El óxido nítrico (NO) es conocido como el mediador celular más pequeño y ligero en mamíferos1. Descubierto en 1980 como el factor derivado del endotelio causante de la relajación vascular2, no fue hasta años más tarde que se reveló su naturaleza gaseosa3. Desde entonces se le han atribuido papeles patofisiológicos en diversas enfermedades como las cardiacas, inmunológicas, metabólicas y neurológicas1.

Diversos tipos celulares, como las células inflamatorias y epiteliales, producen NO en el tracto respiratorio4. Una de sus funciones es modular la hiperrespuesta de las vías aéreas5. En los años 90 se observó una disminución de los niveles de NO exhalado (FENO) en pacientes asmáticos que habían sido tratados con glucocorticoides inhalados (GCI) que los equiparaba a los niveles de FENO de los sujetos sanos6, hecho que sugería la relación entre los niveles de FENO y los de inflamación de las vías respiratorias. Estos datos fueron confirmados posteriormente al comparar la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa inducible mediante la tinción inmunohistoquímica de biopsias pulmonares de asmáticos con las de sujetos sanos7. Así pues, la FENO es un reconocido biomarcador para la inflamación de tipo T2 en asma y, al ser una medida no invasiva, resulta coste-efectiva para el diagnóstico del asma8. Recientemente se ha empezado a recomendar su utilización en guías de práctica clínica como las de la Global Initiative for Asthma (GINA) para el control del tratamiento con algunos fármacos biológicos9 o la Guía Española para el manejo del asma (GEMA 5.2)10.

En la actualidad se utilizan básicamente dos tipos distintos de tecnología para el análisis de la FENO: los sensores de quimioluminiscencia y los sensores electroquímicos (tabla 1)11.

Se considera que las técnicas basadas en la quimioluminiscencia son el estándar de oro para la medida de la FENO12. Las determinaciones de NO de este tipo de equipos llegan a ser muy precisas con umbrales de partes por mil millones (ppb) y con tiempos de respuesta muy rápidos, por debajo del segundo. También son equipos que permiten el análisis de muestras tomadas a distancia del equipo. Por el contrario, son dispositivos de gran tamaño y elevado precio, que requieren de constantes calibraciones, por lo que suelen estar restringidos a laboratorios de exploración de función pulmonar12.

Por otra parte, los sistemas de detección de la FENO electroquímicos transforman la concentración del NO en una señal eléctrica que se lee posteriormente. Tienen como principales ventajas con respecto a los anteriores su menor tamaño y peso, que los hace potencialmente portátiles y que no necesitan calibración externa, aunque tienen una sensibilidad menor y suelen presentar tiempos superiores de respuesta12.

Se realizó una búsqueda en PubMed en septiembre del 2021 de toda la literatura publicada hasta ese momento usando los términos «fraction exhaled nitric oxide», «FENO», «nitric oxide», «asthma» y «device» para posteriormente realizar una selección de las publicaciones que podían tener relevancia para la temática de este trabajo, priorizando aquellos estudios de carácter comparativo. Durante el proceso de redacción los autores añadieron aquellos trabajos que consideraron que podían aportar información complementaria. Además, con el fin de ofrecer las especificaciones técnicas de los dispositivos que aparecen en la tabla 2, se recopiló dicha información a través de fuentes recogidas por una búsqueda en internet.

En la actualidad existen diversos dispositivos en el mercado para la valoración de la FENO. En la tabla 2 pueden observarse las características de los principales equipos de quimioluminiscencia y electroquímicos más comunes.

Se han realizado diversos trabajos comparando los valores obtenidos con los diferentes equipos. Inoue y cols. compararon los resultados de FENO obtenidos en 88 individuos de entre 7 y 15 años con asma alérgica. Los dispositivos de tipo electroquímico comparados fueron el NIOX VERO® (Aerocrine Circassia AB, Solna, Suecia) y el NObreath (Bedfont, Kent, Reino Unido). Ambos dispositivos obtuvieron valores que correlacionaban fuertemente, aunque aquellos pacientes con cifras relativamente bajas obtenían resultados más bajos en el NObreath y, aquellos con valores relativamente altos, también tenían valores más elevados en ese mismo dispositivo13. Kang y cols. compararon los resultados obtenidos con los mismos equipos y encontraron una buena correlación positiva en una muestra de 99 participantes. Concluyeron que emplear su ecuación de conversión podría ser útil en el análisis de la precisión de los dos dispositivos14.

