clásicos (ácido acetilsalicílico, dipiridamol y ticlopidina), el clopidogrel es un nuevo antiagregante, químicamente similar a la ticlopidina, pero sin el riesgo de neutropenia asociado a esta última. Recientemente
ha aparecido un nuevo grupo de antiagregantes: los inhibidores del receptor plaquetario glucoproteína IIb-IIIa, cuya indicación actual es el tratamiento de los síndromes coronarios agudos por vía intravenosa, pero existen inhibidores orales en fase de ensayo clínico que podrían ser aplicables en Atención Primaria en los próximos años. En este artículo se analiza el uso de los diferentes antiagregantes en distintas situaciones clínicas.
Los antiagregantes plaquetarios (AP) están indicados sobre todo en la prevención de la trombosis arterial. Los trombos arteriales, también llamados trombos blancos, están compuestos fundamentalmente por plaquetas (con una proporción de fibrina y hematíes relativamente baja). Los eventos arteriales trombooclusivos agudos suelen producirse en lugares afectados por una enfermedad aterosclerótica tras la rotura espontánea de la placa; en dichos lugares se forman trombos blancos que pueden ocluir el flujo sanguíneo vascular o pueden desprenderse causando embolias que ocluyen el flujo sanguíneo en una zona más distal.
La oclusión arterial por un trombo es la causa habitual de los infartos de miocardio, accidentes vasculares cerebrales e infartos isquémicos periféricos agudos. Además, los eventos trombooclusivos dependientes de las plaquetas complican las técnicas de intervención utilizadas en el tratamiento de pacientes con una enfermedad aterosclerótica sintomática, como la reperfusión trombolítica en el infarto agudo de miocardio, la endarterectomía y la implantación de injertos vasculares de pequeño calibre.
Este trabajo pretende revisar el estado actual sobre el uso de los AP en diversas situaciones a la luz de los ensayos clínicos recientemente publicados.
Mecanismo de activación plaquetaria en el lugar de daño vascular
Normalmente, la monocapa de células endoteliales que recubre la íntima de todo el árbol circulatorio es tromborresistente debido a que libera localmente dos potentes antiagregantes plaquetarios: prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico.
La activación plaquetaria, con la consiguiente formación del trombo, tiene lugar en las zonas de daño vascular, generalmente tras la rotura de una placa aterosclerótica. La secuencia de acontecimientos que conduce a la formación del trombo blanco es la siguiente:
1) La ruptura del endotelio permite la exposición de constituyentes protrombóticos subendoteliales (en concreto, colágeno).
2) Las plaquetas se adhieren a dicho colágeno por medio del factor von Willebrand (FvW), el cual se une al receptor glucoproteína Ib (GpIb) que se encuentra en la membrana plaquetaria.
3) Activación plaquetaria. Otros activadores plaquetarios (trombina, epinefrina) también se unen a sus específicos receptores plaquetarios.
4) Reacción de liberación. Las plaquetas, activadas por estos estímulos, se degranulan y liberan adenosín difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TXA2), los cuales se unen a sus receptores plaquetarios específicos y amplifican el proceso de activación plaquetar.
5) Agregación plaquetaria. Las plaquetas, activadas y degranuladas, se unen entre sí en el lugar del daño vascular y forman un trombo oclusivo. El ligando para esta agregación plaquetaria es el fibrinógeno o el FvW, y el receptor plaquetario para estos ligandos es la glucoproteína IIb/IIIa (Gp IIb/IIIa), que sólo está expuesta en la superficie de las plaquetas activadas.
Clasificación de los fármacos antiagregantes plaquetarios
Los antiagregantes de importancia clínica actual pertenecen a tres grupos (fig. 1):
Fig. 1. Mecanismos de acción de los fármacos antiagregantes plaquetarios. ADP: adenosín difosfato; COX: ciclooxigenasa; TXA2: tromboxano A2; Gp IIb/IIIa: glucoproteína IIb/IIIa.
1) Ácido acetilsalicílico (AAS): uso exclusivo por vía oral.
2) Tienopiridinas, que incluyen sólo dos fármacos: ticlopidina y clopidogrel (ambos son administrados por vía oral).
3) Inhibidores del receptor plaquetario Gp IIb/IIIa: pertenecen a este grupo un amplio número de fármacos, algunos de los cuales son administrados por vía intravenosa y otros por vía oral.
En el momento actual, y desde el punto de vista de Atención Primaria, los AP de aplicación terapéutica son AAS, ticlopidina y clopidogrel. Sin embargo, los inhibidores del receptor Gp IIb/IIIa van a permitir mejorar los resultados obtenidos con los antiagregantes tradicionales fundamentalmente en cardiología (síndromes coronarios agudos y procedimientos de intervención coronaria).
