Notas preliminares
Los antiinflamatorios no esteroideos (siglas AINE en relación con la expresión inglesa nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAID]) se utilizan mundialmente en el ámbito de la Cirugía Ortopédica y Traumatología y en varios campos de la medicina en el tratamiento del dolor. Se valora especialmente su efecto analgésico y antiinflamatorio en las enfermedades degenerativas y la gota. También tiene cabida en el tratamiento del edema postoperatorio y postraumático de las fracturas tanto si se intervienen como si se tratan de manera conservadora. Su alto valor analgésico que se acerca al de los opioides suaves sin los inconvenientes de estos hace que los AINE tengan un amplio espectro de uso en la Cirugía Ortopédica y Traumatología. Su efecto antiinflamatorio añadido los hace muy interesantes en el tratamiento de lesiones. Además su capacidad de inhibir la formación de calcificaciones heterotópicas los constituyen en una importante indicación21,23,28,39.
Mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroideos
Los fármacos con efectos antiiflamatorios, analgésicos, y antipiréticos que corresponden a la clasificación AINE corresponden a un grupo químico muy heterogéneo de componentes muy diferentes y que la mayoría son ácidos orgánicos. El prototipo de este grupo es el ácido acetilsalicílico (ASA); por ello estas sustancias se denominan frecuentemente como fármacos similares a la aspirina9. Además otras muchas sustancias como el diclofenaco, diflunisal, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam, meloxicam, celecoxib y rofecoxib pertenecen al grupo de los AINE.
En las administraciones rectal y oral se absorben muy bien y tienen una capacidad muy alta de adherencia al plasma. Las formas transdermales tienen como mucho una capacidad de acción local y sólo llegan al torrente sistémico un 10%. La acción de estos fármacos se circunscribe en esencia a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas; se disminuye la sensibilidad de los nociceptores a las sustancias inductoras de dolor (bradicinina, histamina, iones de potasio, etc.)4. Son especialmente activos en controlar el dolor asociado a la inflamación como el proveniente del hueso o de las articulaciones (fracturas, luxaciones, distracción de callo, metástasis óseas, artralgias o circunstancias similares). Es decisiva la concentración del fármaco en el lugar de la inflamación. Los AINE se eliminan en parte por vía hepática tras conjugación con ácidos glucorónicos y en parte por vía renal.
Antiinflamatorios no esteroideos y sus diferentes modos de acción
Los AINE actúan por inhibición de la síntesis de prostaglandinas, específicamente de la COX9,37. La COX es responsable de la metabolización y conversión del ácido araquidónico liberado por la pared celular en prostanoides, es decir en prostaglandinas, prostaciclinas, y tromboxanos (fig. 1). Ello produce efectos analgésicos, antiinflamatorios, y antipiréticos. El énfasis en cada uno de estos efectos varía de fármaco a fármaco. Ello se debe a que la enzima ciclooxigenasa (COX) tiene dos isoformas diferenciadas: la forma constitutiva (estructural) COX-1 y la forma inducible COX-232. La COX-1 cumple diferentes funciones fisiológicas: por ejemplo se expresa de forma constitucional en la mayoría de tipos celulares y lleva a la producción de prostaciclina. Esta última lleva a cabo una función anticoagulante, siempre y cuando se libere del endotelio vascular. Cuando se libera de la mucosa gástrica ejerce una acción citoprotectora en esta región. La COX-2 normalmente no está presente pero se puede inducir dentro de fenómenos inflamatorios por determinados factores séricos como puede ser las citocinas y los factores de crecimiento9,38. Mientras un conjunto de efectos adversos relacionados con los AINE (ulceración gastrointestinal y sangrado, disfunción plaquetaria) se derivan de la inhibición de la COX-1, la supresión de las prostaglandinas dependientes de la COX-2 se ha propuesto como la base de los efectos analgésicos, antipiréticos, y antiinflamatorios de los AINE. Ello se ha probado como la base racional sobre la que se sustentan los inhibidores específicos de la COX-2 para desarrollarse como una nueva clase de fármacos antiinflamatorios y analgésicos con menores efectos gastrointestinales adversos11.