En otro estudio que comparó los resultados de dos dispositivos electroquímicos (Vivatmo pro® [BV; Bosch Healthcare Solutions, Waiblingen, Alemania], NIOX VERO) con los de CLD88® (EC; Eco Medics AG, Duernten, Suiza) (quimioluminiscente) se observó que, para aquellos valores ˂ 70 ppb, los datos obtenidos con los dispositivos eran estadísticamente equivalentes y no diferían de manera clínicamente relevante15. No obstante, estas conclusiones fueron rebatidas en una carta al editor por Bushe y cols.16, en la que señalan que las discrepancias obtenidas entre los dos dispositivos del orden del 20-25% cuando se utiliza como punto de corte 50 ppb señalado por las guías de práctica clínica de la ATS/ERS17 tiene relevancia clínica y puede conducir a diferentes decisiones en el manejo de los pacientes.

En otro trabajo se cotejaron los dispositivos electroquímicos Vivatmo pro, NIOX VERO y HypAir-FeNO® (Medisoft, P.A.E de Sorinne, Bélgica), y se halló que los resultados diferían de manera que podría ser clínicamente relevante, por lo que se concluyó que no podían ser intercambiables18.

Los valores obtenidos de dos equipos NIOX VERO con NOA280i® (Sievers Instruments, Boulder, CO, EE. UU.) presentaban una correlación significativa y una concordancia moderada, donde los valores obtenidos mediante el equipo de tipo electroquímico NIOX VERO eran significativamente inferiores que los del equipo de quimioluminiscencia NOA280i®19. En un trabajo anterior, en el que se comparaban los resultados del NIOX MINO® (Aerocrine Circassia AB, Solna, Suecia) con los del dispositivo NOA280i, se llegó a conclusiones similares, siendo los valores de NIOX MINO significativamente inferiores a los de NOA280i20.

En un análisis comparativo de los dispositivos NIOX MINO y NObreath se mostró que ambos dispositivos tenían una elevada concordancia entre ellos y con el recuento de eosinófilos de esputo21.

Saito y cols. compararon la eficacia y precisión de tres medidores de FENO, dos de ellos electroquímicos (NIOX MINO y NObreath) con el equipo quimioluminiscente NA623NP® (Chest Inc., Tokio, Japón). Los valores obtenidos con los equipos electroquímicos mostraron más variabilidad, aunque en los tres equipos se demostró una fuerte correlación positiva. Los valores de NA623NP y de NIOX MINO fueron más altos y bajos, respectivamente, mientras que el NObreath mostró unos valores intermedios22. En este mismo trabajo se compararon los dispositivos NIOX VERO y NIOX MINO del mismo fabricante, que no revelaron diferencias significativas22.

Otro trabajo analizó los resultados de FENO de 107 pacientes adultos con asma utilizando el CA2122® (SUNVOU, China) y el NIOX VERO y evidenció una elevada correlación entre los dos dispositivos, aunque su grado de correspondencia fue bajo23. Lei y cols. determinaron el FENO con estos dos dispositivos en 244 pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y tos crónica, obteniendo una elevada concordancia. Además, existía una buena correspondencia entre los valores obtenidos in situ y off line con el CA2112, presentando también una mayor tasa de medidas válidas en comparación con el NIOX VERO. Los autores concluyeron que los dos dispositivos pueden ser intercambiables24.

En una muestra de 126 pacientes con asma estable (83 adultos y 43 pediátricos) la comparación de las medidas del FENO entre FenomPro con NIOX VERO fueron similares, aunque algo menores en este último, con una desviación media de -3,2 ppb25. La precisión clínica de las espiraciones de 10 s del FenomPro fueron excelentes con un rango de desviación estándar de 0,57-3,73 y una media de coeficiente de variación de 4,21%-9-65%. La precisión para las espiraciones de 6 s fueron similares. Tanto la comparación de las espiraciones de 6 s con las de 10 s, como las medidas tras una sola espiración o tras obtener la media de dos espiraciones válidas, mostraron una elevada concordancia. Estos resultados mostraron la utilidad clínica de Fenom25.

En la tabla 3 se muestra un resumen de algunos datos importantes obtenidos de la comparación de distintos dispositivos FENO.

Harnan y cols. realizaron un metaanálisis junto con un análisis de coste-efectividad de tres dispositivos electroquímicos: NIOX MINO, NIOX VERO y NObreath8. Se observó variabilidad en los valores obtenidos entre los distintos dispositivos, aunque mostraron buena correlación entre ellos (r>0,9). Mediante un análisis de su precisión diagnóstica se mostró una amplia variabilidad, aunque la determinación de FENO usada en combinación con otra prueba solo alteraba esa precisión ligeramente. Algunas observaciones concluían 1) que la técnica de FENO es de utilidad para el diagnóstico del asma, aunque no para el descarte, 2) que los puntos de corte para niños y fumadores deberían ser inferiores, y 3) que en ancianos podría mostrarse menos exacta. El análisis de coste-efectividad mostró que usar los dispositivos FENO podría tener un cierto valor en el diagnóstico y manejo de los pacientes con asma en combinación con el uso de la prueba de reversibilidad por broncodilatadores, aunque la prueba diagnóstica que proveía un mayor beneficio en años de vida ajustados por calidad era la broncoprovocación con metacolina; sin embargo, esto suponía una relación coste incremental superior. Los modelos indican que la superioridad demostrada para el FENO es muy dependiente de la duración del efecto y que requerirá de una valoración técnica de aspectos en los que todavía no existe evidencia8.