Ácido acetilsalicílico
Es el «estándar oro» entre los AP. Actúa inactivando irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, lo que produce la inhibición de la síntesis plaquetaria de TXA2 y, por tanto, bloquea parcialmente la etapa final de agregación. La exposición de las plaquetas a una sola dosis de AAS deteriora su función durante toda la vida plaquetaria (siete-diez días). El efecto antiagregante del AAS es rápido (máximo efecto a los 15-30 minutos después de ingerir 81 mg de AAS) y persiste entre cuatro a siete días después de tomar una sola dosis (esto es debido a la progresiva salida desde la médula ósea al torrente sanguíneo de plaquetas no inhibidas por AAS). En resumen, el efecto antiagregante del AAS es rápido, permanente (porque inhibe irreversiblemente a la ciclooxigenasa) y parcial (porque la agregación plaquetaria y trombosis pueden ocurrir en presencia de AAS, ya que no inhibe algunos importantes activadores plaquetarios como colágeno, trombina y ADP); esto significa que el AAS no es un antiagregante muy potente, pero prolonga el tiempo de hemorragia durante una semana después de interrumpir su administración (lo que debe tenerse en cuenta en pacientes que van a ser sometidos a cirugía).
Las dosis utilizadas en la mayoría de ensayos clínicos han oscilado entre 75 mg/día y 325 mg/día vía oral.
El AAS es efectivo en: prevención primaria y secundaria del infarto agudo de miocardio (IAM), tratamiento del ángor inestable, prevención de la oclusión de by-pass coronario de vena safena, profilaxis de eventos embólicos en la fibrilación auricular no valvular (FANV) (si bien la anticoagulación oral puede ser superior al AAS en ciertos casos de FANV), prevención de ictus o accidentes isquémicos transitorios (AIT) recurrentes después de un AIT o ictus isquémico menor.
El AAS es posiblemente efectivo en: enfermedad vascular arterial periférica y en la prevención de aborto espontáneo en pacientes con anticoagulante lúpico.
La eficacia del AAS es dudosa o no demostrada en: profilaxis tras un ictus isquémico mayor, profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía.
Con respecto a los efectos adversos del AAS debemos señalar:
1) La administración de AAS no facilita la aparición de sangrado generalizado, salvo en pacientes con alteraciones previas de la hemostasia (hemofilia, uremia, anticoagulantes orales). Tampoco facilita la aparición de hemorragia cerebral en pacientes hipertensos con presión arterial bien controlada.
2) La toxicidad gastrointestinal del AAS es dosis-dependiente (lo cual ha quedado demostrado con dosis de 30 mg/día a 1.300 mg/día). Dicha toxicidad se debe a que la inhibición de la ciclooxigenasa de la mucosa gastrointestinal (COX-1) es dosis-dependiente. No obstante, incluso con dosis bajas (100 mg/día-300 mg/día) existe cierto riesgo de hemorragia gastrointestinal, especialmente si existen erosiones en la mucosa gástrica debidas a otros antiinflamatorios no esteroideos o a infección por H. pylori. Por tanto, la mejor estrategia para reducir la toxicidad gastrointestinal es usar dosis bajas de AAS y añadir omeprazol en pacientes de alto riesgo. No está claro que las formas de AAS con cubierta entérica sean menos peligrosas para el tracto gastrointestinal.
3) Las dosis bajas de AAS no alteran la función renal ni la presión arterial, lo que se explica por su falta de acción sobre la síntesis renal de prostaglandinas.
Tienopiridinas
La ticlopidina y el clopidogrel actúan inhibiendo la unión del ADP a su receptor plaquetario. Su potencia antiagregante es moderada (ya que no bloquean todos los posibles activadores plaquetarios), pero, a semejanza del AAS, prolongan el tiempo de hemorragia durante una semana después de interrumpir su administración. La ticlopidina se ha usado durante muchos años para la prevención secundaria del ictus isquémico, pero su elevada incidencia de neutropenia grave (1%) ha limitado su empleo. El clopidogrel es una molécula de la misma familia, desarrollada recientemente, que no presenta el peligro de neutropenia. Las tienopiridinas constituyen una alternativa al AAS en pacientes con intolerancia o alergia al mismo.
Las tienopiridinas, a diferencia del AAS, muestran cierto retraso en el comienzo de su acción antiagregante (comienza a los dos o tres días del inicio de su administración y es máximo a los cuatro a siete días). A semejanza del AAS, la inhibición plaquetaria es irreversible (persiste durante siete a diez días después de interrumpir el tratamiento).