Figura 1 Metabolismo del ácido araquidónico33: los diferentes fármacos actúan en los escalones enzimáticos indicados como muestra el diagrama e inhiben así la formación de metabolitos.
Efectos secundarios de los antiinflamatorios no esteroideos
Como las prostaglandinas tienen funciones fisiológicas en el tejido sano, inhibiendo su síntesis se provocan efectos secundarios típicos. Así, pueden aparecer erosiones y ulceraciones mucosas en el tracto gastrointestinal18. Es por esta razón, que durante el tratamiento a largo plazo con AINE, debería hacerse profilaxis de la úlcera gástrica con anti-H2 (p. ej., ranitidina 150 mg/día), inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, 20 mg/día) o análogos sintéticos de la prostaglandina E1 (PGE1) (misoprostol, 200 µg/día). Una ausencia de prostaglandinas supone que la función renal puede no estar bien regulada, lo que puede provocar un empeoramiento de la función renal con retención de agua y electrolitos y edema dando lugar a una nefritis intersticial, especialmente en pacientes con una alteración preexistente de la función renal. Además, la inhibición de la síntesis de tromboxano puede provocar inhibición de la agregación plaquetaria. Además, pueden aparecer reacciones alérgicas como en el caso de otros fármacos.
Efectos de los antiinflamatorios no esteroideos en el metabolismo óseo
La PGE2, PGE2*, y la prostaciclina se encuentran primariamente en el hueso16,26. En el caso de fractura, se liberan desde el hueso y tejido muscular circundante un número elevado de prostaglandinas de las series E y F5,41, con el resultado que tanto las prostaglandinas endógenas y exógenas apoyan la curación de la fractura10,16,24. Al mismo tiempo, las prostaglandinas también promueven la resorción ósea y estimulan así la remodelación24,26. Durante este proceso la PGE2 la formación de hueso perióstico y de alguna manera también el endostio.
El mecanismo de acción exacto de los AINE sobre el metabolismo óseo permanece poco claro, aunque han sido propuestas varias hipótesis. Ho et al proponen que los AINE inhiben la síntesis de DNA llevando a una reducción en la proliferación osteoblástica y el recuento celular in vitro12, sin ningún efecto adverso sobre la mineralización13. Wechter, por el contrario, propone que la activación de osteoblastos y osteoclastos sería dependiente de un segundo mediador humoral (p. ej., citosina). En el caso de la resorción ósea podría ser la interleucina-140.
Para investigar nuevamente cual es el grado de impacto de los AINE sobre la curación de las fracturas, nosotros realizamos estudios animales en ratas. En una serie de experimentos examinamos la estabilidad mecánica de fracturas de tibia estabilizadas mediante un enclavado intramedular durante la administración a corto plazo (7 días) y largo plazo (21 días) de diclofenaco, comparado con la administración de un analgésico de acción central (tramadol) o de placebo solamente. Los animales fueron sacrificados bajo anestesia al 21 día postoperatorio. La densidad ósea en estos animales, sin tener en cuenta la duración del tratamiento con diclofenaco, se redujo en aproximadamente un 34% (fig. 2). Las medidas biomecánicas de fuerza ósea realizadas en animales tratados durante 7 días con diclofenaco mostraron una disminución del 55% en la fuerza máxima (fig. 3) y una disminución del 64% en la curva de rigidez (fig. 4) comparado con los animales no tratados en el grupo placebo3. Estos resultados eran estadísticamente significativos. No hubo diferencias significativas entre los animales tratados con tramadol y los del grupo placebo (figs. 2-4).
Figura 2 Densidad ósea medida por TC (región de la osteotomía original).
Figura 3 Representación gráfica de la fuerza máxima (Fmáx, n).
Figura 4 Representación gráfica de la curva de rigidez (Nmm/mm).