Mediante otro metaanálisis en el que se analizaron los resultados obtenidos de FENO en 4.518 pacientes con asma de 26 trabajos, se concluyó que la sensibilidad de la técnica era de 0,65 (IC 95% 0,58–0,72), la especificidad de 0,82 (0,77—0,86), la OR diagnóstica era 9,23 (6,55–13,01) y el área bajo la curva de 0,80 (0,77–0,85). Ni la prevalencia, edad, uso de la broncoprovocación en más del 90% de los participantes o como test exclusivo de referencia o el riesgo de sesgo estaban relacionados con la precisión diagnóstica32.

En este trabajo se ha realizado una revisión de diversos estudios comparativos entre los diferentes aparatos que analizan la FENO. La utilización cada vez más extendida de este biomarcador de inflamación para el diagnóstico del asma y su uso para la indicación de determinados fármacos biológicos, así como la disponibilidad de múltiples equipos para su medición, hace necesario conocer la concordancia entre los valores obtenidos con cada aparato. A la vista de los distintos trabajos analizados, se puede inferir que los valores de FENO deben interpretarse en función del dispositivo utilizado para su medición, siendo sistemáticamente más bajos los obtenidos mediante medidores electroquímicos (portátiles) que las determinaciones de los equipos quimioluminiscentes (de mesa). Entre los equipos electroquímicos, el NIOX VERO y NIOX MINO (del mismo fabricante), podrían utilizarse indistintamente, al no mostrar variaciones significativas en los valores arrojados. En el caso del resto de dispositivos, como se muestra en la tabla 3, sería aconsejable utilizar una fórmula de corrección para que los valores sean intercambiables entre los distintos equipos. Asimismo, cuando se utilice la FENO como variable de monitorización en los pacientes con asma, sería aconsejable utilizar siempre el mismo equipo en cada paciente. Cabe destacar también la ausencia de trabajos que comparen el uso de algunos de los dispositivos que se encuentran en la tabla 2. Podría resultar de gran utilidad su inclusión en futuros trabajos comparativos con el fin de que los profesionales puedan tomar decisiones con base en la evidencia disponible. Otro problema que ha surgido en la realización de este trabajo ha sido la no disponibilidad de algunas especificaciones técnicas de ciertos equipos.

Cabe resaltar que el uso de los medidores de FENO en situaciones de alto riesgo de propagación de virus conlleva menor generación de aerosoles que, por ejemplo, las maniobras de la espirometría o las pruebas de broncoprovocación. Se debe aplicar el mismo sistema de higienización que en el caso de la espirometría, con la salvedad de que la utilización de soluciones de tipo alcohólico podría dañar los sensores, por lo que son más adecuadas las soluciones diluidas de hipoclorito sódico34.

Todos los autores han hecho contribuciones sustanciales en cada uno de los siguientes aspectos: 1) la concepción y el diseño del trabajo, o el análisis y la interpretación de los datos, 2) el borrador del artículo o la revisión crítica del contenido intelectual, 3) la aprobación definitiva de la versión que se presenta.

No se ha recibido financiación pública o privada para su realización.

Marina Blanco Aparicio declara haber recibido honorarios por conferencias, asesorías y asistencia a cursos/congresos por parte de AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Teva, Sanofi, Menarini. Declara no haber recibido, directa o indirectamente, financiación de la industria tabacalera o de sus filiales.

Francisco-Javier González-Barcala ha recibido honorarios como orador, honorarios de consultoría o becas de investigación de ALK-Abelló, AstraZeneca, Bial, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Gebro Pharma, GlaxoSmithKline, Laboratorios Esteve, Menarini, Mundipharma, Novartis, Rovi, Roxall, Sanofi, Stallergenes-Greer y Teva.

Como editor de Open Respiratory Archives no ha participado en los procesos de revisión ni edición del artículo.

Alicia Padilla-Galo declara haber recibido honorarios por labores de asesoría, impartir conferencias o ayudas para asistir a congresos y reuniones científicas por parte de ALK-Abelló, AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Orion Pharma, Teva y Sanofi.