Un amplio ensayo clínico publicado en 1989 (estudio TASS) demostró que la ticlopidina era superior al AAS en la prevención de ictus isquémicos y AIT en pacientes que habían sufrido recientemente un AIT o un ictus menor. Ésta ha sido la indicación fundamental de la ticlopidina en nuestro país. Sin embargo, el riesgo relativamente importante de neutropenia existente con ticlopidina motivó que la Food and Drug Administration (FDA) aprobase la ticlopidina para esta indicación sólo en pacientes que no respondían o no toleraban el AAS. La dosis habitual de ticlopidina es 250 mg por vía oral dos veces al día.
Estudios de menor importancia han demostrado que la ticlopidina es también útil en pacientes con ángor inestable, enfermedad arterial periférica, by-pass coronario de vena safena y retinopatía diabética.
En 1996 se publicó un importantísimo ensayo (estudio CAPRIE) que demostró que el clopidogrel (75 mg/día) era ligera pero significativamente superior al AAS (325 mg/día) en la reducción de eventos isquémicos en pacientes que padecían aterosclerosis sintomática, considerando como tales a los que habían presentado recientemente un ictus isquémico (en los últimos seis meses) o un IAM (en los últimos 35 días) o tenían una enfermedad arterial periférica documentada. Tras una mediana de seguimiento de 1,91 años, el grupo tratado con clopidogrel mostró un riesgo anual de 5,32% de eventos isquémicos (ictus, IAM o muerte de causa vascular), comparado con 5,83% en el grupo de AAS (p = 0,043). El clopidogrel no mostró más incidencia de neutropenia severa que el AAS (0,1% aproximadamente). Sin embargo, no debemos concluir que el clopidogrel vaya a sustituir al AAS en todas estas indicaciones, ya que, por un lado, el beneficio del clopidogrel no es idéntico en todos los grupos de enfermos, por ejemplo, la reducción de eventos isquémicos lograda por clopidogrel fue más evidente en los pacientes incluidos en el estudio por presentar enfermedad arterial periférica, pero no se mostró superior al AAS en los grupos de enfermos que entraron en el estudio por haber presentado recientemente un ictus isquémico o un IAM, y, por otra parte, el coste económico del clopidogrel es muy superior al AAS.
Con respecto a los efectos adversos debemos señalar:
1) La incidencia de episodios hemorrágicos importantes es similar para AAS, ticlopidina y clopidogrel.
2) La incidencia de neutropenia severa es claramente superior en el tratamiento con ticlopidina; dicha neutropenia no suele ocurrir en las primeras dos o tres semanas, ni tampoco después de tres a cuatro meses de tratamiento, ello obliga a controlar la cifra de neutrófilos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento con ticlopidina, pero si el uso de ticlopidina se limita a un mes es infrecuente la presentación de neutropenia.
3) La incidencia de sintomatología digestiva (diarrea, náuseas, vómitos, indigestión) es superior con ticlopidina que con AAS o clopidogrel.
4) La erupción cutánea se presenta más frecuentemente con ticlopidina y clopidogrel que con AAS. En la tabla 1 se presentan comparativamente los efectos adversos de AAS, ticlopidina y clopidogrel.
El clopidogrel tiene un efecto terapéutico similar a la ticlopidina y mejor perfil de seguridad, por lo que probablemente reemplazará a la ticlopidina como agente antiplaquetario de «segunda línea». En los pacientes que se encuentren actualmente en tratamiento con ticlopidina sin presentar efectos adversos no debe ser sustituida por clopidogrel.
Inhibidores del receptor plaquetario Gp IIb/IIIa
El receptor plaquetario Gp IIb/IIIa sólo se exterioriza en la membrana plaquetaria cuando ésta se encuentra activada; este receptor representa la vía final común de la agregación plaquetaria al unirse a moléculas de fibrinógeno o de factor von Willebrand, que constituyen los nexos de unión de las plaquetas.
Los fármacos inhibidores del receptor Gp IIb/IIIa constituyen un grupo de AP más potente que los anteriormente mencionados, ya que actúan inhibiendo la unión del fibrinógeno a las plaquetas y, por consiguiente, la agregación plaquetaria. Algunos de estos inhibidores son para administración intravenosa y otros para administración oral. En la tabla 2 se expone una relación de estos agentes, los cuales pueden actuar a través de dos mecanismos farmacológicos:
1) Inhibición no competitiva. El prototipo es el abciximab. Se trata de un anticuerpo monoclonal que se adhiere al receptor, lo bloquea de forma permanente y mantiene su acción aun después del cese de la administración del medicamento. Se usa por vía intravenosa, y su efecto antiagregante persiste durante una o dos semanas después de interrumpir su administración.