En una nueva serie de experimentos la cantidad de osteoblastos formados nuevamente en agujeros taladrados en el fémur distal de ratas fue medida histológicamente, con o sin la administración oral de diclofenaco, durante un período experimental de 10 días. Hubo un 57% menos de osteoblastos formados nuevamente en comparación con los animales no tratados. Los resultados de la exploración radiológica de la densidad ósea en los animales tratados con diclofenaco fue significativamente menor en comparación con los obtenidos por TC (37% menor densidad ósea).
Así, ambas series de experimentos demostraron inequívocamente que la curación de las fracturas se retrasó en ratas bajo la administración de diclofenaco utilizando medias de evaluación histológica, biomecánica y radiológica.
Además varios estudios aportan fuertes evidencias que el diclofenaco inhibe significativamente la formación de hueso heterotópico21,22,28,39 y que este efecto es más pronunciado que con la administración de indometacina23.
Discusión
Deberían realizarse estudios sobre las diferencias en la curación de las fracturas solamente bajo condiciones estandarizadas, comparables. Consecuentemente, tales estudios no pueden realizarse en un marco clínico. Ambas, el tipo de fractura y las condiciones ambientales varían demasiado ampliamente en pacientes para permitir la detección de diferencias radiológicas que pueden a veces ser solamente marginales excluyendo el logro de la significación estadística. Por ello sería necesaria la aleatorización prospectiva de un gran número de casos para facilitar la evidencia estadística. Para simular las condiciones fisiológicas tales como la carga de una extremidad, son preferibles estudios in vivo a experimentos in vitro.
¿Los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la curación de las fracturas?
La mayoría de estudios sobre los efectos de los AINE sobre la curación de fracturas utilizan la indometacina, un AINE extremadamente potente1,7,14,17,20,29,30,35,36. Estos estudios oscilan en el tipo desde el caso clínico realizado en un único paciente36 a estudios animales con parámetros de evaluación muy imprecisos35 culminado en estudios animales placebo controlados con pruebas biomecánicas14 a análisis radiológico7,14,20. En cierto grado los estudios en cuestión investigan influencias adicionales tales como la aplicación tópica del constituyente activo7 o la osteotomía incompleta14. Para medir los resultados fueron utilizado parámetros biomecánicas, histológicos o radiológicos muy distintos.
Los hallazgos en estas publicaciones no presentan un cuadro uniforme. El peso de la evidencia de estos estudios es que la indometacina y otros AINE estudiados inhiben la curación de la fractura. En general, es posible demostrar este hallazgo claramente utilizando criterios biomecánicos2,14, pero en algunos casos la evidencia inequívoca probada es esquiva27. Algunos estudios histológicos mostraron diferencias significativas1,25, mientras otros no demostraron claras diferencias15. Algunos estudios sobre los efectos del diclofenaco en la curación de fracturas presentaron claras evidencias, basadas en estudios animales, que este fármaco retardaba la curación3. Haberland et al fueron también capaces de demostrar en modelos de ratones utilizando pruebas biomecánicas, radiológicas, histomorfométricas e inmunohistoquímicas que la administración de diclofenaco inhibe la curación de fracturas8. Los efectos sobre la actividad osteoblástica encontrado en nuestro estudio han sido confirmados también por otro grupo de investigación19. Los osteoblastos tratados con diclofenaco mostraron una actividad marcadamente reducida en un estudio in vitro comparándolos con los osteoblastos tratados con placebo o tramadol19.
Para alcanzar cualquier conclusión global basada en nuestros propios estudios o los de la literatura es importante tener en mente que todos estos hallazgos están limitados a estudios animales o cultivos de osteoblastos realizados en el laboratorio y no deben ser extrapolados a humanos sin reservas.
Sin embargo, es posible deducir de estos estudios que los AINE pueden disminuir la fuerza mecánica del callo y retrasar la curación de la fractura. Otros procesos de curación ósea en el cuerpo como la fusión de dos vértebras6, crecimiento óseo en la superficie de los implantes y su consecuente mineralización13 o remodelación34 fueron influidos negativamente por la indometacina.