2) Inhibición competitiva. Se trata de compuestos como el eptafibatide, tirofiban y lamifiban (también para uso por vía intravenosa) cuyo efecto es dependiente de su concentración plasmática. A mayor concentración mayor será el número de receptores bloqueados. La inhibición es reversible y desaparece cuando cesa la infusión y desciende la concentración plasmática. Su efecto antigregante sólo persiste entre dos y ocho horas después de interrumpir su administración.
El riesgo hemorrágico es mayor en los no competitivos, ya que su acción perdura a pesar de suprimirse la administración.
Existen diversos ensayos clínicos que muestran la efectividad de estos antiagregantes por vía intravenosa en
reducir la incidencia de complicaciones trombóticas asociadas con la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) y con otras formas de intervención coronaria, así como en el tratamiento del ángor inestable e infarto de miocardio no-Q.
Por otra parte, el desarrollo de inhibidores del receptor GpIIb/IIIa administrados por vía oral permite un bloqueo a largo plazo de dicho receptor. Existen ensayos clínicos en marcha que pretenden demostrar la utilidad de estos compuestos en reducir las complicaciones trombóticas tras procedimientos de intervención coronaria y en pacientes con síndromes coronarios agudos. No obstante, los inhibidores del receptor IIb/IIIa aprobados actualmente para uso clínico son exclusivamente para uso por vía intravenosa.
Antiagregantes en el tratamiento del ángor estable
En el ángor estable el dolor se debe al aumento de la demanda de oxígeno por parte del miocardio que supera la capacidad de las arterias coronarias para aumentar su aporte. La angina estable no es un síndrome coronario agudo.
El tratamiento farmacológico del ángor estable persigue prevenir el infarto de miocardio y muerte y reducir los síntomas. Los aspectos fundamentales de dicho tratamiento son:
1) AAS en ausencia de contraindicaciones.
2) Bloqueadores beta como tratamiento inicial, en
ausencia de contraindicaciones, para pacientes con o sin IAM previo.
3) Calcioantagonistas (evitando las dihidropiridinas de acción corta) o nitratos de acción prolongada como tratamiento inicial, en lugar de bloqueadores beta, cuando éstos están contraindicados o han causado efectos adversos inaceptables.
4) Calcioantagonistas (evitando las dihidropiridinas de acción corta) o nitratos de acción prolongada en combinación con bloqueadores beta cuando el tratamiento inicial con éstos no fue eficaz.
5) Nitroglicerina sublingual o en spray para el alivio inmediato del dolor anginoso.
6) Tratamiento hipolipidemiante con el objetivo de lograr un nivel de colesterol LDL menor de 100 mg/dl.
Con respecto al tratamiento antiagregante hay que destacar:
1) El AAS (75 mg/día-325 mg/día) administrado a los pacientes con angina estable reduce en un 33% el riesgo de eventos adversos cardiovasculares, y es el antiagregante de elección en el ángor estable.
2) No está demostrado que la ticlopidina administrada a pacientes con ángor estable reduzca el número de eventos adversos cardiovasculares.
3) El clopidogrel mostró en el estudio CAPRIE ser ligeramente más efectivo que el AAS en reducir el riesgo combinado de IAM, muerte vascular e ictus isquémico. Sin embargo, no existen estudios posteriores que confirmen la eficacia del clopidogrel en pacientes con ángor estable.
4) No está establecida la eficacia de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa en pacientes con ángor estable.
Antiagregantes en el tratamiento del ángor inestable e infarto sin onda Q
El ángor inestable, el IAM sin onda Q y el IAM con onda Q se denominan síndromes coronarios agudos (SCA). Representan un espectro continuo de enfermedad y se deben a la disminución abrupta del flujo coronario. El evento inicial en los tres SCA es la ruptura de una placa de ateroma en una arteria coronaria y la formación de un trombo en dicho lugar que causa una disminución abrupta del flujo coronario con el consiguiente dolor torácico. Sin embargo, el grado y duración del trombo depositado explica las diferentes manifestaciones clínicas y patológicas de los tres SCA:
Ángor inestable
La erosión de la placa de ateroma es pequeña, la oclusión trombótica de la placa dañada puede causar ángor de reposo. Sin embargo, el trombo formado suele ser lábil y sólo causa una oclusión vascular transitoria (diez a veinte minutos).
IAM sin onda Q
El daño de la placa es mayor y la oclusión trombótica más persistente (hasta una hora). La trombólisis espontánea y la presencia de circulación colateral evitan el IAM con onda Q porque la isquemia no tiene una duración suficiente.
IAM con onda Q
La fisura de la placa es mayor y se forma un trombo fijo y persistente, lo que causa un cese abrupto de la perfusión miocárdica de más de una hora de duración, lo que motiva la necrosis transmural.
El tratamiento del IAM con onda Q es diferente al de los otros dos SCA. A continuación exponemos el tratamiento de la fase aguda del ángor inestable e IAM sin onda Q. Dicho tratamiento incluye: tratamiento analgésico (opiáceos), tratamiento antiisquémico (bloqueadores beta y nitratos) y tratamiento antitrombótico para reducir, junto con el tratamiento antiisquémico, el riesgo de IAM transmural y muerte. El tratamiento antitrombótico comprende heparina y antiagregantes.
Con respecto a la heparina, tradicionalmente se empleaba heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa, es decir, heparina sódica por vía intravenosa, ajustando la dosis para lograr un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) 1,5-2 veces mayor que el TTPA control. Recientemente se ha comprobado que las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) por vía subcutánea a dosis terapéuticas son tanto o más eficaces que la HNF por vía intravenosa y no requieren controles de laboratorio, por lo que están desplazando a la heparina sódica por vía intravenosa. Existen trabajos que demuestran la eficacia de diversas HBPM (enoxaparina, dalteparina y nadroparina) en el tratamiento del ángor inestable e IAM no-Q.
Con respecto a los antiagregantes plaquetarios debemos señalar varios aspectos:
El AAS es el estándar oro del tratamiento antiagregante en el ángor inestable. Se administra una dosis inicial de 160 mg-325 mg y en media hora logra su efecto antiagregante. La dosis de mantenimiento es de 80 mg/día-160 mg/día. Reduce el riesgo de IAM fatal y no fatal en un 71% durante la fase aguda, en un 60% a los tres meses y en un 52% a los dos años. La combinación HBPM más AAS constituye el tratamiento antitrombótico estándar durante la fase aguda del ángor inestable e IAM no-Q.
La ticlopidina es eficaz en el ángor inestable, pero su eficacia durante la fase aguda queda limitada por el retraso en el comienzo de su acción antiagregante (de tres a cinco días). Con respecto al clopidogrel no ha sido evaluado en situaciones agudas.
En cuanto a los inhibidores de la Gp IIb/IIIa administrados por vía intravenosa existen diversos ensayos clínicos que pretenden evaluar la eficacia de algunos de estos inhibidores asociados al tratamiento antitrombótico con heparina y AAS. En concreto, los inhibidores evaluados han sido abciximax, lamifiban, tirofiban y eptifibatide. Los resultados obtenidos son alentadores, pero existen numerosos matices terapéuticos específicos de cada uno de estos fármacos, por lo que no pueden aún recomendarse como tratamiento rutinario. La FDA ha aprobado abciximax, eptifibatide y tirofiban en el tratamiento de la fase aguda del ángor inestable e infarto no-Q.
En lo referente a la prevención secundaria en pacientes que han sufrido un SCA, el antiagregante de elección continúa siendo el AAS. Como líneas de investigación en este campo citaremos, por un lado, la combinación de AAS + ticlopidina (a semejanza de los regímenes antiplaquetarios post-stent actuales) y, por otra parte, el uso de un inhibidor de la Gp IIb/IIIa por vía oral en lugar del AAS. Actualmente se encuentra en marcha un ensayo clínico de fase III en el que se compara el sibrafiban con el AAS durante noventa días en pacientes que han experimentado un SCA. La variable de eficacia será la incidencia a los noventa días del objetivo combinado muerte, infarto o isquemia recidivante grave. A pesar de que los antagonistas orales Gp IIb/IIIa podrían constituir un importante avance en el tratamiento a largo plazo de la angina inestable, los datos actuales obligan a extremar la prudencia debido al mayor riesgo hemorrágico que presentan.
Antiagregantes y revascularización coronaria percutánea
Durante las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) pueden presentarse dos complicaciones agudas de gran importancia: la disección coronaria y la trombosis intracoronaria. La colocación de endoprótesis coronarias (stents) ha mostrado una gran eficacia en la reparación de las disecciones coronarias. La formación de trombos intracoronarios durante las ICP se debe al daño vascular que se produce, fenómeno que facilita la formación de trombos plaquetarios y la generación de trombina dentro de los vasos coronarios.