La fase inicial de la curación, en particular, parece jugar un papel decisivo. Durante esta fase la secreción de prostaglandinas es muy alta5, pero la producción de prostaglandinas está inhibida por la administración de AINE. Los hallazgos de nuestro estudio apoyan fuertemente esto también: no aparecieron diferencias significativas en el grupo de animales tratados con diclofenaco a corto o largo plazo. Habría sido de esperar que la administración más larga, provocara mayores efectos secundarios. Sin embargo, ni nuestro estudio ni aquellos realizados por otros fueron capaces de proporcionar evidencias de esto.
¿Los inhibidores selectivos de la COX-2 inhiben la curación de fracturas?
Simon et al estudiaron los efectos de los inhibidores electivos de la COX-2 sobre la curación de fracturas31. Los autores concluyen que la COX-2 ejerce un papel importante en la curación de fracturas. En este estudio el rofecoxib y celecoxib, dos inhibidores selectivos de la COX-2, inhiben la curación de fracturas. En el tratamiento con estos fármacos, desarrollaron seudoartrosis en un número predominante de casos. El mismo fenómeno debe demostrarse en el mismo estudio en COX-2-/- en ratones. Estos ratones pierden el gen para la COX-2 en ambos cromosomas homólogos (COX-2-/-), los cuales por tanto no pueden producir COX-2. Esto confirma que el retraso en la curación de fracturas de los inhibidores de la COX-2 no puede estar causado por los efectos secundarios de otros fármacos solamente, pero que podría existir un mecanismo el cual interviene a través de la COX-2 en la curación de la fractura o asume una importante función en el contexto de la curación de la fractura. Como en el interim todos los inhibidores selectivos de la COX-2 han sido retirados del mercado a causa de sus potenciales riesgos cardiovasculares, nuevas discusiones significativas de este grupo de fármacos es imposible actualmente.
En conclusión, está claro que todos los complejos mecanismos que actúan en los inhibidores selectivos de la COX-2 y los inhibidores mixtos de la COX-1/COX-2 no han sido aún completamente clarificados.
Conclusiones finales para la práctica clínica
Nuestros resultados junto con una revisión de la literatura actual deja pocas dudas acerca de nuestras conclusiones: los AINE inhiben y retrasan la curación de fracturas en mayor o menor grado, dependiendo de la preparación individual, incluso si realizar solamente estudios animales han producido datos inequívocos. Todos los hallazgos disponibles y mecanismos de acción descubiertos hasta ahora no permiten otra conclusión. Los hallazgos pueden ser extrapolados, al menos con reservas, al organismo humano. Sin embargo, son todavía necesarias investigaciones apropiadas para clarificar los verdaderos hechos con diferentes AINE.
A pesar de la inhibición de la curación de la fractura, los efectos antiinflamatorios de los AINE así como su potencial analgésico son muy beneficiosos, cuando son administrados los fármacos de este grupo. En el tratamiento postraumático y edema de la herida operatoria, los efectos antiinflamatorios en particular son casi siempre deseables. Muchos de estos efectos parecen causar retraso en la curación de la fractura.
Si existen nuevos factores de riesgo, que pueden impactar también sobre la curación, tales como el tabaco, diabetes mellitas, o enfermedad oclusiva arterial periférica preexistente, los AINE deberían administrarse con gran precaución cuando solamente son utilizados como analgésicos. Esto es así particularmente cuando se desea predominantemente un efecto analgésico más que antiinflamatorio en una situación particular. En estos pacientes las alternativas terapéuticas tales como fármacos de acción central (p. ej., opioides débiles) deberían considerarse, así como analgésicos de acción periférica pertenecientes en algún grado al grupo de los AINE. Catéteres para el dolor postoperatorio ofrecen un alivio alternativo genuino tras la cirugía ósea de la extremidad afectada.
En el contexto de una artroplastia, especialmente la artroplastia de cadera, los AINE son fármacos probados y potentes en la profilaxis de la osificación heterotópica. Hasta la fecha ha sido imposible demostrar ninguna influencia negativa sobre la osteointegración de las prótesis no cementadas, de modo que incluso para las prótesis no cementadas las ventajas de la disminución de la formación ósea heterotópica sobrepasan las potenciales desventajas del retraso del crecimiento óseo, según el estado actual de nuestros conocimientos.