Para reducir la trombosis intracoronaria todas las ICP se realizan usando como tratamiento antitrombótico heparina sódica por vía intravenosa más AAS. Una pauta estándar sería: AAS (325 mg oral dos horas antes de la angioplastia coronaria transluminal percutánea) y heparina sódica por vía intravenosa (bolo previo de 100 UI/kg y bolos adicionales necesarios para mantener un tiempo de coagulación superior a 300 segundos); la heparina se interrumpe inmediatamente después de la ICP.
Durante los últimos años se han efectuado diversos ensayos clínicos para evaluar si la administración de algún inhibidor de la Gp IIb/IIIa, además de AAS y heparina sódica por vía intravenosa, puede reducir la incidencia de complicaciones derivadas de la trombosis intracoronaria que puede presentarse durante las ICP. El agente más estudiado ha sido el abciximax. Tres importantes ensayos han demostrado que el abciximax (administrado en bolo de 0,25 mg/kg 10-60 minutos antes del comienzo de la ICP y seguido de infusión de 0,125 (µg/kg/min durante doce horas) asociado a la heparina y AAS reduce la incidencia de muerte, IAM y revascularización urgente comparado al tratamiento con heparina y AAS. Sin embargo, no está claro el tiempo durante el cual el abciximax demuestra un beneficio adicional; sólo en uno de los ensayos la reducción en la incidencia de muerte, IAM y necesidad de revascularización urgente se mantuvo a los seis meses del procedimiento.
Existe, además, otro ensayo clínico que demuestra que el beneficio adicional logrado por abciximax es independiente y aditivo al logrado por la colocación del stent durante la intervención coronaria percutánea.
No hay que olvidar que el tratamiento combinado de heparina sódica + AAS + abciximax incrementa notablemente las complicaciones hemorrágicas, por ello cuando se utiliza abciximax deben reducirse las dosis de heparina (70 UI/kg y bolos adicionales necesarios para mantener un tiempo de coagulación superior a 200 segundos).
Por último hay que mencionar que la combinación AAS (325 mg/día) más ticlopidina (250 mg/doce horas) ha demostrado ser más eficaz que AAS solo o AAS más anticoagulación oral en la prevención a medio plazo de la trombosis del stent. En concreto, valorando la incidencia de muerte, trombosis del stent e IAM a los treinta días de su colocación los porcentajes fueron: 3,6% en el grupo tratado con AAS, 2,7% en el grupo de AAS + anticoagulación oral y 0,5% en el grupo AAS + ticlopidina. Teniendo en cuenta que las trombosis del stent suelen ocurrir en las primeras dos semanas tras su colocación, puede limitarse la administración de ticlopidina a dos semanas, reduciendo así el peligro de efectos adversos hematológicos.
Antiagregantes en la fibrilación auricular no valvular
Existen suficientes evidencias acerca de la superioridad de los anticoagulantes sobre el AAS en la prevención del ictus en pacientes con FANV; sin embargo, el mayor riesgo hemorrágico que supone el uso de anticoagulantes y el bajo riesgo de ictus existente en algunos grupos de pacientes obliga a matizar el uso de anticoagulación o AAS en pacientes con FANV.
Antes de tomar una decisión en este campo debemos considerar las siguientes premisas:
Por un lado, en pacientes con FANV existen seis factores de riesgo de ictus: accidente isquémico transitorio o ictus previo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, edad avanzada, insuficiencia cardíaca previa e infarto de miocardio previo. Con respecto a la edad, hay que señalar que por encima de los sesenta años cada década supone un aumento constante de riesgo.
Además, durante el tratamiento con anticoagulantes orales existen factores de riesgo hemorrágico: edad mayor de 65 años (cada década lleva consigo un aumento del riesgo), historia de ictus, hemorragia gastrointestinal previa, infarto de miocardio reciente, existencia de insuficiencia renal o anemia severa.
Partiendo de estas consideraciones habrá que tomar una decisión individualizada en cada paciente con FANV sobre la indicación de antiagregar o anticoagular; dicha decisión corresponde al cardiólogo. Existen modelos matemáticos en los que se valoran los factores de riesgo de ictus y de hemorragia para decidir si la mejor opción es antiagregación o anticoagulación oral; la presentación de estos modelos excede el objetivo de esta revisión. En la tabla 3 se presentan unas recomendaciones generales sobre el tratamiento antitrombótico de los pacientes con FANV. En dicha tabla se menciona que los pacientes mayores de 75 años con o sin otros factores de riesgo de ictus deben recibir anticoagulación oral debido al alto riesgo trombótico que supone dicha edad; sin embargo, esta indicación no debe aplicarse si el riesgo hemorrágico es alto. Por otra parte, los pacientes menores de sesenta años sin factores de riesgo de ictus no deben recibir ni antiagregación ni anticoagulación oral.
Tratamiento antiagregante en la enfermedad arterial periférica
Hay que distinguir entre enfermedad arterial periférica crónica (EAPC), debida fundamentalmente a aterosclerosis, en la que se afectan preferentemente las arterias fémoro-poplítea-tibial, aortoilíaca, carótida y vertebral, y la enfermedad arterial periférica aguda (EAPA), es decir, la oclusión arterial aguda causada por embolismo, trombosis o traumatismo.
Tratamiento de la enfermedad arterial periférica crónica
La claudicación intermitente afecta al 2%-3% de los varones y 1%-2% de las mujeres mayores de sesenta años. Su presencia supone la existencia de aterosclerosis diseminada y los pacientes que la sufren tienen mayor riesgo de muerte vascular (por ictus o infarto de miocardio). Los objetivos del tratamiento son mejorar los síntomas isquémicos (dolor, distancia a la que aparece la claudicación) y prevenir la progresión (gangrena, amputaciones de miembros). Los agentes utilizados en el tratamiento son:
Antiagregantes plaquetarios
El AAS (100 mg/día-325 mg/día) solo o asociado a dipiridamol retrasa la progresión de la EAPC, reduce en un tercio el riesgo de infarto de miocardio y de ictus no fatal y en una sexta parte el riesgo de muerte de causa vascular. La ticlopidina aumenta la distancia a la que aparece la claudicación y reduce los eventos cardiovascu-lares fatales y no fatales. El clopidogrel mostró en el
estudio CAPRIE un claro beneficio sobre el AAS en pacientes con EAPC sintomática, reduciendo significativamente el número de infartos de miocardio y las muertes por causa vascular. De hecho, el beneficio del clopidogrel sobre el AAS en el estudio CAPRIE fue debido fundamentalmente a la diferencia observada en el grupo de pacientes incluidos por presentar EAPC.
Prostaglandinas (PGE1 y PGI2)
Se han usado por vía intravenosa o intraarterial en pacientes con EAPC avanzada para aliviar el dolor de reposo y curar úlceras isquémicas. Aunque en algunos estudios se han obtenido resultados esperanzadores, es dudoso que prevengan las amputaciones en pacientes con enfermedad avanzada.
Pentoxifilina
Es un agente hemorreológico y antitrombótico débil aprobado por la FDA para el tratamiento de la claudicación intermitente. Disminuye la viscosidad sanguínea y la reactividad plaquetaria, mejora la anormal deformabilidad de los hematíes y reduce ligeramente la hipercoagulabilidad plasmática. El beneficio en aumentar la distancia a la que se produce la claudicación es dudoso e impredecible, pero en algunos pacientes ligeros incrementos pueden permitirles realizar actividades previamente imposibles.
Cilostazol
Es un agente antiplaquetario y vasodilatador que se ha mostrado eficaz en pacientes con claudicación intermitente, pero sus numerosos efectos adversos (cefalea, diarrea, vértigo) obligan a más de un 20% de los pacientes a abandonar esta medicación.
Tratamiento de la enfermedad arterial
periférica aguda
La oclusión arterial aguda no traumática puede ser embólica (de origen cardíaco o no, por ejemplo, émbolos procedentes de placas arteriosclerosas ulceradas o de aneurismas arteriales) o trombótica (pacientes con EAPC avanzada en los que se produce oclusión arterial completa). La oclusión trombótica no suele constituir una urgencia, ya que suele haber gran circulación colateral previamente establecida. Sin embargo, la oclusión embólica aguda de una arteria periférica supone una verdadera urgencia; en su tratamiento debe considerarse la cirugía (catéter-balón de Fogarty) y la heparina por vía intravenosa; los agentes trombolíticos pueden ser, en algunos casos, una alternativa a la cirugía. Los antiagregantes no desempeñan ningún papel en el tratamiento de la oclusión embólica arterial aguda.
Antiagregantes y cirugía vascular reconstructiva
Debemos señalar los siguientes aspectos:
1) AAS (100 mg/día-325 mg/día) con o sin dipiridamol (75 mg tres veces al día) es probablemente útil en pacientes sometidos a by-pass femoropoplíteo para prevenir la oclusión del by-pass, pero es importante que la terapia antiplaquetaria comience preoperatoriamente. La ticlopidina y el clopidogrel son alternativas válidas si está contraindicado el AAS.
2) La combinación anticoagulantes orales más AAS no debe usarse rutinariamente en pacientes sometidos a by-pass u otras reconstrucciones vasculares infrainguinales, excepto en aquellos pacientes con alto riesgo de trombosis del injerto.
3) AAS, iniciado preoperatoriamente, es útil en pacientes que sufren endarterectomía carotídea para prevenir accidentes isquémicos transitorios e ictus.
4) En la angioplastia de las arterias aortoilíacas, el AAS (comenzando preoperatoriamente y luego de por vida) reduce la incidencia de eventos trombóticos. La combinación AAS más ticlopidina no puede recomendarse rutinariamente en pacientes sometidos a angioplastia transluminal periférica, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea y colocación de stent.
Tratamiento antiagregante en la enfermedad cerebrovascular isquémica
Distinguiremos los siguientes aspectos:
Tratamiento del accidente cerebrovascular agudo
A diferencia de los síndromes coronarios agudos, en los que AAS y heparina son pilares básicos en su tratamiento, en el ictus isquémico el beneficio de AAS y heparina es muy modesto. Los resultados de dos amplios ensayos clínicos permiten concluir que:
1) AAS (300 mg/día) iniciando su administración a las 48 horas del comienzo de un ictus isquémico sospechado y continuando su administración durante dos semanas, no reduce el número de muertes a los catorce días ni el número de muertes o dependencia del paciente a los seis meses. Sin embargo, si analizamos las muertes más ictus isquémicos no fatales a los catorce días observamos que el AAS produce una reducción del 1,1% (11,3% contra 12,4% en el grupo de placebo); dicha reducción va acompañada de un aumento del 0,5% en el número de hemorragias extracraneales (1,1% contra 0,6% en el grupo de placebo). Estos datos permiten afirmar que el AAS es de escasa utilidad en el tratamiento de un infarto cerebral aterotrombótico (si bien, como luego veremos, es útil en la prevención secundaria del mismo). Si se trata de un ictus cardioembólico (por ejemplo, secundario a una fibrilación auricular) los anticoagulantes son más eficaces que los antiagregantes en la prevención secundaria del mismo.
2) Heparina no fraccionada (5.000 U por vía subcutánea/12 horas) o heparina de bajo peso molecular a dosis profilácticas son útiles para prevenir la enfermedad tromboembólica venosa en el ictus isquémico, pero no reducen el número de muertes a los catorce días ni el número de muertes o dependencia del paciente a los seis meses. La heparina reduce en 0,9% el número de ictus isquémicos recurrentes a los catorce días, pero a expensas de un aumento del 0,8% en el número de ictus hemorrágicos durante esos catorce días. Las heparinas (no fraccionada o de bajo peso molecular) a dosis terapéuticas no están indicadas en el ictus isquémico aterotrombótico establecido.
Prevención primaria del accidente cerebrovascular
Aunque el AAS (325 mg/día) se ha mostrado eficaz en la prevención primaria del IAM, los resultados hasta ahora disponibles no indican que sea eficaz en la prevención primaria del accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. Actualmente está en marcha un amplio ensayo clínico usando dosis más bajas de AAS (100 mg/día) para intentar demostrar su eficacia en la profilaxis primaria del ACV isquémico.
Prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico
Los datos disponibles sobre este apartado pueden ser resumidos del siguiente modo:
1) El AAS logra una reducción de aproximadamente el 20% en el riesgo de ACV en pacientes con AIT o ACV menor previo. No está resuelto el problema de la dosis óptima de AAS para esta indicación, ya que no existen estudios aleatorios con suficiente número de sujetos tratados con dosis altas y bajas de AAS; no obstante, muchos neurólogos recomiendan una dosis diaria de 325 mg.
2) Aunque hay dos estudios que muestran que la combinación AAS más dipiridamol es superior al AAS, sólo en la prevención secundaria de ACV isquémico estos trabajos han recibido ciertas críticas que impiden asegurar la contribución del dipiridamol al efecto protector del AAS.
3) La ticlopidina muestra una eficacia ligeramente superior al AAS, pero tiene la desventaja de sus potenciales efectos adversos hematológicos.
4) El clopidogrel, químicamente similar a la ticlopidina, pero sin sus graves efectos hematológicos, también muestra una eficacia ligeramente superior al AAS.
5) Existen fundamentalmente dos líneas de investigación en la prevención secundaria del ACV isquémico:
1) uso combinado de AAS más clopidogrel, y 2) comparación de anticoagulación oral (manteniendo un INR
de 2-3) con AAS (325 mg/día).